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SALUS SANGUINIS - ANNEE 2013.
Synthèse des engagements pris en 2013 dans des projets de
recherche contre les maladies du sang.
Classés en 5 domaines :
1) Soutien aux projets d’études cliniques évaluant de nouvelles
approches diagnostiques, thérapeutiques ainsi que leurs
conséquences pour l’ensemble des pathologies malignes.
A) Aide au recueil des données d’études cliniques :
E. van Den Neste, C. Hermans, M-C. Vekemans, C. Lambert, L. Knoops,
X. Poiré, V. Havelange, L. Michaux :
Service d’Hématologie adulte
Ch. Vermylen, B. Brichard, S. Dupont:
Service d’Hématologie et Oncologie pédiatrique
La recherche clinique, engagée dans une participation active à des protocoles
thérapeutiques internationaux, permet, en y rassemblant des cohortes significatives de
patients de contribuer valablement aux efforts visant à mieux comprendre les maladies
leucémiques, à optimaliser les soins prodigués aux patients cancéreux et, ainsi, à
accroître les % de guérisons et diminuer les toxicités éventuelles.
La participation à ces études multicentriques internationales est un gage formel d’une
prise en charge diagnostique et thérapeutique efficiente.
Les progrès majeurs obtenus dans le succès des traitements préconisés auprès des
patients adultes ou enfants atteints de leucémies ou lymphomes ont été acquis grâce à la
participation active à des études cliniques internationales dans lesquelles les modalités
thérapeutiques sont comparées sur des cohortes significatives de patients.
Les services d’hématologie participent à de nombreux protocoles de recherche clinique et
sont d’ailleurs membres de plusieurs groupes coopérateurs de niveau international,
contribuant grandement aux progrès des connaissances dans le domaine des pathologies
hématologiques malignes.

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B) Etude de phase 2 d’inhibition de JAK1/2 par le RUXOLITINIB chez les
patients adultes avec un lymphome de HODGKIN en rechute réfractaire.
E. van Den Neste et L. Knoops
La maladie de HODGKIN, lymphome B de bon pronostic, présente cependant un risque
de récidive de l’ordre de 5 à 40% au cours des 5 ans d’évolution après traitement, en
fonction de certaines caractéristiques à la présentation. Il existe heureusement des
traitements de rattrapage très efficaces. Néanmoins, certains patients resteront
réfractaires au traitement de rattrapage et auront une survie médiocre.
Les kinases JAK1/2 sont impliquées dans les voies de signalisation responsables de la
prolifération cellulaire et sont fréquemment dérégulées dans diverses pathologies
hématologiques malignes.
L’inhibition des JAKs pourrait diminuer la prolifération de cellules de Hodgkin, induire
leur apoptose et les rendre plus sensibles à la chimiothérapie.
Dans le cadre de la maladie de Hodgkin réfractaire, l’inhibition de JAK1/2 est
théoriquement d’un grand intérêt thérapeutique, aussi, ce groupe de recherche souhaite y
développer un protocole d’étude clinique d’un inhibiteur de JAK1 et JAK2
(RUXOLITINIB).
C) Thérapie cellulaire en chirurgie ostéo-articulaire : Modèle préclinique
d’autogreffe cellulaire.
D. DUFRANE, Ch. DELLOYE
Ce projet de thérapie cellulaire étudie le potentiel d’une autogreffe de cellules souches
adipeuses dans le traitement de zones de non-consolidation d’allogreffes osseuses
massives, utilisées notamment dans la reconstruction d’une perte de substance osseuse
consécutive à l’exérèse d’une tumeur. Les auteurs du projet ont ainsi l’espoir d’obtenir
une reconstitution de tissu osseux néoformé là où la substance osseuse a été perdue.
Le rapport d’activité 2012 permet d’apprécier l’évolution de ces recherches dans un
modèle préclinique et en clinique où notamment 8 patients ont pu bénéficier avec succès
d’une autogreffe de cellules souches adipeuses.

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D) Caractérisation et différenciation des cellules germinales primordiales
dérivées des cellules souches pluripotentes induites en vue de restaurer la
fertilité chez les patients traités par chimio – et/ou radiothérapie pour une
pathologie hématologique.
C. WYNS et O. BOTMAN.
L’unité de gynécologie-andrologie de l’UCL, pionnière dans le domaine de la
préservation de la fertilité, a étudié diverses méthodes de cryo-préservation de tissu
testiculaire immature avec succès et obtenu l’approbation du comité d’éthique pour créer
une banque de tissu testiculaire immature et stocker ces tissus gonadiques de garçons pré
pubères en vue de pouvoir restaurer ultérieurement leur fertilité altérée par divers
traitements de chimio-ou radiothérapie.
Toutefois, pour des jeunes patients cancéreux qui n’ont pu bénéficier d’une préservation
de gamètes matures ou immatures préalable à leur traitement gonado-toxique, une source
de cellules souches alternative est envisageable.
L’objet de ce projet de recherche vise, en effet, à explorer une stratégie alternative qui
consiste à obtenir des spermatogonies à partir de cellules somatiques (fibroblastes
cutanés) du patient et à développer une approche de restauration de la fertilité chez des
patients cancéreux rendus stériles par le traitement du cancer.
En 2012, cette équipe a créé une lignée de cellules souches pluripotentes induites à partir
de fibroblastes adultes d’un patient atteint d’un syndrome de KLINEFELTER (infertilité
masculine) et a pu confirmer leur reprogrammation effective vers une différenciation en
spermatides.
Ces premiers résultats encourageants confirment ainsi la capacité de ces cellules souches
pluripotentes à se différencier en cellules germinales potentielles dans la perspective de
restaurer la fertilité chez des patients cancéreux.

