D1-ue5-Guérin-Dubourg-Medicaments_et_rhumatologie_PDF

UE5 – Appareil Locomoteur
Dr Guérin Dubourg
Date : 23/11/15
Promo : DCEM1
Dubourg
Plage horaire : 8h30-10h
Enseignant : Dr Guérin
Ronéistes:
GUILLAUD Adeline
VELIA Cécile
Médicaments et rhumatologie (partie 1)
I.
Anti inflammatoires et rhumatologie
1. AINS
A.
B.
C.
D.
Mécanisme d’action
Effets pharmacologiques
Indications
Médicaments utilisés en rhumatologie
2. Corticoïdes
II. Médicaments de la goutte
1. Rappels physiologiques
2. Traitement de l’accès aigu – colchicine
3. Traitement de fond de la goutte : hypo-uricémiant =
allopurinol
Introduction
Pathologies
- Ostéopathies (ostéoporose, maladie de Paget) : pas de douleur
- Arthroses douloureuses
- Lombalgies, radiculalgies
- Arthrites microcristallines (goutte)
- Rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de système,
lupus, arthrite réactionnelle)
- Rhumatismes abarticulaires (tendinite, canal carpien)
Point commun (SAUF ostéopathie !) : douleur  antalgiques et inflammation  des AINS en
première intention, des corticoïdes dans un second temps
Traitements
Médicaments de substitution et de supplémentation dans les désordres du métabolisme
phospho-calcique : vitamine D et calcium
Antalgiques + antiinflammatoires (AINS > corticoides)
- Antalgiques
- AINS
- Corticoïdes
- Ca2+ / vitamine D aidant la minéralisant de l’os
- Cibles pharmacologiques spécifique d’un contexte clinique : PR, ostéoporose, goutte…
I.
Anti inflammatoires et rhumatologie
1. AINS
Utilisés en première intention
On utilise des AINS plus puissants que les AINS d’usage courant (comme l’aspirine ou
l’ibuprofène) : on utilise donc des arycarboxiliques, diclofénac, acide niflumique…
Famille pharmacologique très étoffée (cf cours P2) mais leur utilisation est plus restreinte en
rhumatologie.
A. Mécanisme d’action
Inhibition (compétitive et réversible) de la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2) qui transforme
l’acide arachidonique en prostaglandine, leucotriène, thromboxane A2 (médiateurs endogènes
de l’inflammation)
-
Inhibition de la synthèse de prostaglandines  antalgie
Inhibition de la synthèse de thromboxane A2  antiagrégation
Baisse du pH gastrique  atteinte de la muqueuse gastro-intestinale
 Inhibition réversible sauf concernant l’aspirine
- Rémanence de l’effet
- Délai de 7 jours pour agrégation plaquettaire (durée de vie des plaquettes)
B. Effets pharmacologiques
Anti-inflammatoire : inhibe la synthèse de molécules de l’inflammation (leucotriènes,
prostaglandines)
Antalgique discret lié à l’action anti-inflammatoire : inhibe la synthèse de substances
sensibilisatrices des nocicepteurs (prostaglandines)
Antipyrétique : inhibe la synthèse de substance agissant sur la régulation thermique au niveau
hypothalamique (prostaglandines)
L’effet antalgique et l’effet antipyrétique sont les conséquences de la baisse de prostaglandines.
C. Indications
• Syndrome douloureux
- céphalées, migraines, syndrome prémenstruel
- douleurs dentaires
- douleurs post-opératoires
• Syndromes fébriles
• Rhumatologie : affections chroniques et douloureuses
D. Médicaments utilisés en rhumatologie
En fonction des classes pharmacologiques, on retrouvera des niveaux de puissance
pharmacologique plus ou moins élevés. Donc à même posologie certains vont avoir des effets
anti-inflammatoires ou antalgiques plus puissants. En fonction de leur puissance ils vont avoir
des indications progressives dans la prise en charge de la douleur.
• Les arylcarboxyliques : Diclofénac, Naproxène (dont fait partie l’ibuprofène)
• Les anthraniliques ou Fénamate : acide niflumique
• les Oxicams : Méloxicam, Piroxicam, Ténoxicam
• les indoliques : indométacine
• Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Coxibs  leur objectif principal est d’’avoir des
indications au long cours (mois voire années) en traitement rhumatologique pour éviter les
effets secondaires des AINS (baisse du pH gastrique, et effet antiagrégant plaquettaire)
-
Médicament développé dans l’objectif d’un usage chronique dans le traitement
de l’arthrite
Objectif : limiter les effets secondaires AINS like dus à l’inhibition de synthèse
de TXA2 (douleurs gastrique, effet antiagrégants)
Retrait du marché de nombreuses molécules du fait d’association à des
événements cardiovasculaires (IM, AVC…) découverts en phase 4
Seule molécule AMM : Celebrex (Celecoxib) mais son efficacité est mise en
doute (rapport bénéfice/risque discuté)
2. Corticoïdes (Anti-Inflammatoires Stéroïdiens)
Si les AINS ne sont pas suffisants, on passe aux corticoïdes.
