Le syndrome des anticorps antiphospholipides : pathologie et

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Mise au point
mt 2011 ; 17 (2) : 124-9
Le syndrome des anticorps
antiphospholipides :
pathologie et traitement
Marc Lambert , Pierre-Yves Hatron
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Service de Médecine interne, hôpital Huriez, rue Polonovski,
CHRU Lille 59035 Lille cedex, France.
<[email protected]>
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une pathologie thrombotique touchant aussi
bien les artères que les veines, entraînant par ailleurs des manifestations obstétricales. Sur le
plan biologique, ce diagnostic est confirmé par la mise en évidence d’anticorps antiphospholipides (APL). La présence d’APL persistant dans un contexte thrombotique confère un risque
de récidive estimé à 10 % par an ce qui justifie pour beaucoup d’experts une anticoagulation
prolongée. Ce syndrome doit être recherché en cas de thrombose ambulatoire survenant chez
un sujet de moins de 45 ans ou en cas de manifestations obstétricales inexpliquées (pertes
fœtales, mort fœtale, retard de croissance. . .). En fonction des manifestations cliniques, la
prise en charge thérapeutique est différente associant toujours une anticoagulation, parfois
des antiagrégants plaquettaires voire des thérapeutiques immunosuppressives.
Mots clés : antiphospholipide, récidive
L
Tirés à part : M. Lambert
124
des sujets âgés [2, 3]. De plus il faut
être prudent dans l’interprétation
des titres, certaines autres anomalies biologiques étant à l’origine de
faux positifs que ce soit une hypergammaglobulinémie ou un facteur
rhumatoïde [4].
Les APL doivent être recherchés de façon rigoureuse dans les
situations définies par les critères
internationaux (tableau n 1) où ils
apporteront un bénéfice clinique au
patient afin de ne pas faire le diagnostic de SAPL par excès et ainsi
éviter l’introduction d’une anticoagulation prolongée qu’il sera bien
difficile d’arrêter dans la crainte
d’une récidive thrombotique. En effet
la présence d’APL persistant dans
un contexte thrombotique confère un
risque de récidive estimé à 10 % par
an [5-8].
Situations justifiant
la recherche d’anticorps
antiphospholipides
Les critères du SAPL sont présentés dans le tableau 1 [1]. Le SAPL est
Pour citer cet article : Lambert M, Hatron PY. Le syndrome des anticorps antiphospholipides : pathologie et traitement. mt 2011 ; 17 (2) : 124-9
doi:10.1684/met.2011.0327
doi:10.1684/met.2011.0327
mt
e syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une pathologie thrombotique touchant aussi
bien les artères que les veines,
entraînant par ailleurs des manifestations obstétricales. Il existe
des manifestations mineures sur
le plan clinique : un livedo, une
thrombopénie de faible intensité
(> 100 000 plaquettes/mm3 ), une
migraine, parfois des ulcères cutanés. La classification du SAPL a
été révisée pour la dernière fois en
2005 à Sydney [1]. Sur le plan biologique, ce diagnostic est confirmé
par la mise en évidence d’anticorps
antiphospholipides (APL) : les anticorps anticardiolipines (ACL), les
anticorps anti-bêta2-glycoprotéine I
(anti-␤2-GPI) et l’anticoagulant circulant (ACC). Ces anticorps doivent
être trouvés à au moins deux reprises
à 12 semaines d’intervalle, car ils
peuvent être présents de façon transitoire chez certains patients sains
comme en atteste leur recherche
systématique les retrouvant pour les
ACL chez 1 à 6,5 % des donneurs de
sang et pour l’ACC chez 1,2 à 3,8 %
des sujets sains et chez 11 à 16 %
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dit primaire quand il est isolé, secondaire quand il est
associé à une connectivite, au premier rang desquelles
le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD).
La maladie thromboembolique veineuse
La survenue d’une thrombose veineuse (TVP) ou d’une
embolie pulmonaire (EP), en l’absence de facteurs favorisants (alitement, chirurgie, post-partum, etc.) ou en
présence d’un facteur déclenchant mineur (insuffisance
veineuse par exemple) justifie la recherche d’une
thrombophilie constitutionnelle mais aussi acquise, au
premier rang de laquelle le SAPL, en particulier chez
le sujet de moins de 45 ans. Tous les sites veineux
peuvent être touchés. Dans la majorité des cas, la récidive
thrombotique estimée à 50 % à 5 ans touchera le
même réseau (veineux ou artériel). La nécrose surrénalienne hémorragique est un exemple particulier d’infarctus
hémorragique par thrombose des veines surrénaliennes au
cours du SAPL.
