Neurobiologie de l anxiété

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Les avancées récentes en matière de
diagnostic et de thérapeutique des
troubles anxieux ont suscité un regain
d’intérêt pour la physiopathologie du
stress et de l’anxiété. Dans ce
domaine, les données cliniques et
fondamentales dont nous disposons
actuellement reposent, pour la plupart,
sur l’expérimentation animale, l’ap-
proche du système nerveux central
étant relativement difficile chez
l’homme. Cependant, les nombreux
travaux réalisés durant cette dernière
décennie ont permis d’obtenir une
progression rapide de nos connais-
sances sur les bases neurobiologiques
de la peur et de l’anxiété. Des
systèmes neurochimiques spécifiques,
tels que l’axe hypothalamo-
hypophyso-corticosurrénalien
(HHCS), les structures noradréner-
giques, GABAergiques, sérotoniner-
giques, dopaminergiques et opioïdes
jouent un rôle important dans les
comportements associés à un stimulus
stressant. Des dysrégulations prolon-
gées de ces systèmes pourraient
contribuer au développement de
troubles anxieux, comme le trouble
panique, le trouble anxieux généralisé,
le syndrome de stress post-trauma-
tique et le trouble obsessif-compulsif.
Ces systèmes neurochimiques, par
leurs interactions sur des aires corti-
cales et sous-corticales spécifiques,
incluant l’amygdale, l’hippocampe, le
thalamus, les cortex préfrontal et
cingulaire, contribueraient à l’expres-
sion des symptômes anxieux (1-3).
Nous proposons de présenter les prin-
cipales caractéristiques biologiques
qui ont pu être identifiées dans la
réponse physiologique au stress et
dans ses formes pathologiques.
La réponse physiologique à
un stresseur
Les manifestations de peur et
d’anxiété, chez l’homme comme chez
l’animal, ont très certainement un rôle
adaptatif vis-à-vis d’un environne-
ment jugé hostile et préparent l’orga-
nisme à une réponse rapide et adaptée.
Les systèmes cardiovasculaire, respi-
ratoire, moteur et musculaire lisse,
ainsi que le système régulant le méta-
bolisme glucidique et lipidique sont
directement impliqués et témoignent
d’une hyperactivité du système
nerveux sympathique et de l’axe
HHCS. Les mécanismes de défense
observés en situation de stress ne sont
aucunement spécifiques, et les réac-
tions à un même stimulus anxiogène
peuvent varier d’un sujet à l’autre.
Le stress produit une élévation des
catécholamines circulantes chez le
sujet normal, responsable de la tension
physique et psychique, de l’agressi-
vité, de l’activité motrice ou des
réponses comportementales passives.
Par ailleurs, l’activation du système
noradrénergique central et notamment
du locus cœruleus, est responsable des
symptômes d’hypervigilance (insomnie,
tension, sursauts) et pourrait avoir un
rôle dans la mémoire, l’apprentissage
et les processus cognitifs de la réponse
au stress (1).
L’activation de l’axe HHCS a égale-
ment un effet majeur dans la réponse
physiologique aux états de stress : de
nombreux travaux effectués chez
l’animal montrent que les taux plas-
matiques de CRH, d’ACTH et de
corticostérone sont augmentés après
exposition à un stress (4). D’autres
études, réalisées chez le sujet sain, ont
permis d’observer une élévation des
concentrations plasmatiques et urinaires
du cortisol lors de l’exposition à un
stimulus stressant, la valeur de ces
concentrations étant proportionnelle à
l’intensité subjective de l’émotion
ressentie (2).
Un nombre croissant de résultats
expérimentaux montrent que la séroto-
nine (5-HT) joue un rôle déterminant
dans la régulation de l’axe HHCS au
cours du stress, et le stress aigu est à
l’origine d’une augmentation du turn-
over de la 5-HT dans le système
nerveux central (1, 4, 5). D’autres
systèmes hormonaux ont été impli-
qués dans la réponse au stress : l’hor-
mone de croissance (GH), la
prolactine, les hormones thyroï-
diennes et gonadiques sont des
témoins de l’implication hypotha-
lamo-hypophysaire et sont modulées
en fonction de la réactivité à l’agent
anxiogène.
