Exacerbations de BPCO

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Antibiothérapie des exacerbations de
BPCO
Florence ADER
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales – CHU de Lyon
Inserm 1111- Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI)
florence.ader@chu-lyon.fr
Focus 1: BPCO
Définition et histoire naturelle
• BPCO
- Limitation incomplètement réversible des débits
aériens
- Associée à une réponse inflammatoire anormale
des bronches
- À des aérocontaminants particulaires ou gazeux
→
- Evolution lentement progressive
• Diagnostic
– EFR → spirométrie en base → TVO = VEMS,
Tiffeneau
Stades de la BPCO d’après GOLD
(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
Temps
10% pop° adulte – 15-20 000 décès/an
Stade
I
VEMS
80%
Absence
de
dyspnée*
Stade
III
Stade
II
30%
50%
Dyspnée d’effort
inconstante*
* Evaluée en base (en dehors de toute exacerbation)
Stade
IV
Dyspnée
d’effort*
Dyspnée au
moindre
effort ou
dyspnée de
repos*
O2LD = PaO2 diurne ≤ 55 mmHg ou < 60 mmHg + HTAP
± VNI
± Corticothérapie
Rôle pathogène des bactéries lors des exacerbations ?
Bactéries à concentration infectante et plus sont 2x plus souvent isolées lors des
exacerbations qu’en état stable
Monso S et al., AJRCCM 1995
Une réponse immune significative et spécifique est observée au cours d’exacerbations visà-vis de H. influenzae++, S. pneumoniae, M. catarrhalis
Yi K et al. JID 1997
Sethi S et al., AJRCCM 2004
Le risque d’exacerbation est significativement corrélé à l’acquisition de nouvelles souches
infectantes des 3 principaux pathogènes responsables des exacerbations.
Sethi S et al., NEJM 2002
Sethi S et al., AJRCCM 2007
Sethi S et al., AJRCCM 2008
Recrutement de PNN dans l’expectoration, les LBA et les biopsies bronchiques au cours
des exacerbations.
Maestrelli P et al., AJRCCM 1995
• Exacerbation
– Apparition ou majoration des symptômes respiratoires
• Décompensation
– Exacerbation sévère avec engagement du pronostic vital
Rôle pathogène des bactéries dans l’exacerbation/décompensation ?
Bactéries à concentration infectante et plus sont 2x plus souvent isolées lors des exacerbations
qu’en état stable
Monso S et al., AJRCCM 1995
Une réponse immune significative et spécifique est observée au cours d’exacerbations vis-àvis de H. influenzae++, S. pneumoniae, M. catarrhalis
Yi K et al. JID 1997
Sethi S et al., AJRCCM 2004
Le risque d’exacerbation est significativement corrélé à l’acquisition de nouvelles souches
infectantes des 3 principaux pathogènes responsables des exacerbations.
Sethi S et al., NEJM 2002
Sethi S et al., AJRCCM 2007
Sethi S et al., AJRCCM 2008
Recrutement de PNN dans l’expectoration, les LBA et les biopsies bronchiques au cours des
exacerbations.
Maestrelli P et al., AJRCCM 1995
Virus respiratoires
Turn-over bactérien
Irritants environnementaux
Colonisation microbienne
chronique
Diminution des défenses
pulmonaires
Infection aiguë
«de novo»
Inflammation chronique
auto-entretenue
Acquisition d’une nouvelle souche microbienne
Modification des voies aériennes
Inflammation systémique
Majoration des symptômes
Réponse immunitaire spécifique
± ATB
Eradication de la couche infectante
Exacerbations d’origine infectieuse
Gradient de colonisation
Stades Gold
Haemophilus influenzae NT
Facteur(s) entretien
chronicité (?)
Streptococcus pneumoniae
Stade
I-II
Stade
III-IV
Opportunistes
VIRUS
Moraxella catarrhalis
Staphylococcus aureus
Entérobactéries
BGN non fermentants:
Pseudomonas/Acinetobacter/
Stenotrophomonas
Aspergillus
Chlamydia pneumoniae
Adenovirus
Pneumocystis jiroveci
Boucle colonisation/infection comme facteur de
progression de la BPCO (cercle vicieux)
Facteurs initiateurs
Ex: maladies respiratoires de l’enfance, tabagisme
Diminution immunité innée
pulmonaire
Colonisation
microbienne
Lésions de l’épithélium
des voies respiratoires
Progression de
la BPCO
Modification de l’équilibre
protéinase/anti-protéinase
Exacerbation
aiguë
Produits bactériens
Majoration de
l’activité protéolytique
Réaction
inflammatoire
Au total
Maladie inflammatoire chronique
Immunocompétence «cache-misère»
IMMUNODÉPRESSION
Locale et systémique
multifactorielle
Dysimmunité pulmonaire
Dysfonction clairance mucociliaire
Sethi et al. NEJM 2008
Diminution des peptides antimicrobiens pulmonaires
Betsuyaku et al. ERJ 2004
Dysfonction macrophagique  déficit phagocytaire, perte sélection
discriminative
Berenson et al. AJRCCM 2006
Diminution expression de certains TLRs (TLR 2 et 4)
Droemann et al. Resp res 2005
MacRedmond et al. Resp Res 2007
Chignard et al. Clin Immunol 2007
Dysfonction des PNN: hyperactivité protéolytique (perte balance
protéase/antiprotéase)
Chung & Adcock. ERJ 2008
Sethi et al. NEJM 2008
Cowburn et al. Chest 2008
Cushing ou hypercortisolisme iatrogène
Blocage de la transcription de NF-kB et autres gènes satellites
Ray & Prefontaine. Proc Natl Acad Sci USA 1994
Mukaida et al. J Biol Chem 1994
Inflexion de polarisation Th2
Almawi et al. Clin Transplant 1999
Kovalovsky et al. J Neuroimmunol 2000
Neutrophils