La maladie thrombotique artérielle
La principale manifestation artérielle qui justifie la
recherche d’APL est l’accident vasculaire cérébral (AVC)
du sujet jeune, en général avant 45 ans. Il faut bien différencier les thromboses in situ des embolies d’origine
cardiaque justifiant la réalisation d’une échocardiographie systématique à la recherche d’une valvulopathie et
d’une endocardite non bactérienne dans cette situation. La
présence d’un livedo (figure 1) est un argument clinique
majeur en faveur du SAPL. Il est associé aux manifestations
artérielles, caractérisant le syndrome de Sneddon en cas
d’AVC et le précédant même de plusieurs années. C’est
donc un élément particulièrement important de l’examen
clinique puisqu’il justifie à lui seul, quand il est à larges
mailles ouvertes (figure 1), la recherche d’APL.
Figure 1. Livedo pathologique (cuisse et bras) chez une patiente
de 38 ans présentant une démence vasculaire dans un contexte de
syndrome des antiphospholipides primaire.
D’autres atteintes artérielles plus rares peuvent justifier
la recherche d’APL : une thrombose coronaire ou de
la microcirculation coronaire en l’absence de facteurs
de risque conventionnels car la présence d’APL est
corrélée au risque de récidive d’événements coronariens,
une atteinte artérielle distale aux membres inférieurs
chez le sujet jeune car la présence d’APL augmente
significativement le risque de thrombose de pontage.
Une atteinte rénovasculaire peut être retrouvée au cours
du SAPL : elle peut être macrovasculaire sous la forme
d’une sténose d’artère rénale diagnostiquée chez 2,7 %
des 1 000 patients de l’étude EURO-APS [9]. Elle peut
être microcirculatoire sous la forme d’un tableau de
néphropathie vasculaire aiguë ou progressive associant
une HTA, une insuffisance rénale, une protéinurie de
faible abondance et une hématurie. Elle peut même
prendre la forme d’une microangiopathie thrombotique
associant HTA maligne, hémolyse mécanique et présence
de schizocytes. Enfin, les APL sont à l’origine d’une
athéromatose accélérée.
Les manifestations obstétricales
Les manifestations obstétricales associent fausses
couches précoces, retard de croissance intra-utérin,
prééclampsie, Hellp syndrome, mort fœtale in utero,
thrombose de vaisseaux du cordon (tableau 1). En
l’absence de traitement, la natalité de ces patientes est estimée à 20 % et s’élève jusqu’à 80 % sous traitement. Près
de 30 % des enfants naîtront cependant prématurément.
Les manifestations du SAPL obstétrical peuvent être
isolées sans thrombose artérielle ou veineuse préalable, ces patientes développant à moyen terme des
manifestations thrombotiques avec une incidence de
3,3 événements/100 patients-année dans notre expérience
[10].
Les manifestations mineures ou atypiques
Une thrombopénie peu marquée (entre 100 et
150.109 /L) est fréquemment retrouvée au cours du SAPL.
Une atteinte cutanéomuqueuse est retrouvée chez 20 %
des patients sous diverses formes : un purpura, un livedo
(figure 1), une ulcération cutanée justifiant une biopsie
pour éliminer un processus vascularitique.
La phlébite superficielle n’est pas considérée comme
une manifestation clinique du SAPL dans les critères internationaux. Pour autant, si elle survient sur un réseau
veineux non variqueux et chez un sujet de moins de
45 ans, il nous semble pertinent de considérer cet événement clinique comme suspect de SAPL. Enfin, la
présence d’APL chez des patients asymptomatiques sur
le plan thrombotique ne semble pas augmenter le risque
thrombotique [11] en dehors du LEAD et du purpura
thrombopénique auto-immun [12].
mt, vol. 17, n◦ 2, avril-mai-juin 2011
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Tableau 1. Le syndrome des antiphospholipides est présent si au moins un des critères cliniques suivants et un des critères
biologiques sont réunis*.
Critères cliniques
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1. Thrombose vasculaire**
Un ou plusieurs épisodes*** d’une thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux dans n’importe quel tissu ou organe.