Neurobiologie de l’anxiété
V. Pignay-Demaria*, J.P. Boulenger*
approche biologique de la
pathologie anxieuse et les
techniques de neuro-
imagerie ont permis de mettre en
évidence certains des mécanismes
impliqués dans le déclenchement et
l’évolution des syndromes anxieux.
Ces mécanismes intéressent la
plupart des grands systèmes physio-
logiques de l’organisme et témoi-
gnent de modifications importantes
de l’activité du système nerveux,
central et périphérique, par l’inter-
médiaire de processus neuro-
chimiques distincts. Nous proposons,
à travers une revue de la littérature
portant sur ces vingt dernières
années, de présenter les données
actuelles concernant les caractéris-
tiques biologiques qui ont pu être
identifiées dans la plupart des patho-
logies anxieuses et impliquées dans
les situations de stress.
L’
*Service universitaire de psychiatrie
adulte et INSERM EPI 99-30, hôpital La
Colombière, Montpellier.

Act. Méd. Int. - Psychiatrie (19) n° 8, octobre 2002 217
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Biologie de la pathologie
anxieuse
Les réponses neurobiologiques de peur
sont adaptatives et ont une valeur de
“survie” chez le sujet normal.
Cependant, elles peuvent parfois être
désadaptées par leur intensité ou par
leur durée lorsqu’elles sont activées de
manière chronique, entraînant dans ce
cas les réactions pathologiques au stress
observées dans les troubles anxieux.
Les modifications de l’activité caté-
cholaminergique ne sont pas
constantes dans l’anxiété, mais la
plupart des études retrouvent une
augmentation des concentrations plas-
matiques et urinaires de catéchola-
mines parfois proportionnelle à
l’intensité des symptômes, et ce aussi
bien chez les patients psychiatriques
que médicaux (2). Elles sont souvent
élevées à l’état de base dans le trouble
panique (TP), le trouble anxieux géné-
ralisé (TAG), les phobies sociales et
les troubles anxio-dépressifs mixtes,
encore appelés subsyndromiques (6).
Il a été montré, de plus, que les
concentrations urinaires de catéchola-
mines se normalisaient chez ces
patients lorsque leur anxiété diminuait
ou qu’ils recevaient un traitement
anxiolytique. Des résultats prélimi-
naires suggèrent notamment que, dans
le TP, une dysrégulation du système
noradrénergique puisse se produire
par le biais d’un dysfonctionnement
des récepteurs α-2 adrénergiques
présynaptiques au niveau central (2, 7, 8).
La réponse de l’axe HHCS semble
varier selon le type de trouble anxieux
et s’opposer à celle constatée dans les
états dépressifs. Les concentrations
plasmatiques d’ACTH sont normales
ou élevées chez des patients présen-
tant un TP. En revanche, une hyper-
sécrétion de CRH, avec émoussement
de la réponse ACTH au CRH, a été
constatée dans le PTSD (9). Le CRH
semble être particulièrement impliqué
dans les réactions physiologiques
associées aux émotions par son action
directe sur l’amygdale (10). Des
travaux étudient actuellement l’impact
d’antagonistes des récepteurs CRH
comme traitement potentiel des
troubles anxieux et dépressifs (1, 11).
Une diminution de la concentration de
5-HT plasmatique et de son métabolite
urinaire (5-HIAA) a été mise en
évidence chez les patients souffrant de
troubles anxieux. Ces dysrégulations
sérotoninergiques, observées dans la
phobie sociale (12) et dans le TAG
(13), pourraient expliquer en partie
l’efficacité des inhibiteurs de la recap-
ture de la sérotonine (IRS) dans ces
troubles. Des anomalies de la fonction
dopaminergique ont également été
suggérées, hypothèse renforcée par les
données nouvelles de la neuro-
imagerie (12). En effet, un stress aigu
augmente la libération de DA et de ses
métabolites dans plusieurs aires céré-
brales, particulièrement dans le cortex
préfrontal médian. Une forte concen-
tration d’acide homovanillique a été
retrouvée chez les paniqueurs présen-
tant un niveau élevé d’anxiété et des
attaques de panique fréquentes (1, 6).
