précoces de la cancérogenèse. Plusieurs mécanismes génotoxiques et
épigénétiques sont impliqués à la fois dans le vieillissement cellulaire et dans la
cancérogenèse tel que le raccourcissement des télomères ou la méthylation
aberrante de promoteurs de gènes comme P16INK4A et MGMT.
Le vieillissement est généralement perçu comme la résultante de l’influence
croisée d’éléments constitutionnels et d’éléments acquis. Différent du concept de
vieillissement d’un organisme, le concept de vieillissement cellulaire est observé lors
de la mise en culture de cellules somatiques primaires (5). Il se caractérise, après un
certain nombre de divisions, par l’arrêt permanent du cycle cellulaire et l’apparition
d’un phénotype sénescent impliquant d’importants remaniements cellulaires et une
modification du programme d’expression génétique. Cette sénescence dite
réplicative est causée par le raccourcissement des télomères. Les télomères sont
des complexes associant ADN et protéines, contenant de courtes séquences
répétées ajoutées à l’extrémité des chromosomes par la télomérase et dont l’un des
rôle essentiel est la stabilité du génome. La télomérase est une transcriptase inverse
composée de sous-unités protéiques et d’un fragment d’ARN qui sert de matrice à la
fabrication de séquences télomériques.
Le cancer est défini par l’immortalisation acquise des cellules, dont la
prolifération forme la tumeur primitive et les métastases. Il a été montré que dans ces
cellules tumorales, plusieurs mécanismes participent à la réactivation de la
télomérase permettant l’immortalisation cellulaire.
Le profil de méthylation des promoteurs de nombreux gènes cruciaux est
altéré au cours de la tumorogenèse. Ces altérations conduisent à une perte
d’expression de nombreux gènes suppresseurs de tumeur par une hyperméthylation
de leur promoteur (6,7) ou, à l’inverse, à une activation de la transcription de certains
oncogènes dont le promoteur devient hypométhylé (8,9). De nombreux gènes
suppresseurs de tumeur sont ainsi « éteints » au cours de la cancérogenèse
broncho-pulmonaire tels que P16
INK4A
ou le gène O
6
-MethylGuanine-DNA
MethylTransferase (MGMT). La protéine P16 inhibe la phosphorylation cycline D-
dépendante de RB, empêchant ainsi la transition G1 S ; une perte de l’activité de
P16 conduit donc à une dérégulation de la prolifération cellulaire (10). La protéine
O6-AlkylGuanine DNA alkylTransferase (AGT), codée par MGMT, est une enzyme
de réparation de l’ADN assurant sa protection contre les agents alkylants (11).
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