Imagerie et réponse thérapeutique en cancérologie pulmonaire

Imagerie et réponse
thérapeutique
en cancérologie pulmonaire
adaptation des pratiques aux
nouvelles thérapeutiques
G Ferretti, E Reymond, J Cohen, A Jankowski, M
Giaj-Levra, AC Toffart, D Moro-Sibilot
CHU Grenoble
objectifs
Présenterlesprincipesdel’évalua2ondelaréponse
encancérologie
–  Critèresd’évalua2onmorphologique
–  CritèresRECIST1.1
–  LimitesdeRECIST1.1
–  Évalua2onpersonnaliséedesthérapiesciblées
Aquoisertl’évalua0ondelaréponse?
Danslesessaiscliniques:
–  Signald’efficacitépourlesessaisdephaseI
–  Comparaisond’efficacitéenphaseII(nouveauxmédicaments
oustratégies)
–  CritèresecondaireenphaseIII
Enpra2quecliniquecourante
–  Guiderlecliniciendanslesdécisionsconcernantuntraitement
–  Laréponsedelatumeur:élémentparmid’autrespourdécider
delasuiteàdonneràuntraitement,aveclebénéficeclinique,
améliora0ondesparamètresbiologiques.
RECIST
•  Techniquestandardiséedemesuredela
réponseauxthérapeu0quesapplicableaux
tumeurssolides
•  N’estpaséquivalentàuneévalua0onclinique
•  Évalua0oncombinée
– Quan2ta2vedeslésionscibles
– Qualita2vedeslésionsnon-cibles
RECIST1.1(2009)
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Simplifica0on,op0misa0on,standardisa0on
BasededonnéesEORTC
RECISTworkinggroup
>6.500pa0entsinclusdans16essaiscliniques
18.000lésionscibles
Impactdelamodifica0ondescritèressurlaréponse
tumoraleetlasurviesansprogression
Bogaerts J, et al. Individual patient data analysis to assess
modifications to the RECIST criteria. Eur J Cancer (2009);45:248-260
RECIST
• 
Conceptdebase
–  Iden0fica0ondeLésionscibles
1.  Facilesàmesurer
2.  Représenta0vesdelamaladie
3.  Représenta0vesdeladistribu0ondelamaladie
–  Iden0fica0ondeLésionsnon-cibles
1.  Toutesleslésionsnonmesurables
2.  Lésionsmesurablesnonsélec0onnéescommecibles
3.  Toutesceslésionsdoiventêtredesmétastases
RECIST1.1
Parmileslésionsdétectées,certainessont:
1-mesurables(2parorgane/5maximum)
-nodulesoumassesdontlegranddiamètre≥10mm
-adénomégaliesdontlepe0tdiamètre≥15mm
-prendreleslésionsfacilementmesurables
Vraie vie
OMS
RECIST
4/3 π r3
L* l
L
Mesurer sur des coupes
axiales exclusivement
13.1
11.9
Privilégier les lésions avec
des mesures reproductibles
Mesurer sur des images agrandies
réduit l’erreur systématique
Lésionscibles
Lésionscibles
La couronne de rehaussement doit être incorporée
recommandations RECIST 1.1 pour les lésions qui fusionnent ou se séparent.
-  Quand une lésion se fragmente, les lésions doivent être mesurées séparément selon
leur grand axe puis les mesures de tous les fragments être additionnées
-  quand des lésions sont pratiquement coalescentes, laissant persister un plan de
séparation, le diamètre axial le plus grand de chacune des lésions doit être mesuré puis
les mesures additionnées
-  quand des lésions antérieurement séparées ne forment plus qu’une lésion, le diamètre
le plus grand doit être mesuré
H Chalian Radiographics 2011
Problème récurent : atélectasie
Adénomégalies > 15mm
RECIST1.1
Parmileslésionsdétectées,certainessont:
1-mesurablesoucibles(2parorgane)
-nodulesoumassesdontlegranddiamètre≥10mm
-adénomégaliesdontlepe0tdiamètre≥15mm
-prendreleslésionsfacilementmesurables
2-nonmesurablesounoncible
-évaluablesmaisnonsélec0onnéessidiamètre>5mm
-nonévaluables
Lésionsnoncibles
Lésionsnoncibles
RECIST 1.0 : les lésions osseuses ne sont pas mesurables.