• Impaired phagocytosis, degranulation, and
oxidative burst
• Reduced cytokine production
• Impaired formation of nitric oxide
• Defective adherence to endothelium,
extravasation, chemotaxis
• Inhibition of apoptosis
Monocytes/macrophages
•Reversible monocytopenia (> 40% )
•Impaired phagocytosis and oxidative killing
•Decreased chemotaxis and migration to sites of
inflammation
•Impaired formation of nitric oxide
•Impaired maturation of monocytes to
macrophages
•Inhibition of pro-inflammatory cytokine
production (IL-1, IL-6, TNF-α)
Lionakis & Kontoyiannis. Lancet 2003
Dysfonction
immunitaire
Sélection flore
bactérienne
colonisante* par
ATBs
BPC
O
* BGN non fermentants
Dénutrition
Hypercortisolisme
iatrogène
Focus 2: Stratégie antibiotique des exacerbations
de BPCO d’origine bactérienne
Eléments discriminants et examens à pratiquer pour le
diagnostic étiologique
Exacerbations de BPCO ne sont pas toutes d’origine infectieuse: 40 à 50% étiologie
NON infectieuse
Connors AF Jr et al., AJRCCM 1996
Argument clinique sb et spcfq en faveur étiologie bactérienne: purulence verdâtre
franche des crachats
Stockley RA et al., Chest 2000
Arguments cliniques peu indicatifs: augmentation dyspnée et volume expectoration
→ Rx Thorax justifiée
→ ECBC recommandé:
– d’emblée si facteur de gravité
– en cas d’échec d’une ATBth de 1ère intention chez un BPCO st III ou IV à
la recherche de Pseudomonas aeruginosa
Eléments discriminants et examens à pratiquer pour le diagnostic
étiologique
Cut-off bactériologiques
Pas de cut-off strict mais plutôt une stratification de bon sens
ECBC – AET (CFU/mL) :
• ≥ 103-105 1ère fois = acquisition
• 105 > 2 à 3 fois de suite mêmes bactérie/ATBG = colonisation
chronique
• > 106 -107: augmentation de la purulence ± fièvre = séquence
colonisation → infection
Exacerbations de BPCO: combien de temps traiter ?
Classiquement 7 à 10 jours
Mais:
•La grande majorité des essais actuels n’a pu conclure qu’à des
situations de non-infériorité des différents ATB entre eux.
•Les essais cliniques comparent essentiellement 1 ATB vs 1 autre
ATB avec l’efficacité clinique à J15 et J30 en critère principal →
l’efficacité clinique à long terme et l’intervalle temps entre 2
exacerbations ne sont peu ou pas évalués.
Focus 3. Cas particulier de Pseudomonas
aeruginosa et autres BGN non fermentants
P. aeruginosa has several different manifestations in the setting of COPD.
2 distinct patterns of carriage in COPD by P. aeruginosa were observed:
(1) short-term colonization followed by clearance = colonizer;
(2) long-term persistence = chronic infection. Mucoid strains showed
persistence.
Acquisition of P. aeruginosa is associated with the occurrence of an exacerbation.
Serum antibody responses do not mediate clearance of P. aeruginosa.
Murphy TF et al., AJRCCM 2008
Murphy TF. Curr Op Pulm Med 2009
P. aeruginosa causes chronic infections in COPD, with patterns of infection and
evolution that resemble those observed in cystic fibrosis.
→ Experience gained from treating cystic fibrosis might be useful for implementing
new procedures for the prevention.
Martinez-Solano L et al., CID 2008
Le cadre des recommandations s’arrête là ou commencent les BGN
non fermentants : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter,
Burkholderia, Stenotrophomonas (absence fermentation glucose et
lactose)
Le cadre des recommandations s’arrête là où s’est exercé la pression
de sélection des 1ère lignes de combinaisons ATB = émergence de
BMR, BLSE, XDR
Concerne les BPCO de stade III et surtout IV
Combinaisons ATB de 2ème ligne avec molécules « dédiées »
Prescription ATB en 2 temps:
- Avant documentation = semi-probabiliste : tenant compte du
statut de colonisation antérieur
- Après documentation = secondairement adaptée ciblant la flore
dominante
Focus 4. Aspects préventifs
Mais beaucoup de données chez les patients mucoviscidose
Wensel et al, NEJM 2012
Conclusion
L’acquisition de nouvelles souches bactériennes serait le moteur de l’exacerbation aiguë et
est associé à une réaction inflammatoire marquée.
La réponse immunitaire du patient BPCO lors d’une exacerbation aiguë est adaptée au début et
hautement spécifique de la souche expliquant la récurrence et la fréquence des exacerbations
en cas d’acquisition de nouvelle(s) souche(s).
Le caractère PURULENT de l’expectoration est en faveur d’une étiologie bactérienne de
l’exacerbation.
La colonisation bactérienne chronique dans la BPCO entraine un état inflammatoire chronique
qui joue un rôle clé dans la physiopathologie de la progression de la maladie: un BPCO de
stade III et IV est un patient IMMUNODÉPRIMÉ.
Recommandations d’utilisation des ATB du stade I à IV
S’en affranchir possiblement pour cibler sur flore de colonisation de colonisation chronique
DOCUMENTÉE dans les stades avancés (III et IV).
A part contrôle des F de R (tabac) et vaccinothérapie prophylactique anti-pneumococcique et
antigrippale, autre attitude prophylactique de type macrolides sont en cours de validation.
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