Le syndrome des anticorps antiphospholipides : pathologie et
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Mise au point mt 2011 ; 17 (2) : 124-9 Le syndrome des anticorps antiphospholipides : pathologie et traitement Marc Lambert , Pierre-Yves Hatron Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Service de Médecine interne, hôpital Huriez, rue Polonovski, CHRU Lille 59035 Lille cedex, France. <[email protected]> Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une pathologie thrombotique touchant aussi bien les artères que les veines, entraînant par ailleurs des manifestations obstétricales. Sur le plan biologique, ce diagnostic est confirmé par la mise en évidence d’anticorps antiphospholipides (APL). La présence d’APL persistant dans un contexte thrombotique confère un risque de récidive estimé à 10 % par an ce qui justifie pour beaucoup d’experts une anticoagulation prolongée. Ce syndrome doit être recherché en cas de thrombose ambulatoire survenant chez un sujet de moins de 45 ans ou en cas de manifestations obstétricales inexpliquées (pertes fœtales, mort fœtale, retard de croissance. . .). En fonction des manifestations cliniques, la prise en charge thérapeutique est différente associant toujours une anticoagulation, parfois des antiagrégants plaquettaires voire des thérapeutiques immunosuppressives. Mots clés : antiphospholipide, récidive L Tirés à part : M. Lambert 124 des sujets âgés [2, 3]. De plus il faut être prudent dans l’interprétation des titres, certaines autres anomalies biologiques étant à l’origine de faux positifs que ce soit une hypergammaglobulinémie ou un facteur rhumatoïde [4]. Les APL doivent être recherchés de façon rigoureuse dans les situations définies par les critères internationaux (tableau n 1) où ils apporteront un bénéfice clinique au patient afin de ne pas faire le diagnostic de SAPL par excès et ainsi éviter l’introduction d’une anticoagulation prolongée qu’il sera bien difficile d’arrêter dans la crainte d’une récidive thrombotique. En effet la présence d’APL persistant dans un contexte thrombotique confère un risque de récidive estimé à 10 % par an [5-8]. Situations justifiant la recherche d’anticorps antiphospholipides Les critères du SAPL sont présentés dans le tableau 1 [1]. Le SAPL est Pour citer cet article : Lambert M, Hatron PY. Le syndrome des anticorps antiphospholipides : pathologie et traitement. mt 2011 ; 17 (2) : 124-9 doi:10.1684/met.2011.0327 doi:10.1684/met.2011.0327 mt e syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une pathologie thrombotique touchant aussi bien les artères que les veines, entraînant par ailleurs des manifestations obstétricales. Il existe des manifestations mineures sur le plan clinique : un livedo, une thrombopénie de faible intensité (> 100 000 plaquettes/mm3 ), une migraine, parfois des ulcères cutanés. La classification du SAPL a été révisée pour la dernière fois en 2005 à Sydney [1]. Sur le plan biologique, ce diagnostic est confirmé par la mise en évidence d’anticorps antiphospholipides (APL) : les anticorps anticardiolipines (ACL), les anticorps anti-bêta2-glycoprotéine I (anti-2-GPI) et l’anticoagulant circulant (ACC). Ces anticorps doivent être trouvés à au moins deux reprises à 12 semaines d’intervalle, car ils peuvent être présents de façon transitoire chez certains patients sains comme en atteste leur recherche systématique les retrouvant pour les ACL chez 1 à 6,5 % des donneurs de sang et pour l’ACC chez 1,2 à 3,8 % des sujets sains et chez 11 à 16 % Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. dit primaire quand il est isolé, secondaire quand il est associé à une connectivite, au premier rang desquelles le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD). La maladie thromboembolique veineuse La survenue d’une thrombose veineuse (TVP) ou d’une embolie pulmonaire (EP), en l’absence de facteurs favorisants (alitement, chirurgie, post-partum, etc.) ou en présence d’un facteur déclenchant mineur (insuffisance veineuse par exemple) justifie la recherche d’une thrombophilie constitutionnelle mais aussi acquise, au premier rang de laquelle le SAPL, en particulier