La thrombose doit être confirmée par un examen morphologique validé. En cas de confirmation histologique, la thrombose doit
être présente en l’absence d’inflammation vasculaire.
2. Morbidité durant la grossesse
-Un ou plusieurs pertes fœtales inexpliquées d’un fœtus de morphologie normale à partir de la 10e semaine de grossesse avec
une morphologie fœtale normale définie par une étude ultrasonographique ou par un examen direct du fœtus, ou :
-une ou plusieurs naissances prématurées d’un fœtus de morphologie normale avant la 34e semaine de grossesse du fait d’une
éclampsie, d’une pré-éclampsie ou d’une insuffisance placentaire, ou :
-trois ou plus de 3 pertes fœtales précoces avant la 10e semaine de grossesse sans anomalie anatomique maternelle ou
anomalie hormonale, ou anomalie paternelle ou maternelle chromosomique
Critères biologiques
1. Anticoagulant circulant présent dans le plasma à au moins deux reprises, à 12 semaines d’intervalle, détecté selon les
recommandations de l’ISTH.
2. Anticorps anticardiolipines (aCL) de sérotype IgG et/ou IgM présents à taux moyen ou élevé (sup à 40 U ou sup au
99e percentile) à deux occasions à plus de 12 semaines d’intervalle mesurés par une technique Elisa standardisée.
3. Anticorps anti-bêta2-glycoprotéines 1 de sérotype IgG ou IgM (> au 99e percentile) présents à deux occasions au moins à
plus de 12 semaines d’intervalle, mesurés par une technique Elisa selon les procédures usuelles.
* Les patients ne peuvent pas être considérés comme ayant un syndrome des antiphospholipides si les dosages se font à moins de 12 semaines
d’intervalle ou si la présence des anticorps est constatée plus de 5 ans après les manifestations cliniques.** La présence d’autres facteurs
constitutionnels ou acquis de thrombose n’exclut pas le diagnostic de syndrome des antiphospholipides.*** Le diagnostic de syndrome des
antiphospholipides peut être rétrospectif (inférieur à 5 ans).
SAPL et lupus érythémateux aigu
disséminé
Des APL sont fréquemment retrouvés au cours du
LEAD (60 %), associés aux manifestations thrombotiques
chez 30 % des patientes définissant alors un SAPL secondaire au LEAD, alors qu’il est dit primaire en l’absence
de connectivite associée. Au cours d’un suivi de 20 ans,
un événement thrombotique surviendra chez 50 % des
patientes lupiques porteuses d’APL en l’absence de prophylaxie. Les APL sont donc des marqueurs à rechercher
systématiquement en cas de LEAD en vue d’une prévention primaire de la thrombose.
Syndrome catastrophique
des antiphospholipides
Ce tableau clinique est caractérisé par des thromboses
de la microcirculation, survenant dans un contexte infectieux, postopératoire ou en cas d’arrêt des anticoagulants
chez un patient porteur d’un SAPL. Ce tableau est inaugural du SAPL dans 50 % des cas de syndrome catastrophique et entraîne une atteinte polyviscérale liée à un
processus de microangiopathie thrombotique. Le décès est
lié à la défaillance multiviscérale et survient dans 50 % des
126
cas justifiant une prise en charge précoce et maximalisée.
Une prise en charge agressive associant corticothérapie,
anticoagulation et échanges plasmatiques a réduit de 20 %
la mortalité ces dernières années.
La recherche des anticorps
antiphospholipides
Les APL sont un ensemble d’anticorps interférant avec
les fonctions des phospholipides anioniques des membranes cellulaires, en particulier au niveau de la paroi de
la cellule endothéliale. Ils sont dépistés par des techniques
ELISA pour les ACL ainsi que pour les anti-␤2-GPI et par
des tests fonctionnels de la coagulation pour l’ACC. La
présence d’APL chez un patient soulève bien souvent plus
de questions qu’elle n’en résout, tant par la diversité des
situations au cours desquelles les APL sont retrouvés que
par les difficultés diagnostiques liées au manque de standardisation du dosage des ACL et des anti-␤2-GP1. Même
au cours du lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD),
la présence d’ACL n’est pas toujours associée aux manifestations obstétricales ou thrombotiques. Enfin 50 % des
ACC ne s’accompagnent pas d’accidents thrombotiques.