Le système GABAergique, par le biais
d’une altération fonctionnelle des
récepteurs benzodiazépiniques, semble
également impliqué lors des TP où une
diminution de ces récepteurs centraux
a pu récemment être mise en évidence (1).
D’autres systèmes neuro-endocriniens
sont impliqués dans les troubles
anxieux, comme en témoigne l’éléva-
tion des concentrations plasmatiques
de GH ou de prolactine chez les
patients phobiques confrontés à un
stimulus anxiogène (6). Les variations
de la symptomatologie anxieuse
observées lors de la grossesse ou du
cycle menstruel illustrent aussi l’im-
plication de l’axe gonadotrope dans la
physiopathologie de l’anxiété (14).
Cependant, il faut mentionner l’exis-
tence de résultats variables selon les
études, ce qui oblige à considérer
d’autres paramètres dans l’analyse des
données, comme les différences inter-
personnelles, les phénomènes d’habi-
tuation et les sous-populations de
patients, en fonction de la nature des
différents troubles anxieux.
Modèles expérimentaux de
l’anxiété
De toutes les modifications biolo-
giques périphériques observées au
travers des études cliniques et expéri-
mentales, aucune n’a vraiment prouvé
sa spécificité dans la pathologie
anxieuse, et toutes sont soumises à
une grande variabilité interindivi-
duelle. De ce fait, des modèles phar-
macologiques d’anxiété ont été
étudiés, utilisant des substances anxio-
gènes et des conditions expérimen-
tales strictes, afin de stimuler de
manière relativement spécifique l’ac-
tivité d’un système donné et d’obtenir
non seulement des informations dyna-
miques sur la réactivité de celui-ci,
mais aussi d’identifier des populations
potentiellement à risque de développer
un trouble anxieux. Grâce à une
meilleure connaissance des circuits
neurobiologiques impliqués dans
l’anxiété, ces protocoles expérimen-
taux pourraient également permettre
l’étude et le développement de
nouvelles molécules anxiolytiques.
L’adrénaline a ainsi été utilisée, depuis
le début du siècle, dans le but de
mettre en évidence les rapports exis-
tant entre les aspects physiologiques et
subjectifs des émotions. Il a été
montré que son site principal d’action
était les récepteurs β-adrénergiques,
alors que la noradrénaline agirait
préférentiellement sur les récepteurs
α-adrénergiques. Le blocage des
récepteurs α2-adrénergiques dans le
locus cœruleus par la yohimbine
augmente l’activité noradrénergique
centrale et, de ce fait, a des propriétés
anxiogènes chez l’homme, notamment
chez les patients paniqueurs.
Chez ces derniers, l’injection de
lactate entraîne également des mani-
festations aiguës d’anxiété, non
retrouvées chez les sujets contrôles, ce
qui permettrait donc de repérer une
susceptibilité biologique particulière
chez certains sujets anxieux. Bien que
plusieurs modifications biologiques
aient été rapportées au cours de crises

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d’angoisse induites par le lactate
(diminution de la Pco2et élévation des
bicarbonates traduisant une hyperven-
tilation, une diminution du calcium
ionisé et une modification de pH au
niveau central), aucune explication
précise n’a encore pu être proposée
sur les mécanismes en jeu dans l’ex-
pression de ces symptômes. Il est
cependant intéressant de noter que les
effets panicogènes du lactate peuvent
être prévenus par l’administration
prolongée des psychotropes connus
pour être efficaces dans les TP (2).
Une hypersensibilité à la caféine a
aussi été retrouvée dans les TP, sans
que le système catécholaminergique
ne paraisse impliqué dans l’activité
anxiogène de cette substance (15). La
cholécystokinine (CCK-4) est un
neuropeptide digestif qui semble jouer
un rôle important dans la neuro-
biologie de l’anxiété chez l’animal et
chez l’homme (1, 16), et l’injection de
CCK-4 chez les paniqueurs, les
phobiques sociaux ou chez l’anxieux
généralisé aggrave la symptomato-
logie anxieuse de manière significa-
tive dans la majorité des cas (17-19).