chez le sujet de moins de 45 ans. Tous les sites veineux peuvent être touchés. Dans la majorité des cas, la récidive thrombotique estimée à 50 % à 5 ans touchera le même réseau (veineux ou artériel). La nécrose surrénalienne hémorragique est un exemple particulier d’infarctus hémorragique par thrombose des veines surrénaliennes au cours du SAPL. La maladie thrombotique artérielle La principale manifestation artérielle qui justifie la recherche d’APL est l’accident vasculaire cérébral (AVC) du sujet jeune, en général avant 45 ans. Il faut bien différencier les thromboses in situ des embolies d’origine cardiaque justifiant la réalisation d’une échocardiographie systématique à la recherche d’une valvulopathie et d’une endocardite non bactérienne dans cette situation. La présence d’un livedo (figure 1) est un argument clinique majeur en faveur du SAPL. Il est associé aux manifestations artérielles, caractérisant le syndrome de Sneddon en cas d’AVC et le précédant même de plusieurs années. C’est donc un élément particulièrement important de l’examen clinique puisqu’il justifie à lui seul, quand il est à larges mailles ouvertes (figure 1), la recherche d’APL. Figure 1. Livedo pathologique (cuisse et bras) chez une patiente de 38 ans présentant une démence vasculaire dans un contexte de syndrome des antiphospholipides primaire. D’autres atteintes artérielles plus rares peuvent justifier la recherche d’APL : une thrombose coronaire ou de la microcirculation coronaire en l’absence de facteurs de risque conventionnels car la présence d’APL est corrélée au risque de récidive d’événements coronariens, une atteinte artérielle distale aux membres inférieurs chez le sujet jeune car la présence d’APL augmente significativement le risque de thrombose de pontage. Une atteinte rénovasculaire peut être retrouvée au cours du SAPL : elle peut être macrovasculaire sous la forme d’une sténose d’artère rénale diagnostiquée chez 2,7 % des 1 000 patients de l’étude EURO-APS [9]. Elle peut être microcirculatoire sous la forme d’un tableau de néphropathie vasculaire aiguë ou progressive associant une HTA, une insuffisance rénale, une protéinurie de faible abondance et une hématurie. Elle peut même prendre la forme d’une microangiopathie thrombotique associant HTA maligne, hémolyse mécanique et présence de schizocytes. Enfin, les APL sont à l’origine d’une athéromatose accélérée. Les manifestations obstétricales Les manifestations obstétricales associent fausses couches précoces, retard de croissance intra-utérin, prééclampsie, Hellp syndrome, mort fœtale in utero, thrombose de vaisseaux du cordon (tableau 1). En l’absence de traitement, la natalité de ces patientes est estimée à 20 % et s’élève jusqu’à 80 % sous traitement. Près de 30 % des enfants naîtront cependant prématurément. Les manifestations du SAPL obstétrical peuvent être isolées sans thrombose artérielle ou veineuse préalable, ces patientes développant à moyen terme des manifestations thrombotiques avec une incidence de 3,3 événements/100 patients-année dans notre expérience [10]. Les manifestations mineures ou atypiques Une thrombopénie peu marquée (entre 100 et 150.109 /L) est fréquemment retrouvée au cours du SAPL. Une atteinte cutanéomuqueuse est retrouvée chez 20 % des patients sous diverses formes : un purpura, un livedo (figure 1), une ulcération cutanée justifiant une biopsie pour éliminer un processus vascularitique. La phlébite superficielle n’est pas considérée comme une manifestation clinique du SAPL dans les critères internationaux. Pour autant, si elle survient sur un réseau veineux non variqueux et chez un sujet de moins de 45 ans, il nous semble pertinent de considérer cet événement clinique comme suspect de SAPL. Enfin, la présence d’APL chez des patients asymptomatiques sur le plan thrombotique ne semble pas augmenter le risque thrombotique [11] en dehors du LEAD et du purpura thrombopénique auto-immun [12]. mt, vol. 17, n◦ 2, avril-mai-juin 2011 125 Mise au point Tableau 1. Le syndrome des antiphospholipides est présent si au moins un des critères cliniques suivants et un des critères biologiques sont réunis*. Critères cliniques Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 1. Thrombose vasculaire** Un ou plusieurs épisodes*** d’une thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux dans n’importe quel tissu ou organe. La thrombose doit être confirmée par un examen morphologique validé. En cas de confirmation histologique, la thrombose doit être présente en l’absence d’inflammation vasculaire. 