Pour autant le dosage des APL reste la pierre angulaire du diagnostic du SAPL. Si une thrombose veineuse
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ambulatoire sans facteur de thrombophilie identifié
entraîne en général une anticoagulation d’une durée de
6 mois à un an, la présence d’APL peut justifier une
durée d’anticoagulation à vie. Il faut donc être particulièrement prudent et exigeant pour le dépistage des APL :
la recherche des ACL doit se faire en présence de bêta2glycoprotéine 1 permettant de dépister les ACL pathogènes
de sérotype Ig G ou M (UGPL ou UMPL). Une collaboration étroite avec le biologiste est donc indispensable pour
évaluer et comparer les kits commerciaux. La recherche
de l’ACC doit se faire selon les recommandations internationales, en utilisant des réactifs sensibles et des méthodes
spécifiques. Les tests doivent être adaptés si la recherche
de l’ACC est demandée en cours d’anticoagulation ; ainsi
ceux basés sur la réalisation d’un TCA (index de Rosner)
ne peuvent être pratiqués qu’en l’absence d’un traitement
par héparine. Les titres d’ACL et d’anti-␤2-GPI sont considérés comme significatifs au-dessus de 40 UPL ou plutôt
s’ils sont supérieurs au 99e percentile selon les recommandations internationales. Pour l’ACC, un temps de venin
de vipère Russel supérieur à 1,2 voire à 1,6 permet la
détection des ACC associés aux thromboses[13].
La définition d’un « profil APL » à haut risque
thrombotique reste d’ailleurs un sujet de débat dans la
littérature. L’ACC confère le risque de récidive le plus
élevé. La présence de plusieurs APL différents chez le
même patient augmente là encore le risque thrombotique.
L’intérêt de la recherche d’autres spécificités antiphospholipidiques (anti-phosphatidyléthanolamine, antiphosphatidylsérine), qui n’est réalisée que par quelques
laboratoires, est en cours de détermination.
Prise en charge thérapeutique
De par les différents profils cliniques du SAPL, il
n’existe pas de prise en charge thérapeutique standardisée. Dans tous les cas de figure, la durée du traitement
anticoagulant sera pondérée par l’évolution du risque
hémorragique au cours de la vie en gardant en perspective
que l’anticoagulation est indiquée initialement pour une
durée indéterminée.
Prévention primaire
En présence d’APL sans manifestations thrombotiques,
le bon sens est d’introduire un antiagrégant plaquettaire.
Pourtant, en dehors du LEAD pour lequel un tel traitement semble indispensable même en l’absence d’APL
[14], les publications récentes ne confirment pas ce type
de prise en charge en l’absence de connectivite associée
[11, 15].
En revanche, face à une situation prothrombogène
(alitement, chirurgie. . .), il semble légitime d’instituer une
prévention par héparines de bas poids moléculaire (risque
élevé) pendant la période à risque, même si les études
manquent pour confirmer l’utilisation des héparines de
bas poids moléculaire.
En cas de SAPL obstétrical pur sans thrombose
artérielle ou veineuse préalable, une prévention des
thromboses semble nécessaire étant donné le risque
thrombotique en peripartum et à moyen terme (3,3 événements/100 patients-année) [10]. Les héparines de bas
poids moléculaire (HBPM) sont habituellement prescrites
en post-partum pour une durée de 6 semaines tandis que
l’aspirine est prescrite à dose antiagrégante pour la prévention des événements thrombotiques à moyen terme.
Manifestations thrombotiques artérielles
et veineuses
En cas de thrombose veineuse simple, une anticoagulation ayant pour objectif un INR entre 2 et 3 est
suffisante [16]. Afin d’éviter d’avoir un INR infrathérapeutique, comme cela est bien souvent le cas pour les patients
SAPL qui récidivent [17], il faut insister sur l’indispensable
éducation du patient.
En cas d’événement veineux survenant chez un patient
ayant un INR efficace (entre 2 et 3), d’événement artériel grave, en particulier d’origine embolique, un objectif
d’INR entre 3 et 4 semble légitime mais repose sur des données anciennes [5, 6, 17]. L’adjonction d’aspirine n’a pas
prouvé son intérêt au cours du SAPL artériel et/ou veineux.
