Neurobiologie de l anxiété

Neurobiologie de l’anxiété
V. Pignay-Demaria*, J.P. Boulenger*
Les avancées récentes en matière de
diagnostic et de thérapeutique des
troubles anxieux ont suscité un regain
d’intérêt pour la physiopathologie du
stress et de l’anxiété. Dans ce
domaine, les données cliniques et
fondamentales dont nous disposons
actuellement reposent, pour la plupart,
sur l’expérimentation animale, l’approche du système nerveux central
étant relativement difficile chez
l’homme. Cependant, les nombreux
travaux réalisés durant cette dernière
décennie ont permis d’obtenir une
progression rapide de nos connaissances sur les bases neurobiologiques
de la peur et de l’anxiété. Des
systèmes neurochimiques spécifiques,
tels que l’axe hypothalamohy p o p hy s o - c o r t i c o s u r r é n a l i e n
(HHCS), les structures noradrénergiques, GABAergiques, sérotoninergiques, dopaminergiques et opioïdes
jouent un rôle important dans les
comportements associés à un stimulus
stressant. Des dysrégulations prolongées de ces systèmes pourraient
contribuer au développement de
troubles anxieux, comme le trouble
panique, le trouble anxieux généralisé,
le syndrome de stress post-traumatique et le trouble obsessif-compulsif.
Ces systèmes neurochimiques, par
leurs interactions sur des aires corticales et sous-corticales spécifiques,
incluant l’amygdale, l’hippocampe, le
thalamus, les cortex préfrontal et
cingulaire, contribueraient à l’expression des symptômes anxieux (1-3).
Nous proposons de présenter les principales caractéristiques biologiques
qui ont pu être identifiées dans la
réponse physiologique au stress et
dans ses formes pathologiques.
*Service universitaire de psychiatrie
adulte et INSERM EPI 99-30, hôpital La
Colombière, Montpellier.
La réponse physiologique à
un stresseur
Les manifestations de peur et
d’anxiété, chez l’homme comme chez
l’animal, ont très certainement un rôle
adaptatif vis-à-vis d’un environnement jugé hostile et préparent l’organisme à une réponse rapide et adaptée.
Les systèmes cardiovasculaire, respiratoire, moteur et musculaire lisse,
ainsi que le système régulant le métabolisme glucidique et lipidique sont
directement impliqués et témoignent
d’une hyperactivité du système
nerveux sympathique et de l’axe
HHCS. Les mécanismes de défense
observés en situation de stress ne sont
aucunement spécifiques, et les réactions à un même stimulus anxiogène
peuvent varier d’un sujet à l’autre.
Le stress produit une élévation des
catécholamines circulantes chez le
sujet normal, responsable de la tension
physique et psychique, de l’agressivité, de l’activité motrice ou des
réponses comportementales passives.
Par ailleurs, l’activation du système
noradrénergique central et notamment
du locus cœruleus, est responsable des
symptômes d’hypervigilance (insomnie,
tension, sursauts) et pourrait avoir un
rôle dans la mémoire, l’apprentissage
et les processus cognitifs de la réponse
au stress (1).
L’activation de l’axe HHCS a également un effet majeur dans la réponse
physiologique aux états de stress : de
nombreux travaux effectués chez
l’animal montrent que les taux plasmatiques de CRH, d’ACTH et de
corticostérone sont augmentés après
exposition à un stress (4). D’autres
études, réalisées chez le sujet sain, ont
permis d’observer une élévation des
concentrations plasmatiques et urinaires
du cortisol lors de l’exposition à un
L’
approche biologique de la
pathologie anxieuse et les
techniques de neuroimagerie ont permis de mettre en
évidence certains des mécanismes
impliqués dans le déclenchement et
l’évolution des syndromes anxieux.
Ces mécanismes intéressent la
plupart des grands systèmes physiologiques de l’organisme et témoignent de modifications importantes
de l’activité du système nerveux,
central et périphérique, par l’intermédiaire de processus neurochimiques distincts. Nous proposons,
à travers une revue de la littérature
portant sur ces vingt dernières
années, de présenter les données
actuelles concernant les caractéristiques biologiques qui ont pu être
identifiées dans la plupart des pathologies anxieuses et impliquées dans
les situations de stress.
stimulus stressant, la valeur de ces
concentrations étant proportionnelle à
l’intensité subjective de l’émotion
ressentie (2).
Un nombre croissant de résultats
expérimentaux montrent que la sérotonine (5-HT) joue un rôle déterminant
dans la régulation de l’axe HHCS au
cours du stress, et le stress aigu est à
l’origine d’une augmentation du turnover de la 5-HT dans le système
nerveux central (1, 4, 5). D’autres
systèmes hormonaux ont été impliqués dans la réponse au stress : l’hormone de croissance (GH), la
prolactine, les hormones thyroïdiennes et gonadiques sont des
témoins de l’implication hypothalamo-hypophysaire et sont modulées
en fonction de la réactivité à l’agent
anxiogène.