Ce sont des molécules lipophiles dérivés des stéroïdes. Les corticoïdes agissent principalement
par liaison à leur récepteur nucléaire, le GR (glucocorticoid receptor) formant des homodimère
(GR+corticoïde) qui agit sur le GRE (Glucocorticoid responsive element).
Ils ont de très nombreux effets, notamment :
- Effets positifs (facteur de transcription) : synthèse de molécules anti-inflammatoires
(mais cet effet n’est pas le plus intéressant)
- Effets négatifs (répresseur de transcription) par inhibition d’autres facteurs de
transcription +++
Ce sont des répresseurs de NFkB et AP1 qui sont pro-inflammatoires. Les
glucocorticoïdes s’y lient sous forme d’homodimère (GR+cortisol) et inhibent
leurs actions de facteur de transcription.
- Excrétion accrue d’eau et de potassium  Alcalose et hypocaliémie  Œdème et HTA.
- Favorise production de glucagon Neoglucogenèse et glycogénolyse.
Indications systémiques ou locales (infiltration)
Les principaux effets recherchés des corticoïdes sont :
- Effet anti-inflammatoire : C’est l’effet thérapeutique le plus souvent recherché. Les
glucocorticoïdes inhibent les différentes phases de la réaction inflammatoire,
notamment la phase vasculaire. Ils empêchent la synthèse de IL2, prostaglandines…
- Action antiallergique : Ils inhibent la dégranulation des mastocytes et des polynucléaires
basophiles de façon rapide et permanente  Recherché notamment dans le traitement
de l’asthme allergique.
- Effet immunosuppresseur (plutôt immunomodulateur à forte dose et sur de longues
périodes) : C’est également un effet thérapeutique majeur recherché dans le traitement
des maladies allergiques ou dans le contrôle des greffes d’organes hétérologues
(association immunosuppresseur + corticoïdes systématiquement).
Effets secondaires /!\ :
Traitement systémique par voie orale avec des doses importantes et sur de longues périodes 
effets secondaires systémiques majeurs !!!!!
Epargneur glucidique : augmentation de la glycémie sans forcément être diabétogène
directement mais risque d’intolérance au glucose
Hyper-catabolisme : bien qu’initialement ils soient stimulant (dopant)
Redistriution de la masse graisseuse : syndrome cushinoïde
L’ostéoporose n’est pas une pathologie inflammatoire, les corticoïdes ne sont donc pas
indiqués dans cette pathologie, d’autant plus que l’ostéoporose (déminéralisation osseuse) est
un effet secondaire des corticoïdes ! Attention notamment à l’instauration de corticoïdes dans
les polyarthrites rhumatoïdes chez les femmes ménopausées (à risque d’ostéoporose).
Nécessité d’un régime sans sel
Epuisement de la glande surrénale : diminution de la capacité de sécrétion des glucocorticoïdes
et des minéralocorticoïdes
Mais ce n’est pas parce qu’on met un enfant sous corticoïdes par voie inhalée pour son asthme
qu’on va engendrer un retard de croissance !
Effet stimulant : prendre le matin plutôt que le soir
Le retentissement clinique (amélioration du patient) en rhumatologie nécessitent un certain
délai d’apparition (1 à 2 jours) (bien que l’effet anti-inflammatoire et antalgique apparaissent
vite). La diminution de la dose doit être progressive sinon effet rebond (syndrome de manque)
si arrêt brutal (dépression).
II.
Médicaments de la goutte
• On voit sur la photo une crise de goutte, c’est un syndrome inflammatoire le plus souvent
localisé à une articulation, non symétrique, la plupart du temps au niveau des extrémités. On
retrouve donc souvent ces arthropathies localisées au niveau des pieds, des mains, du poignet.
• La colchicine (un des traitements de la crise de goutte ) est un extrait de plante (la colchique)
1. Rappels physiologiques
• Définition : Arthropathie aigue microcristalline qui consiste en des dépôts intra et périarticulaires de cristaux d’urate de sodium (acide urique).
