Oncogénétique des cancers gynécologiques : quelles patientes
publicité
[Colloques scientifiques_Service de phamacie_HUG_26.11.2013] Oncologie prédictive Dr Pierre CHAPPUIS, PD Service d’oncologie Service de médecine génétique HUG Pierre-Paul BROCA 1824-1880 neurologue, chirurgien, anthropologue le cancer est-il héréditaire ? Sommaire ■ Cancer, génétique et hérédité – mutations somatiques – mutations germinales (constitutionnelles) ■ Antécédents familiaux ■ Dépistage génétique en oncologie – principes du conseil génétique (aux HUG) ■ Syndrome du cancer du sein héréditaire – dépistage de prédispositions BRCA1/BRCA2 – mesures de surveillance et de prévention Cancer, génétique et hérédité CANCERS : Des maladies fréquentes [Registre Genevois des Tumeurs; 2003-06] CANCERS : Des maladies génétiques Gènes de réparation de l’ADN Protooncogènes Gènes de suppression tumorale … des mutations acquises CANCERS : Facteurs de risque Âge Antécédents familiaux - nombre de parent(e)s - degré de parenté - âges au diagnostic [Pharaoh et al. Int J Cancer 1997] [Armstrong et al. N Engl J Med 2000] CANCERS : Des maladies complexes CANCERS : Des maladies complexes CANCERS HÉRÉDITAIRES CANCERS FAMILIAUX CANCERS SPORADIQUES Génétique constitutionnelle Environnement Mode de vie CANCERS : Distribution dans la population Agrégations (“ clusters ”) • carcinogènes de l’environnement • gène(s) à faible pénétrance FAMILIAL ~ 20% . . . . . . .. . SPORADIQUE ~ 75% HÉRÉDITAIRE ~ 5% Syndromes héréditaires • autosomal dominant (50%) • personnes “à haut risque” • non liés au sexe SYNDROMES de CANCERS HÉRÉDITAIRES Syndromes Gènes Chromosomes Cancer du sein/ovaire héréditaire BRCA1 BRCA2 17q 13q MSH2 MLH1 MSH6, PMS2 2p 3p 2p, 7p APC / MUTYH 5q / 1p Li-Fraumeni TP53 17p Rétinoblastome RB1 13q Néoplasie endocrinienne multiple (MEN) 2 RET 10q von Hippel-Lindau VHL 3p Mélanome familial CDKN2 CDK4 9p 12q Cancer gastrique familial CDH1 16q Maladie de Cowden PTEN 10q Peutz-Jeghers STK11 19p Syndrome de Lynch ou cancer colorectal sans polypose héréditaire (HNPCC) Polypose adénomateuse familiale (FAP) Altérations génétiques constitutionnelles M P M P M : allèle maternel P : allèle paternel 2 allèles wild type 1 allèle wt 1 mutation germinale Toute cellule Altérations génétiques constitutionnelles M P M P M P M : allèle maternel P : allèle paternel 1 allèle wt 1 mutation germinale 1 mutation germinale 1 mutation somatique Toute cellule Tumeur 2 allèles wild type • 1er allèle altéré = prédisposition génétique • 2e évènement génétique abolition de la fonction du gène Anamnèse familiale “The most important step leading to the diagnosis of a hereditary cancer syndrome is the compilation of a thorough family history of cancer.” HT. Lynch, A. de la Chapelle [N Engl J Med 2003] Anamnèse familiale • ESSENTIELLE – Identification des syndromes de prédisposition génétique au cancer – Quand référer un patient ou sa famille à la consultation d’oncogénétique ? – Évaluation du risque de développer un cancer – Quelles mesures de surveillance/prévention pour les autres membres de la famille ? Anamnèse familiale • Branche maternelle et paternelle • Au moins 3 générations • Types de cancer • Ages au diagnostic • Liens de parenté – 1er degré : – 2ème degré : – 3ème degré : père/mère, frère(s)/sœur(s), enfant(s) oncle(s)/tante(s), grands-parents, neveu(x)/nièce(s) cousin(e)s, fratrie des grands-parents,… Importance des antécédents familiaux [Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2001] Dépistage génétique en oncologie Dépistage génétique en oncologie Indications 1) Antécédents personnels ou familiaux suggestifs d’une prédisposition génétique au cancer ; 2) Dépistage peut être adéquatement interprété ; 3) Résultat sera utile au diagnostic ou influencera la prise en charge médicale ou chirurgicale du patient ou de membre(s) de sa famille à risque de cancer héréditaire. American Society of Clinical Oncology [J Clin Oncol 2003] Evaluation oncogénétique : Pour qui ? Susceptibilité "individuelle" si cancers : • multiples ou bilatéraux • diagnostiqués à un jeune âge – < 40 ans pour le cancer du sein – < 50 ans pour le cancer colorectal – < 55 ans pour le cancer de la prostate • à un site ou sexe inhabituel (cancer du sein chez ♂) • cancer de l’ovaire (trompe ou péritoine) de haut grade, de type séreux • si ≥ 15 polypes colorectaux adénomateux (10-14 < 60 ans) • ! origines ethno-géographiques particulières Evaluation oncogénétique : Pour qui ? Agrégation familiale de cancer suggestive, dans la même branche parentale, si : • plusieurs cancers de même localisation • observés dans 2 générations • d’apparition précoce • identifiés c/o sexe où habituellement il est rare • associés à d’autres cancers (sein/ovaire, colorectal/endomètre, mélanome/pancréas, …) ou syndromes génétiques (NF1, …) • dans un contexte ethno-géographique particulier La consultation d’oncogénétique