216
Mise au point
Mise au point
Biologie de la pathologie
anxieuse
Les réponses neurobiologiques de peur
sont adaptatives et ont une valeur de
“survie” chez le sujet normal.
Cependant, elles peuvent parfois être
désadaptées par leur intensité ou par
leur durée lorsqu’elles sont activées de
manière chronique, entraînant dans ce
cas les réactions pathologiques au stress
observées dans les troubles anxieux.
Les modifications de l’activité catécholaminergique ne sont pas
constantes dans l’anxiété, mais la
plupart des études retrouvent une
augmentation des concentrations plasmatiques et urinaires de catécholamines parfois proportionnelle à
l’intensité des symptômes, et ce aussi
bien chez les patients psychiatriques
que médicaux (2). Elles sont souvent
élevées à l’état de base dans le trouble
panique (TP), le trouble anxieux généralisé (TAG), les phobies sociales et
les troubles anxio-dépressifs mixtes,
encore appelés subsyndromiques (6).
Il a été montré, de plus, que les
concentrations urinaires de catécholamines se normalisaient chez ces
patients lorsque leur anxiété diminuait
ou qu’ils recevaient un traitement
anxiolytique. Des résultats préliminaires suggèrent notamment que, dans
le TP, une dysrégulation du système
noradrénergique puisse se produire
par le biais d’un dysfonctionnement
des récepteurs α-2 adrénergiques
présynaptiques au niveau central (2, 7, 8).
La réponse de l’axe HHCS semble
varier selon le type de trouble anxieux
et s’opposer à celle constatée dans les
états dépressifs. Les concentrations
plasmatiques d’ACTH sont normales
ou élevées chez des patients présentant un TP. En revanche, une hypersécrétion de CRH, avec émoussement
de la réponse ACTH au CRH, a été
constatée dans le PTSD (9). Le CRH
semble être particulièrement impliqué
dans les réactions physiologiques
associées aux émotions par son action
directe sur l’amygdale (10). Des
travaux étudient actuellement l’impact
d’antagonistes des récepteurs CRH
comme traitement potentiel des
troubles anxieux et dépressifs (1, 11).
Une diminution de la concentration de
5-HT plasmatique et de son métabolite
urinaire (5-HIAA) a été mise en
évidence chez les patients souffrant de
troubles anxieux. Ces dysrégulations
sérotoninergiques, observées dans la
phobie sociale (12) et dans le TAG
(13), pourraient expliquer en partie
l’efficacité des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) dans ces
troubles. Des anomalies de la fonction
dopaminergique ont également été
suggérées, hypothèse renforcée par les
données nouvelles de la neuroimagerie (12). En effet, un stress aigu
augmente la libération de DA et de ses
métabolites dans plusieurs aires cérébrales, particulièrement dans le cortex
préfrontal médian. Une forte concentration d’acide homovanillique a été
retrouvée chez les paniqueurs présentant un niveau élevé d’anxiété et des
attaques de panique fréquentes (1, 6).
Le système GABAergique, par le biais
d’une altération fonctionnelle des
récepteurs benzodiazépiniques, semble
également impliqué lors des TP où une
diminution de ces récepteurs centraux
a pu récemment être mise en évidence (1).
D’autres systèmes neuro-endocriniens
sont impliqués dans les troubles
anxieux, comme en témoigne l’élévation des concentrations plasmatiques
de GH ou de prolactine chez les
patients phobiques confrontés à un
stimulus anxiogène (6). Les variations
de la symptomatologie anxieuse
observées lors de la grossesse ou du
cycle menstruel illustrent aussi l’implication de l’axe gonadotrope dans la
physiopathologie de l’anxiété (14).
Cependant, il faut mentionner l’existence de résultats variables selon les
études, ce qui oblige à considérer
d’autres paramètres dans l’analyse des
données, comme les différences interpersonnelles, les phénomènes d’habituation et les sous-populations de
patients, en fonction de la nature des
différents troubles anxieux.
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (19) n° 8, octobre 2002
Modèles expérimentaux de
l’anxiété
De toutes les modifications biologiques périphériques observées au
travers des études cliniques et expérimentales, aucune n’a vraiment prouvé
sa spécificité dans la pathologie
anxieuse, et toutes sont soumises à
une grande variabilité interindividuelle. De ce fait, des modèles pharmacologiques d’anxiété ont été
étudiés, utilisant des substances anxiogènes et des conditions expérimentales strictes, afin de stimuler de
manière relativement spécifique l’activité d’un système donné et d’obtenir
non seulement des informations dynamiques sur la réactivité de celui-ci,
mais aussi d’identifier des populations
potentiellement à risque de développer
un trouble anxieux. Grâce à une
meilleure connaissance des circuits
neurobiologiques impliqués dans
l’anxiété, ces protocoles expérimentaux pourraient également permettre
l’étude et le développement de
nouvelles molécules anxiolytiques.