Au travers de ces différents modèles
pharmacologiques d’anxiété, il est
possible de repérer un certain nombre
de caractéristiques communes, quel
que soit le mode d’action supposé de
ces substances. L’intensité de la
réponse anxiogène au produit présup-
pose l’existence d’un terrain anxieux
sous-jacent, symptomatique ou non.
Elle est variable selon les individus et
sera beaucoup plus intense chez des
patients ayant déjà présenté des anté-
cédents de crises d’anxiété sponta-
nées. La diversité des substances
concernées dans ces modèles expéri-
mentaux suggère que plusieurs
systèmes neurobiologiques contri-
buent à l’expression de la symptoma-
tologie anxieuse, notamment le
système catécholaminergique et celui
des récepteurs GABA/benzodiazé-
pines. Ces systèmes entretiennent
entre eux des interactions multiples
qui, par le biais d’une voie finale
commune, pourraient être à l’origine
d’une partie au moins des manifesta-
tions pathologiques de l’anxiété (2).
Modèle génétique de
l’anxiété
Il semble actuellement clair que les
troubles anxieux ne sont pas homo-
gènes quant à leur étiopathogénie et
qu’il n’existe pas un gène unique
expliquant la pathologie anxieuse dans
sa globalité (20). Chez l’homme, des
facteurs génétiques ont pu être mis en
évidence dans la plupart des troubles
anxieux et notamment les TP (1, 21).
Les études familiales et de jumeaux
semblent supporter l’idée d’une sépa-
ration possible entre le TAG et le TP,
mais d’un probable lien entre le TAG
et la dépression en ce qui concerne les
facteurs génétiques (22). Au vu des
différents résultats d’études actuelle-
ment disponibles, les orientations
futures des investigations cliniques
pourraient permettre de mieux définir
les interactions gènes-environnement
affectant le développement et l’évolu-
tion de la pathologie anxieuse.
Conclusion
L’étude des modifications physio-
logiques et neurobiologiques de
l’anxiété chez l’homme se heurte à la
difficulté d’objectiver sa dimension
subjective et à ses différents modes
d’expression. Cependant, l’approche
biologique de l’anxiété et les tech-
niques de neuro-imagerie ont permis
de mettre en évidence certains des
mécanismes impliqués dans la physio-
pathologie des troubles anxieux.
L’anxiété s’accompagne d’une symp-
tomatologie somatique variée, intéres-
sant la plupart des grands systèmes
physiologiques de l’organisme et
témoignant de modifications impor-
tantes de l’activité de ces derniers, tant
au niveau central que périphérique.
Cependant, ces modifications sont
loin d’être constantes ou spécifiques,
et les recherches actuelles n’ont pas
encore permis de mettre en évidence
des mécanismes neurobiologiques
propres aux différents troubles
anxieux, même si les explorations
biologiques et les épreuves pharmaco-
dynamiques contribuent certainement
à préciser le rôle de ces systèmes dans
l’expression de leurs symptômes et à
ouvrir de nouvelles voies pour leur
traitement pharmacologique.
Références
1. Charney DS. Anxiety disorder. In :
Neurobiology of mental illness. Charney
DS, Nestler EJ, Bunney BS (eds). New
York : Oxford University Press, 1999,
pp.433-563.
2. Boulenger JP, Bisserbe JC, Zarifian E.
Biologie des troubles anxieux. In :
Acquisitions en psychiatrie biologique.
Mendlewicz J (eds). Paris : Masson, 1991,
pp.45-63.
3. Kuhar MJ. Neuroanatomical substrates
of anxiety : a brief survey. Trends Neurosci
1986 ; 9 : 307-11.
4. Delbende C. Neurobiologie de la
réponse au stress. In : Stress, anxiété et
pathologie médicales. Servant D, Parquet
PJ (eds). Paris : Masson, médecine et
psychothérapie, 1995, pp.56-76.