2. Morbidité durant la grossesse -Un ou plusieurs pertes fœtales inexpliquées d’un fœtus de morphologie normale à partir de la 10e semaine de grossesse avec une morphologie fœtale normale définie par une étude ultrasonographique ou par un examen direct du fœtus, ou : -une ou plusieurs naissances prématurées d’un fœtus de morphologie normale avant la 34e semaine de grossesse du fait d’une éclampsie, d’une pré-éclampsie ou d’une insuffisance placentaire, ou : -trois ou plus de 3 pertes fœtales précoces avant la 10e semaine de grossesse sans anomalie anatomique maternelle ou anomalie hormonale, ou anomalie paternelle ou maternelle chromosomique Critères biologiques 1. Anticoagulant circulant présent dans le plasma à au moins deux reprises, à 12 semaines d’intervalle, détecté selon les recommandations de l’ISTH. 2. Anticorps anticardiolipines (aCL) de sérotype IgG et/ou IgM présents à taux moyen ou élevé (sup à 40 U ou sup au 99e percentile) à deux occasions à plus de 12 semaines d’intervalle mesurés par une technique Elisa standardisée. 3. Anticorps anti-bêta2-glycoprotéines 1 de sérotype IgG ou IgM (> au 99e percentile) présents à deux occasions au moins à plus de 12 semaines d’intervalle, mesurés par une technique Elisa selon les procédures usuelles. * Les patients ne peuvent pas être considérés comme ayant un syndrome des antiphospholipides si les dosages se font à moins de 12 semaines d’intervalle ou si la présence des anticorps est constatée plus de 5 ans après les manifestations cliniques.** La présence d’autres facteurs constitutionnels ou acquis de thrombose n’exclut pas le diagnostic de syndrome des antiphospholipides.*** Le diagnostic de syndrome des antiphospholipides peut être rétrospectif (inférieur à 5 ans). SAPL et lupus érythémateux aigu disséminé Des APL sont fréquemment retrouvés au cours du LEAD (60 %), associés aux manifestations thrombotiques chez 30 % des patientes définissant alors un SAPL secondaire au LEAD, alors qu’il est dit primaire en l’absence de connectivite associée. Au cours d’un suivi de 20 ans, un événement thrombotique surviendra chez 50 % des patientes lupiques porteuses d’APL en l’absence de prophylaxie. Les APL sont donc des marqueurs à rechercher systématiquement en cas de LEAD en vue d’une prévention primaire de la thrombose. Syndrome catastrophique des antiphospholipides Ce tableau clinique est caractérisé par des thromboses de la microcirculation, survenant dans un contexte infectieux, postopératoire ou en cas d’arrêt des anticoagulants chez un patient porteur d’un SAPL. Ce tableau est inaugural du SAPL dans 50 % des cas de syndrome catastrophique et entraîne une atteinte polyviscérale liée à un processus de microangiopathie thrombotique. Le décès est lié à la défaillance multiviscérale et survient dans 50 % des 126 cas justifiant une prise en charge précoce et maximalisée. Une prise en charge agressive associant corticothérapie, anticoagulation et échanges plasmatiques a réduit de 20 % la mortalité ces dernières années. La recherche des anticorps antiphospholipides Les APL sont un ensemble d’anticorps interférant avec les fonctions des phospholipides anioniques des membranes cellulaires, en particulier au niveau de la paroi de la cellule endothéliale. Ils sont dépistés par des techniques ELISA pour les ACL ainsi que pour les anti-2-GPI et par des tests fonctionnels de la coagulation pour l’ACC. La présence d’APL chez un patient soulève bien souvent plus de questions qu’elle n’en résout, tant par la diversité des situations au cours desquelles les APL sont retrouvés que par les difficultés diagnostiques liées au manque de standardisation du dosage des ACL et des anti-2-GP1. Même au cours du lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD), la présence d’ACL n’est