CONSENSUS PLURIDISCIPLINAIRE PREMIÈRE CONSULTATION DEUXIÈME CONSULTATION Risque faible/modéré CONSEIL GÉNÉTIQUE Risque élevé Dépistage génétique disponible Pas d’indication au dépistage génétique DÉPISTAGE GÉNÉTIQUE TROISIÈME CONSULTATION Dépistage refusé Mesures de surveillance et de prévention Unité d'oncogénétique et de prévention des cancers_HUG Bilan d’activité (1994-2013) 1’900 familles vues en consultation 150 familles avec des variants pathogéniques identifiés • 270 personnes portant des mutations constitutionnelles • 310 individus identifiés comme non porteurs 50 familles avec des variants génétiques (classes 2-3) Dépistage génétique en oncologie BÉNÉFICES INCONVÉNIENTS Évaluation précise du risque Impact psychologique potentiellement négatif (anxiété, dépression) Concentrer les mesures de surveillance/prévention chez les porteurs (meilleure compliance) Sentiment de culpabilité chez les (non-)porteurs Rassurer les non-porteurs Risques de discrimination Risque de transmission à la descendance précisé Perturbation des liens familiaux Levée de l’incertitude (“right to know”) Personnes à haut risque : OPTIONS • SURVEILLANCE • CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE • Chimioprévention • Modifications de l’hygiène de vie ? Syndromes du cancer du sein et de l’ovaire héréditaire Synd. du cancer du sein/ovaire héréditaire Pas de définition épidémiologique ou clinique • jeune âge au diagnostic ( Ca sein < 45 ans) • 3 cas • 2 générations • bilatéral ou multifocal • Ca ovaire, trompe [BRCA1] • Ca prostate, sein chez ♂, pancréas [BRCA2] • certaines caractéristiques histopathologiques • origine ethnique • transmission de type autosomale dominante Gènes BRCA1/BRCA2 17q21 13q12 [Fackenthal & Olopade. Nat Rev Cancer 2007] • 3-5 % des cancers du sein • mode de transmission autosomal dominant • centaines de mutations distinctes • mutations récurrentes dans certaines populations • caractéristiques histopathologiques et d’expression génique tumorales BRCA1 BRCA2 Population caucasienne 1/800 1/800 Population juive ashkénaze 1/85 (185delAG, 5382insC) 1/75 (6174delT) EMBRACE (Epidemiological Study of Familial Breast Cancer) Etude prospective Cohorte de 1’887 femmes (978 BRCA1+ ; 909 BRCA2+) 988 : indemnes au départ 1’509 : sans cancer de l’ovaire 651 : avec un cancer du sein unilatéral Suivi par questionnaires + vérification des diagnostics de cancer à 2, 5 et 10 ans (Office for National Statistics) (si annexectomie bilatérale, stop follow-up) [Mavaddat et al. J Natl Cancer Inst 2013] BRCA1/BRCA2 : Risques de cancer à 70 ans BRCA1 BRCA2 Ca sein: 60 % (95% CI, 44-75) Ca sein: 55 % (95% CI, 41-70) Ca ovaire: 59 % (95% CI, 43-76) Ca ovaire: 16.5 % (95% CI, 7.5-34) Ca sein controlatéral: 83 % (95% CI, 69-94) Ca sein controlatéral: 62 % (95% CI, 44-79.5) [Mavaddat et al. J Natl Cancer Inst 2013] Femmes à haut risque de cancer du sein Recommandations de surveillance Mesures Autopalpation Examen clinique Mammographie US IRM Dès Intervalle 18-20 ans 1x / mois 25 ans 2-3x / an 30-35 ans 1x / an 25 ans 1x / an Impact sur la mortalité ? [Guillem et al. ASCO Review. J Clin Oncol 2006] Femmes à haut risque de cancer du sein et/ou de l’ovaire Chirurgie prophylactique RÉDUCTION du RISQUE Ca sein Ca ovaire Mastectomie bilatérale 85-100 % - Annexectomie 45-65 % * 80-95 % * si chirurgie avant la ménopause (dès 35-40 ans) + impact sur la survie ! [Domchek et al. JAMA 2010] [Klaren et al. J Natl Cancer Inst 2003; Guillem et al. J Clin Oncol 2006 Rebbeck et al. J Natl Cancer Inst 2009] Perspectives Next Generation Sequencing NGS allows simultaneous, or ‘massively parallel’ sequencing of extremely large numbers of DNA templates • • • • ↑ analytic sensitivity / specificity detection of all types of variant (except large del) ↓ costs ↓ time 1) Complete genome (3.2 Gbp) 2) Targeted genome − Exome (>200'000 exons ; 50 Mbp) − Panel of genes Conclusion Les cancers ne sont pas HEREDITAIRES, mais des prédispositions génétiques au cancer le sont. Elles sont responsables d’un haut risque de développer certains cancers. ANAMNESE FAMILIALE est essentielle – Évaluation du risque de développer un cancer – Évaluation d’un syndrome de prédisposition génétique – Évaluation de l’indication au conseil génétique/testing – Choix de mesures de dépistage et de prévention Dépistage génétique dans un cadre clinique Prise en charge pluridisciplinaire Enjeux de l’oncologie prédictive Médecine de probabilité Multiples domaines restent à explorer impact émotionnel : anxiété, culpabilité,… compréhension : perception du risque,… impact sur les relations familiales impact socio-professionnel : emploi, assurances,… Questions éthiques Impact sur l’adhésion aux mesures de surveillance et de prévention Pour toute information complémentaire Unité d’oncogénétique et de prévention des cancers (UOPC) Service d’oncologie_HUG • [email protected]