La durée d’anticoagulation sera prolongée et « personnalisée » en fonction du titre des APL, des facteurs
de risque thrombotiques concomitants, de la gravité de
l’événement initial (les patients récidivant en général dans
le même territoire) et du risque hémorragique. Elle sera
prolongée en cas d’accident artériel grave, de manifestations thrombotiques récidivantes. La lutte contre les autres
facteurs de risque thrombotique ne doit pas être oubliée.
Le SAPL obstétrical
Cette situation à haut risque thrombotique et obstétrical justifie une prise en charge pluridisciplinaire
médico-obstétricale optimale.
En présence d’APL isolés et asymptomatiques chez
une femme enceinte, la prise d’aspirine à dose antiagrégante semble pertinente. Il n’y a cependant pas
d’étude confirmant le bien-fondé de ce choix thérapeutique.
En cas de SAPL artériel ou veineux avéré, la poursuite
de l’anticoagulation est nécessaire pendant la grossesse en
remplaçant les AVK par une HBPM à dose hypocoagulante
dès le diagnostic de grossesse posé.
En cas d’antécédent de SAPL obstétrical pur sans
thrombose artérielle ou veineuse tel que défini par les
critères internationaux l’association aspirine-héparine a
prouvé son efficacité, que l’HBPM soit prescrite à dose
isocoagulante (autrement dit « risque fort ») ou hypocoagulante pour toute la durée de la grossesse [18]. Pour
mt, vol. 17, n◦ 2, avril-mai-juin 2011
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les patientes présentant un événement obstétrical sous
aspirine-HBPM à dose isocoagulante, il est souvent proposé de passer l’HBPM à dose hypocoagulante. De plus,
l’association aspirine-héparine est supérieure à la prise
d’aspirine seule pour prévenir les pertes fœtales récidivantes [19].
L’aspirine est en général arrêtée 10 jours avant la date
du terme et l’HBPM, 48 heures avant l’accouchement.
Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
doivent être réservées aux formes résistant au traitement
conventionnel et leur indication définie au cas par cas.
Leur utilisation chez les patients non sélectionnés n’a, en
revanche, pas montré leur supériorité thérapeutique.
Conclusion
Le syndrome catastrophique
Le traitement de cette forme mortelle dans 30 à 50 %
des cas doit être optimal et sans délai associant une
anticoagulation efficace, une corticothérapie, voire des
immunosuppresseurs comme le cyclophosphamide. Les
échanges plasmatiques sont fréquemment utilisés dans
cette microangiopathie thrombotique et sont à l’origine
de l’amélioration du pronostic vital [20].
Conflits d’intérêts : aucun.
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Les traitements non spécifiques
L’utilisation des statines au cours du SAPL est défendue
par de multiples études montrant l’effet de la fluvastatine sur les marqueurs biologiques pro-inflammatoires
et prothrombotiques du SAPL mais nous n’avons pas à
disposition de résultats en termes de réduction de la morbimortalité chez l’homme [23].
L’hydroxychloroquine diminue le risque thrombotique
au cours du LEAD avec APL [24], la taille du thrombus
et l’activation plaquettaire dans les modèles animaux de
SAPL et pourrait être un traitement adjuvant ou préventif
en cas de SAPL primaire, comme cela est déjà proposé au
cours du LEAD.
La corticothérapie n’est pas indiquée systématiquement au cours du SAPL mais est parfois proposée pour des
manifestations d’accompagnement comme la thrombopénie.
Les voies d’avenir
Les thérapeutiques ciblées sur le lymphocyte B,
comme le Rituximab®, ont montré leur intérêt dans certaines formes sévères de SAPL [21], en particulier catastrophique. L’inhibition du facteur tissulaire ou de l’activation
du complément pourraient être des voies d’avenir dans ce
domaine [22]. Par contre, à ce jour, les nouveaux anticoagulants (anti-Xa et anti-IIa) n’ont pas été évalués dans
cette indication.
128
Depuis la description princeps du SAPL des progrès majeurs ont été réalisés dans la compréhension du
SAPL tant sur le plan physiopathologique que sur le plan
thérapeutique. L’amélioration des moyens diagnostiques
permettant de caractériser les APL apporte un soutien
indispensable au clinicien pour optimiser la prise charge
thérapeutique des patients SAPL. L’hétérogénéité de présentation du SAPL justifie l’utilisation des anticoagulants
en combinaison avec d’autres thérapeutiques qui sont
fonction du tableau artériel, veineux ou obstétrical et
d’une éventuelle pathologie associée comme le LEAD.
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