pas toujours associée aux manifestations obstétricales ou thrombotiques. Enfin 50 % des ACC ne s’accompagnent pas d’accidents thrombotiques. Pour autant le dosage des APL reste la pierre angulaire du diagnostic du SAPL. Si une thrombose veineuse mt, vol. 17, n◦ 2, avril-mai-juin 2011 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. ambulatoire sans facteur de thrombophilie identifié entraîne en général une anticoagulation d’une durée de 6 mois à un an, la présence d’APL peut justifier une durée d’anticoagulation à vie. Il faut donc être particulièrement prudent et exigeant pour le dépistage des APL : la recherche des ACL doit se faire en présence de bêta2glycoprotéine 1 permettant de dépister les ACL pathogènes de sérotype Ig G ou M (UGPL ou UMPL). Une collaboration étroite avec le biologiste est donc indispensable pour évaluer et comparer les kits commerciaux. La recherche de l’ACC doit se faire selon les recommandations internationales, en utilisant des réactifs sensibles et des méthodes spécifiques. Les tests doivent être adaptés si la recherche de l’ACC est demandée en cours d’anticoagulation ; ainsi ceux basés sur la réalisation d’un TCA (index de Rosner) ne peuvent être pratiqués qu’en l’absence d’un traitement par héparine. Les titres d’ACL et d’anti-2-GPI sont considérés comme significatifs au-dessus de 40 UPL ou plutôt s’ils sont supérieurs au 99e percentile selon les recommandations internationales. Pour l’ACC, un temps de venin de vipère Russel supérieur à 1,2 voire à 1,6 permet la détection des ACC associés aux thromboses[13]. La définition d’un « profil APL » à haut risque thrombotique reste d’ailleurs un sujet de débat dans la littérature. L’ACC confère le risque de récidive le plus élevé. La présence de plusieurs APL différents chez le même patient augmente là encore le risque thrombotique. L’intérêt de la recherche d’autres spécificités antiphospholipidiques (anti-phosphatidyléthanolamine, antiphosphatidylsérine), qui n’est réalisée que par quelques laboratoires, est en cours de détermination. Prise en charge thérapeutique De par les différents profils cliniques du SAPL, il n’existe pas de prise en charge thérapeutique standardisée. Dans tous les cas de figure, la durée du traitement anticoagulant sera pondérée par l’évolution du risque hémorragique au cours de la vie en gardant en perspective que l’anticoagulation est indiquée initialement pour une durée indéterminée. Prévention primaire En présence d’APL sans manifestations thrombotiques, le bon sens est d’introduire un antiagrégant plaquettaire. Pourtant, en dehors du LEAD pour lequel un tel traitement semble indispensable même en l’absence d’APL [14], les publications récentes ne confirment pas ce type de prise en charge en l’absence de connectivite associée [11, 15]. En revanche, face à une situation prothrombogène (alitement, chirurgie. . .), il semble légitime d’instituer une prévention par héparines de bas poids moléculaire (risque élevé) pendant la période à risque, même si les études manquent pour confirmer l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire. En cas de SAPL obstétrical pur sans thrombose artérielle ou veineuse préalable, une prévention des thromboses semble nécessaire étant donné le risque thrombotique en peripartum et à moyen terme (3,3 événements/100 patients-année) [10]. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont habituellement prescrites en post-partum pour une durée de 6 semaines tandis que l’aspirine est prescrite à dose antiagrégante pour la prévention des événements thrombotiques à moyen terme. Manifestations thrombotiques artérielles et veineuses En cas de thrombose veineuse simple, une anticoagulation ayant pour objectif un INR entre 2 et 3 est suffisante [16]. Afin d’éviter d’avoir un INR infrathérapeutique, comme cela est bien souvent le cas pour les patients SAPL qui récidivent [17], il faut insister sur l’indispensable éducation du patient. En cas d’événement veineux survenant chez un patient ayant un INR efficace (entre 2 et 3), d’événement artériel grave, en particulier d’origine embolique, un objectif d’INR entre 3 et 4 semble légitime mais repose sur