L’adrénaline a ainsi été utilisée, depuis
le début du siècle, dans le but de
mettre en évidence les rapports existant entre les aspects physiologiques et
subjectifs des émotions. Il a été
montré que son site principal d’action
était les récepteurs β-adrénergiques,
alors que la noradrénaline agirait
préférentiellement sur les récepteurs
α-adrénergiques. Le blocage des
récepteurs α2-adrénergiques dans le
locus cœruleus par la yohimbine
augmente l’activité noradrénergique
centrale et, de ce fait, a des propriétés
anxiogènes chez l’homme, notamment
chez les patients paniqueurs.
Chez ces derniers, l’injection de
lactate entraîne également des manifestations aiguës d’anxiété, non
retrouvées chez les sujets contrôles, ce
qui permettrait donc de repérer une
susceptibilité biologique particulière
chez certains sujets anxieux. Bien que
plusieurs modifications biologiques
aient été rapportées au cours de crises
217
Mise au point
Mise au point
d’angoisse induites par le lactate
(diminution de la Pco2 et élévation des
bicarbonates traduisant une hyperventilation, une diminution du calcium
ionisé et une modification de pH au
niveau central), aucune explication
précise n’a encore pu être proposée
sur les mécanismes en jeu dans l’expression de ces symptômes. Il est
cependant intéressant de noter que les
effets panicogènes du lactate peuvent
être prévenus par l’administration
prolongée des psychotropes connus
pour être efficaces dans les TP (2).
Une hypersensibilité à la caféine a
aussi été retrouvée dans les TP, sans
que le système catécholaminergique
ne paraisse impliqué dans l’activité
anxiogène de cette substance (15). La
cholécystokinine (CCK-4) est un
neuropeptide digestif qui semble jouer
un rôle important dans la neurobiologie de l’anxiété chez l’animal et
chez l’homme (1, 16), et l’injection de
CCK-4 chez les paniqueurs, les
phobiques sociaux ou chez l’anxieux
généralisé aggrave la symptomatologie anxieuse de manière significative dans la majorité des cas (17-19).
Au travers de ces différents modèles
pharmacologiques d’anxiété, il est
possible de repérer un certain nombre
de caractéristiques communes, quel
que soit le mode d’action supposé de
ces substances. L’intensité de la
réponse anxiogène au produit présuppose l’existence d’un terrain anxieux
sous-jacent, symptomatique ou non.
Elle est variable selon les individus et
sera beaucoup plus intense chez des
patients ayant déjà présenté des antécédents de crises d’anxiété spontanées. La diversité des substances
concernées dans ces modèles expérimentaux suggère que plusieurs
systèmes neurobiologiques contribuent à l’expression de la symptomatologie anxieuse, notamment le
système catécholaminergique et celui
des récepteurs GABA/benzodiazépines. Ces systèmes entretiennent
entre eux des interactions multiples
qui, par le biais d’une voie finale
commune, pourraient être à l’origine
d’une partie au moins des manifestations pathologiques de l’anxiété (2).
Modèle génétique de
l’anxiété
Il semble actuellement clair que les
troubles anxieux ne sont pas homogènes quant à leur étiopathogénie et
qu’il n’existe pas un gène unique
expliquant la pathologie anxieuse dans
sa globalité (20). Chez l’homme, des
facteurs génétiques ont pu être mis en
évidence dans la plupart des troubles
anxieux et notamment les TP (1, 21).
Les études familiales et de jumeaux
semblent supporter l’idée d’une séparation possible entre le TAG et le TP,
mais d’un probable lien entre le TAG
et la dépression en ce qui concerne les
facteurs génétiques (22). Au vu des
différents résultats d’études actuellement disponibles, les orientations
futures des investigations cliniques
pourraient permettre de mieux définir
les interactions gènes-environnement
affectant le développement et l’évolution de la pathologie anxieuse.
Conclusion
L’étude des modifications physiologiques et neurobiologiques de
l’anxiété chez l’homme se heurte à la
difficulté d’objectiver sa dimension
subjective et à ses différents modes
d’expression. Cependant, l’approche
biologique de l’anxiété et les techniques de neuro-imagerie ont permis
de mettre en évidence certains des
mécanismes impliqués dans la physiopathologie des troubles anxieux.
L’anxiété s’accompagne d’une symptomatologie somatique variée, intéressant la plupart des grands systèmes
physiologiques de l’organisme et
témoignant de modifications importantes de l’activité de ces derniers, tant
au niveau central que périphérique.
Cependant, ces modifications sont
loin d’être constantes ou spécifiques,
et les recherches actuelles n’ont pas
encore permis de mettre en évidence
des mécanismes neurobiologiques
propres aux différents troubles
anxieux, même si les explorations
biologiques et les épreuves pharmacodynamiques contribuent certainement
à préciser le rôle de ces systèmes dans
l’expression de leurs symptômes et à
ouvrir de nouvelles voies pour leur
traitement pharmacologique.
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