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2) Etude de différents mécanismes physiopathologiques pouvant
expliquer le comportement des cellules leucémiques ou
cancéreuses ainsi que leur implication dans de nouvelles
approches thérapeutiques
A) Potentialisation de l’action anticancéreuse des analogues de
nucléosides par l’aphidicoline.
Fr. BONTEMPS, E. VAN DEN NESTE.
Ce groupe de recherche s’est particulièrement investi, ces 10 dernières années, dans la
compréhension des mécanismes d’action des chimiothérapies, notamment « les analogues
de nucléosides » (AN) utilisées dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques
ou des leucémies myéloïdes aiguës.
Pour exercer leur action, les AN doivent être activés sous formes de dérivés triphosphates,
incorporés à l’ADN et y provoquer des lésions irréversibles qui déclenchent la mort
cellulaire par apoptose.
Malgré leur succès, l’utilisation clinique des AN est limitée par des phénomènes de
résistance qui peuvent être présents d’emblée ou apparaître au fil des traitements.
Les recherches de ce groupe visent à mieux comprendre les mécanismes d’action des AN
et à rechercher des stratégies permettant d’augmenter leur efficacité.
En 2012, ils ont démontré l’effet potentialisateur de l’APHIDICOLINE sur la cytotoxicité
des AN. La compréhension de ces mécanismes de potentialisation permettrait de
développer une stratégie thérapeutique qui pourrait contrecarrer certaines formes de
résistance aux AN.
B) Rôle et Régulation de HES6 dans les pathologies myéloïdes malignes.
V. HAVELANGE, J-B. DEMOULIN.
Une altération des récepteurs du PDGF a été décrite par ces auteurs dans certains
syndromes myélo-prolifératifs atypiques. Plusieurs réarrangements chromosomiques
impliquant les gènes des récepteurs du PDGF ont ainsi été décrits. Générant la formation
de protéines de fusion « oncogéniques », ces réarrangements seraient responsables d’une
prolifération cellulaire incontrôlée.
Pour comprendre les mécanismes par lesquels ces oncogènes induisent une prolifération
cellulaire anormale, ces chercheurs se proposent d’infecter des cellules souches de sang
de cordon avec des lentivirus recombinants contenant les gènes de fusion oncogéniques
pour induire la prolifération de colonies hématopoïétiques.

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Ils y étudieront l’expression et la fonction des gènes dérégulés, notamment le gène HES6
et espèrent préciser leur implication dans les pathologies myéloïdes malignes.
C) Recherche de nouveaux bio-marqueurs pour les néoplasmes myélo-
prolifératifs et identification des voies de signalisation favorisant le
développement de la myélofibrose.
S. CONSTANTINESCU.
Les syndromes myélo-prolifératifs (SMP) tels que la Polycythémie essentielle, la
thrombocythémie essentielle et la myélofibrose primaire sont caractérisés par une atteinte
des cellules souches hématopoïétiques rendant les progéniteurs hématopoïétiques
hypersensibles aux cytokines. La myélo-fibrose en est souvent l’évolution péjorative.
L’identification de bio-marqueurs favorisant la myélo-fibrose est hautement souhaitable
afin de la prévenir et d’éviter l’évolution fatale.
Au cours des années précédentes, ce groupe de recherche a découvert qu’une mutation du
gène JAK2 était responsable de plusieurs SMP (90% des polycythémies essentielles en
sont porteurs).
Il a également participé, dans le cadre de travaux sur les SMP, à la découverte d’autres
mutations activatrices situées au niveau du récepteur de la thrombopoïétine.
Cependant, si les mutations responsables d’une minorité des cas de SMP restent
inconnues, ces auteurs ont découvert que la présence du microARN 28 est un marqueur de
certains néoplasmes myélo-prolifératifs dans lesquels il inhibe l’expression de certains
gènes.
Leur but est, par conséquent, de poursuivre leurs recherches pour identifier de nouvelles
mutations et déterminer les voies de signalisation qui induisent la myélo-fibrose.
D) Etude des mécanismes de transformation tumorale dans un modèle
d’hémopathie maligne plasmocytaire.
L. KNOOPS, J-C. RENAULD.
La croissance des cellules hématopoïétiques est strictement contrôlée par des facteurs de
croissance, constitués essentiellement de cytokines. Les cytokines se lient à des récepteurs
transmembranaires pour transmettre un signal de prolifération. La voie de signalisation
principale des récepteurs aux cytokines est la voie JAK-STAT, par laquelle les tyrosines
kinases JAKs activent des facteurs de transcription cytoplasmiques, les STATs.
Les hémopathies malignes sont fréquemment associées à une activation constitutive de la
voie JAK-STAT, permettant aux cellules de proliférer de manière autonome.
Pour étudier les mécanismes responsables de la transformation de cellules
hématopoïétiques dépendantes de cytokines en cellules autonomes, ces chercheurs ont mis
au point un modèle de tumorigenèse in vitro qu’ils souhaitent adapter à une lignée