• Epidémiologie :
- rhumatisme inflammatoire le plus fréquent dans les pays industrialisés
Prévalence > 1%
- Homme mûre pléthorique
Pathologie qui touche classiquement des hommes (le plus souvent, pas forcément très âgés)
pléthoriques (mange trop et boive trop d’alcool). Attention cette pathologie n’est pas toujours
associée à une mauvaise hygiène de vie donc à ne pas exclure même chez un sportif avec un
régime alimentaire correct. L’acide urique s’accumule créant une hyper-uricémie et l’acide
urique se dépose au niveau des articulations sous forme de cristaux. Apport protéique trop
important => excès de catabolisme des bases puriques => augmentation du taux d’acide urique
=> cristaux d’urate de sodium =>goutte
La goutte est associée à une inflammation localisée due à l’activation de l’immunité innée. En
effet, les macrophages s’activent et essayent de « grignoter » les cristaux d’urate de sodium
sans y parvenir d’où l’installation d’une inflammation importante.
Ronéo 2014:
• C’est donc lié entre autre, à un excès alimentaire. Notamment l’homme mûr pléthorique
(« bedonnant ») qui a souvent un syndrome métabolique associé et un pré-diabète de type 2
ou un diabète de type 2, de l’HTA (ce qu’on aura tous a 50 ans si on ne fait pas de sport on
mange trop et on continue de picoler !). C’est donc lié à l’excès d’acide urique. Souvent il y
a un seuil de concentration sérique d’acide urique qui est à ne pas franchir.
Il faudra faire attention à une chose / !\ : si vous avez un patient hyperuricémique mais qu’il n’a
pas de symptomatologie, il ne fait pas de crise de goutte, ce n’est pas utile de faire une prise en
charge thérapeutique de cette hyperuricémie. Il n’y a pas lieu faire un traitement prophylactique
de la crise de goutte.
a) Clinique
• Manifestations possibles
- accès inflammatoire aigu ou accès goutteux
- arthropathies chroniques (lors de crises de goutte répétées)
- manifestations rénales (lithiase urique)
• Localisation
- mono-arthrite voire oligo-arthrite
- articulation métatarso-phalangienne du gros orteil
- autres articulations du pied, cheville, genou
b) Etiologie
• Hyperuricémie chronique > 420 micromol/L (70 mg/L)
- Défaut d’élimination rénale d’acide urique +++ (dans certaines atteintes plutôt
tubulaires)
- Excès de production d’acide urique (excès alimentaires)
La valeur normale étant entre 250 et 350 micromol /L
• Médicament diminuant l’excrétion rénale d’acide urique
- diurétiques (hyper-uricémiant comme les diurétiques de l’anse ou les thiazidiques =>
pouvant être contre-indiqués chez un patient gouteux..), acétazolamide, ciclosporine
2. Traitement de l’accès aigu – colchicine
/!\ : il faut éviter de mettre en place un traitement de fond au moment d’un accès aigu. Cela va
l’amplifier. Il faut traiter l’accès aigu (avec la colchicine), et une fois traité, envisager un
traitement au long cours par l’allopurinol. Ne pas oublier de donner des conseils hygiénodiététiques.
• Spécialités disponibles en France
- Colchicine + opium + tiémonium = Colchimax ®
- Colchicine seule : cochicine opocalcium ®
Dans le Colchimax, l’opium et le tiémonium sont introduits pour leurs propriétés anti
spasmodiques, et anti-cholinergique pour le tiémonium uniquement (pour une action sur la
douleur).
• Définition : La colchicine est un alcaloïde extrait de diverses espèces de colchique (fleurs
violettes)
A. Mécanisme d’action
-
Diminution de l’afflux leucocytaire (poison du fuseau)
Inhibition de la phagocytose des cristaux => Diminution de la réaction inflammatoire
due aux cristaux
- Réponse rapide au traitement
=> Elément diagnostic en faveur de la goutte (si on suspecte une crise de goutte et qu’on
introduit de la colchicine et qu’on n’a pas de réponse au traitement il faut envisager un
diagnostic différentiel comme des pathologies infectieuses)
-
Absence d’effet sur l’uricémie : Traitement ponctuel uniquement sur la crise. Ne
joue pas sur le traitement au long cours de la crise de goutte
/!\ La colchicine ne va pas atténuer l’hyperuricémie, elle joue sur la diminution de la réponse
inflammatoire mais pas sur le taux d’acide urique.