5. Garvey MJ, Noyes R, Woodman C,
Laukes C. The association of urinary 5-
hydroxyindoleacetic acid and vanillylman-
delic acid in patients with generalized
anxiety. Neuropsychobiology 1995b ;
31 (1) : 6-9.
6. Cameron OG, Nesse RM. Systemic
hormonal and physiological abnormalities
in anxiety disorder. Psychoneuroendocrino-
logy 1988 ; 13 (4) : 287-307.
7. Cameron OG, Smith CB, Lee MA et al.
Adrenergic status in anxiety disorder :
platelet alpha2-adrenergic receptor
binding, blood pressure, pulse, and plasma
cathecholamines in panic and generalized
anxiety disorder patients and in normal
subjects. Biol Psychiatry 1990 ; 28 (1) : 3-20.
8. Charney DS, Heninger GR, Breier A.
Noradrenergic function in panic anxiety.
Effects of yohimbine in healthy subjects
and patients with agoraphobia and panic
disorder. Arch Gen Psychiatry 1984 ; 41 :
751-63.
9. Bremner JD, Licinio J, Darnell A.
Elevated CSF corticotropin-releasing
factor concentrations in post-traumatic

219
Mise au point
Mise au point
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (19) n° 8, octobre 2002
Mise au point
stress disorder. Am J Psychiatry 1997 ;
154 : 624-9.
10. Davis M. Neurobiology of fear
responses : the role of the amygdala. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997 ;
9(3) : 382-402.
11. Behan DP, Grigoriadis DE, Lovenberg
T et al. Neurobiology of corticotrophin
releasing factor (CRF) receptor and CRF-
binding protein : implications for the treat-
ment of CNS disorders. Mol Psychiatry
1996 ; 1 (4) : 265-77.
12. Stein MB. Neurobiological perspec-
tives on social phobia : from affiliation to
zoology. Biol Psychiatry 1998 ; 44
(12) :1277-85.
13. Germine M, Goddard AW, Woods SW et
al. Anger and anxiety responses to m-chlo-
rophenylpiperazine in generalized anxiety
disorder. Biol Psychiatry 1992 ; 32 : 457-61.
14. McLeod DR, Hoehn-Saric R, Foster
GV, Hipsley PA. The influence of premens-
trual syndrome on ratings of anxiety in
women with generalized anxiety disorder.
Acta Psychiatr Scand 1993 ; 88 : 248-51.
15. Boulenger JP, Uhde TW, Bierer LM.
Anxiogenic effects of caffeine in normal
and patients with panic disorder. In :
Biological psychiatry 1985. Schagass C et
al. (eds). New York : Elsevier, 1986,
pp.454-6.
16. Bourin M, Malinge M, Vasar E,
Bradwejn J. Two faces of cholecystokinin :
anxiety ad schizophrenia. Fundam Clin
Pharmacol 1996 ; 10 (2) : 116-26.
17. Brawman-Mintzer O, Lyliard RB,
Bradwejn J et al. Effects of the cholecysto-
kinin agonist pentagastrin in patients with
generalized anxiety. Am J Psychiatry
1997 ; 154 : 700-2.
18. McCann UD, Slate SO, Geraci M et al.
A comparison of the effects of intravenous
pentagastrin on patients with social
phobia, panic disorder and healthy
controls. Neuropsychopharmacology
1997 ; 16 (3) : 229-37.
19. Nutt DJ, Bell CJ, Malizia AL Brain
mechanisms of social anxiety disorder. J
Clin Psychiatry 1998 ; 59 (17) : 4-11.
20. Kendler KS, Walters EE, Neale MC et
al. The structure of the genetic and envi-
ronmental risk factors for six major
psychiatric disorder in women. Arch Gen
Psychiatry 1995 ; 52 : 374-83.
21. Crowe RR. The genetics of panic
disorder and agoraphobia. Psychiatry
develop 1985 ; 2 : 171-86.
22. Garvey MJ, Noyes R, Woodman C,
Laukes C. A biological difference between
panic disorder and generalized anxiety
disorder. Biol Psychiatry 1993 ; 34 : 572-5.
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