des données anciennes [5, 6, 17]. L’adjonction d’aspirine n’a pas prouvé son intérêt au cours du SAPL artériel et/ou veineux. La durée d’anticoagulation sera prolongée et « personnalisée » en fonction du titre des APL, des facteurs de risque thrombotiques concomitants, de la gravité de l’événement initial (les patients récidivant en général dans le même territoire) et du risque hémorragique. Elle sera prolongée en cas d’accident artériel grave, de manifestations thrombotiques récidivantes. La lutte contre les autres facteurs de risque thrombotique ne doit pas être oubliée. Le SAPL obstétrical Cette situation à haut risque thrombotique et obstétrical justifie une prise en charge pluridisciplinaire médico-obstétricale optimale. En présence d’APL isolés et asymptomatiques chez une femme enceinte, la prise d’aspirine à dose antiagrégante semble pertinente. Il n’y a cependant pas d’étude confirmant le bien-fondé de ce choix thérapeutique. En cas de SAPL artériel ou veineux avéré, la poursuite de l’anticoagulation est nécessaire pendant la grossesse en remplaçant les AVK par une HBPM à dose hypocoagulante dès le diagnostic de grossesse posé. En cas d’antécédent de SAPL obstétrical pur sans thrombose artérielle ou veineuse tel que défini par les critères internationaux l’association aspirine-héparine a prouvé son efficacité, que l’HBPM soit prescrite à dose isocoagulante (autrement dit « risque fort ») ou hypocoagulante pour toute la durée de la grossesse [18]. Pour mt, vol. 17, n◦ 2, avril-mai-juin 2011 127 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Mise au point les patientes présentant un événement obstétrical sous aspirine-HBPM à dose isocoagulante, il est souvent proposé de passer l’HBPM à dose hypocoagulante. De plus, l’association aspirine-héparine est supérieure à la prise d’aspirine seule pour prévenir les pertes fœtales récidivantes [19]. L’aspirine est en général arrêtée 10 jours avant la date du terme et l’HBPM, 48 heures avant l’accouchement. Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses doivent être réservées aux formes résistant au traitement conventionnel et leur indication définie au cas par cas. Leur utilisation chez les patients non sélectionnés n’a, en revanche, pas montré leur supériorité thérapeutique. Conclusion Le syndrome catastrophique Le traitement de cette forme mortelle dans 30 à 50 % des cas doit être optimal et sans délai associant une anticoagulation efficace, une corticothérapie, voire des immunosuppresseurs comme le cyclophosphamide. Les échanges plasmatiques sont fréquemment utilisés dans cette microangiopathie thrombotique et sont à l’origine de l’amélioration du pronostic vital [20]. Conflits d’intérêts : aucun. Références 1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 295-306. 2. Vila P, Hernandez MC, Lopez-Fernandez MF, Battle J. Prevalence, follow-up and clinical significance of the anticardiolipin in normal subjects. Thromb Haemost 1994 ; 72 : 209-13. Les traitements non spécifiques L’utilisation des statines au cours du SAPL est défendue par de multiples études montrant l’effet de la fluvastatine sur les marqueurs biologiques pro-inflammatoires et prothrombotiques du SAPL mais nous n’avons pas à disposition de résultats en termes de réduction de la morbimortalité chez l’homme [23]. L’hydroxychloroquine diminue le risque thrombotique au cours du LEAD avec APL [24], la taille du thrombus et l’activation plaquettaire dans les modèles animaux de SAPL et pourrait être un traitement adjuvant ou préventif en cas de SAPL primaire, comme cela est déjà proposé au cours du LEAD. La corticothérapie n’est pas indiquée systématiquement au cours du SAPL mais est parfois proposée pour des manifestations d’accompagnement comme la thrombopénie. Les voies d’avenir Les thérapeutiques ciblées sur le lymphocyte B, comme le Rituximab®, ont montré leur intérêt dans certaines formes sévères de SAPL [21], en particulier catastrophique. L’inhibition du facteur tissulaire ou de l’activation du complément pourraient être des voies d’avenir dans ce domaine [22]. Par contre, à ce jour, les nouveaux anticoagulants (anti-Xa et anti-IIa) n’ont pas été évalués dans cette indication. 