B. Pharmacocinétique
• Cycle-entéro hépatique
• Elimination
- Fécale +++ (ce qui est assez rare pour un médicament )
- Urinaire (10 à 20%)
Risque de toxicité cumulative ( c’est une réalité, il faut faire attention) dans le cadre:
- D’insuffisance hépatique
- D’insuffisance rénale
C. Effets indésirables
• Troubles gastro intestinaux : Diarrhée +++
- Premiers signes de surdosage => diminution des doses ou arrêt du traitement
- liée à l’ action anti mitotique de la colchicine (diminuant la motilité des cellules
endothéliales)
• Eruptions cutanées (dont urticaire, réactions immuno-allergiques et d’hypersensibilité)
• Rarement en cas de traitement prolongé
- atteintes hématologiques
- neuropathie périphérique, myopathie réversibles à l’arrêt du traitement
• Association au tiémonium (= anticholinergique +++) dans le Cholchimax
Contre indiqué en cas de glaucome par fermeture de l’angle et de troubles prostatiques
D. Indications
• Accès aigu de goutte
• Prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chronique (on n’est pas dans le ttt de
fond !)
- Instauration du traitement hypo uricémiant
• Autres indications possibles
- Autres accès aigus microcristallins
- Maladie de Behçet (vascularite systémique)
E. Modalités de traitement
• Accès aigu de goutte
- Initialement : 1 mg toutes les 2 à 4h sans dépasser les 4 mg/j
- Espacement progressif des prises jusqu’à 1 mg/j pendant 2 à 3 semaines
Globalement, sur le premier jour de traitement on donne une dose d’attaque (sans dépasser les
doses toxiques), puis un traitement d’entretient et l’arrêt se fait ensuite à la demande (lorsque
ça va mieux, quand l’accès goutteux prend fin). Après l’accès goutteux, il faut mettre en place
un traitement hypo-uricémiant qui, lui, sera le traitement de fond.
3. Traitement de fond de la goutte : hypo-uricémiant = allopurinol
Spécialité disponible en France : Allopurinol seul : Zyloric®
A. Mécanisme d’action
• Inhibition de la synthèse d’acide urique
- Inhibition de la xanthine-oxydase : enzyme clé de la biosynthèse d’acide urique
- Inhibition de l’oxydation de l’hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique
• Effet hypo-uricémiant puissant
L’allopurinol est lui-même un substrat de la xanthine oxydase qui se transforme en alloxanthine
quand il est métabolisé par la xanthine oxydase. L’ alloxanthine va avoir un effet inhibiteur sur
la xanthine oxydase diminuant ainsi la synthèse d’acide urique à l’ origine des dépôts
microcristallins.
B. Pharmacocinétique
• Absorption gastro-intestinale importante et rapide
• Métabolisé en oxypurinol
- Métabolite actif +++
- Longue demi-vie plasmatique : 20 h
• Elimination
- Urinaire +++ : élimination lente (réabsorption tubulaire de l’oxypurinol)
- Fécale (10 à 20%)
➔ Adaptation posologique chez l’insuffisant rénal
C. Effets indésirables
Ils sont principalement liés à des mécanismes immuno allergiques
• Réactions cutanées +++
- Parfois graves (possibles syndrome de Stevens Johnson ou de Lyell : perte de
l’épiderme)
=>Arrêt recommandé du traitement en cas d’éruption
• Réactions d’hypersensibilité systémique (HS)
- Possible syndrome d’HS généralisé avec atteinte hépatique ou rénale
• Hépatotoxicité possible en dehors de tout contexte d’HS
• Possibles atteintes hématologiques
• Possible accès aigus de goutte en début de traitement (hyperuricémie transitoire)
- Dus à la mobilisation des cristaux d’urate de sodium
- Ne jamais commencer le traitement au moment d’un accès aigu
- Traitement préventif justifié (cf colchicine) : superposition d’un traitement préventif (on
maintient la colchicine) sur les premiers jours de traitement à l’allopurinol.
! Si pas d’urécémie avérée on n’introduit pas l’allopurinol!
D. Indications
• Hyperuriécémies symptomatiques primitives et secondaires (QCM !!)
• Goutte (en dehors de l’accès goutteux)
• Autres indications possibles
- Hyperuricuries* et hyperuraturies**
- Lithiase urique (prévention et traitement)
- Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou
hyperuricuriques
*excès d’acide urique dans les urines
** excès de cristaux d’urate dans les urines
Hyperuricurie et hyperuracurie augmentent le risque de lithiase.
E. Remarques
• Hyperuricémie asymptomatique ne sont pas des indications !
• Balance bénéfice / risque favorable essentiellement si :
- Accès aigus récidivants et/ou existence de complications
F. Modalités de traitement
• Initialement : 100 mg/j puis augmentation possible par paliers de 50 à 100 mg en fonction de
l’uricémie
• A prendre après les repas