128 Depuis la description princeps du SAPL des progrès majeurs ont été réalisés dans la compréhension du SAPL tant sur le plan physiopathologique que sur le plan thérapeutique. L’amélioration des moyens diagnostiques permettant de caractériser les APL apporte un soutien indispensable au clinicien pour optimiser la prise charge thérapeutique des patients SAPL. L’hétérogénéité de présentation du SAPL justifie l’utilisation des anticoagulants en combinaison avec d’autres thérapeutiques qui sont fonction du tableau artériel, veineux ou obstétrical et d’une éventuelle pathologie associée comme le LEAD. 3. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun 2000 ; 15 : 145-51. 4. Lambert M, Fauchais AL, Dubucquoi S, et al. Influence of hypergammaglobulinemia on antiphospholipid antibodies titres. Rev Med Interne 2004 ; 25 : 111-4. 5. Rosove MH, Brewer PM. Antiphospholipid thrombosis : clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 303-8. 6. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GR. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995 ; 332 : 993-7. 7. Krnic-Barrie S, O’Connor CR, Looney SW, Pierangeli SS, Harris EN. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of factors influencing recurrent thrombosis. Arch Intern Med 1997 ; 157 : 2101-8. 8. Schulman S, Svenungsson E, Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Duration of Anticoagulation Study Group. Am J Med 1998 ; 104 : 332-8. 9. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome : clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002 ; 46 : 1019-27. 10. Lefevre G, Lambert M, Bacri JL, et al. Thrombotic events during long term follow-up of obstetrical antiphospholipid syndrome patients. Lupus 2011 May 5. Epub ahead of print. 11. Giron-Gonzalez JA, Garcia Del Rio E, Rodriguez C, Rodriguez-Martorell J, Serrano A. Antiphospholipid syndrome and mt, vol. 17, n◦ 2, avril-mai-juin 2011 asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody : prospective analysis of 404 individuals. J Rheumatol 2004 ; 31 : 1560-7. 12. Hereng T, Lambert M, Hachulla E, et al. Influence of aspirin on the clinical outcomes of 103 anti-phospholipid antibodies-positive patients. Lupus 2008 ; 17 : 11-5. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 13. Lambert M, Ferrard-Sasson G, Dubucquoi S, et al. Diluted Russell viper-venom time improves identification of antiphospholipid syndrome in a lupus anticoagulant-positive patient population. Thromb Haemost 2009 ; 101 : 577-81. 14. Wahl DG, Bounameaux H, de Moerloose P, Sarasin FP. Prophylactic antithrombotic therapy for patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies : do the benefits outweigh the risks? A decision analysis. Arch Intern Med 2000 ; 160 : 2042-8. 15. Erkan D, Harrison MJ, Levy R, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 2007 ; 56 : 238-91. 16. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003 ; 349 : 1133-8. 17. Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2007 15 ; 57 : 1487-95. 18. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss : a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010 ; 115 : 1256-62. 19. Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive antiphospholipid antibodies : a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010 ; 49 : 281-8. 20. Cervera R. Update on the diagnosis, treatment, and prognosis of the catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2010 ; 12 : 70-6. 21. Kumar D, Roubey RA. Use of rituximab in the antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2010 ; 12 : 40-4. 22. Cervera R, Espinosa G. Antiphospholipid syndrome : longtime research on pathogenic mechanisms has finally lead to new therapeutic strategies. Expert Opin Ther Targets 2010 ; 14 : 1279-82. 23. Jajoria P, Murthy V, Papalardo E, et al. Statins for the treatment of antiphospholipid syndrome? Ann N Y Acad Sci 2009 ; 1173 : 736-45. 24. Ho KT, Ahn CW, Alarcón GS, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA) : XXVIII. Factors predictive of thrombotic events. Rheumatology (Oxford) 2005 ; 44 : 1303-7. mt, vol. 17, n◦ 2, avril-mai-juin 2011 129