RECIST 1.1 : les lésions osseuses peuvent être prises pour cibles si :
-  elles sont lytiques ou mixtes avec une composante de tissu mous
permettant la mesure (>10mm)
-  elles sont mesurées par TDM ou IRM
-  pas d’évaluation par TEP, scintigraphie osseuse ou radiographies
H Chalian Radiographics 2011
5/2016
8/2016
!33/)&0%1"2,$1"-3/189(<(1*"3+($)/+"%$"/'8&*("C"1("3($*"]*)("
8%1'&2-)-"8%<<("$1("3)%6)(''&%1"#$("'&")0(*"%1/%(,N'3(31(
8+$'3)34+91%(%$'(0**3"'#%(
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Lésionsnonmesurables
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Tumeurgranddiamètre<10mm
Ganglionsentre10et15mm
Epanchementpleural,péricardique,péritonéal
Lymphangitecarcinomateuse
Méningite
Lésionsosseusessaufcomposante0ssumou
Evaluation lésions mesurables
RECIST1.1:5lésionsciblesaumaximum,2parétages
Nishino M AJR 2010; 195:281–289
Mesureunidimensionnelledes
lésionsdansleurplusgrand
diamètre
Sommedesplusgrandsdiamètres
detoutesleslésionscibles
ΣDmax
DMax
25
Eisenhauer E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline
(version 1.1). European Journal of Cancer 2009;45:228-47
Nadir
-67%
Baseline:3.0cm
Scan1:1.0cm=-67%RéponsePar2elle
Scan2:1.3cm=+30%parrapportauNADIR
RECIST1.1=stablepuisqueprogressionsi>5mm
Scan3:1.6cm=Progression(>20% et > 5 mm)
Nishino M AJR 2010; 195:281–289
Facteursd’erreur
–  Pasderenseignementclinique:type
histologique,typedetraitement,n
°cycle,datebaseline,nadir
–  Pasdescannerantérieur(PACS)
–  ModalitéCT++(inj)
Progression
Opérateur(Variabilitédediamètre)
Mesurersurdesimageszoomées+++
Garderlesimagesmesurées
Tumeur(changementsmorphologie,
grandaxe)
–  Pa0ent(infec0on)
–  Traitementlocaux:RF
–  Traitementscytosta0ques:TKI
– 
– 
– 
– 
Munden et al Radiology 2005
53 mm
45.3 mm
Ici variation de 17%!
Toujours utiliser la même fenêtre de visualisation
U0"+023&(-%(V%&W'"04%(
Évolu0onversunecavita0on
Quefairedevantunelésion
cavitaire?
Baseline=6,5cm
Suivi
Ø  6cm:SD
Ø  3,4cm:PR
Cependant L’apparition d’une cavitation n’a pas d’impact
sur les caractéristiques de survie (SSP, SG)
Nishino M AJR 2010; 195:281–289
Nishino M Cancer Imaging 2012: 12,225-236
M.%+$0%1"*$<%)/+("%$"&1`(80($'(""
TEP : 5Depuis l'évaluation d'avril 2013, apparition de
multiples opacités pseudo- nodulaires, partiellement
excavées, disséminées dans les 2 champs pulmonaires,
intensément hypermétaboliques, expliquant l'altération de
l'état respiratoire de la patiente. Cet aspect scintigraphique
ne permet malheureusement pas de trancher entre une
origine infectieuse ou secondaire des lésions.
Septicémie pseudomonas aeruginosa retrouvé sur le PAC
Tumeurtraitéeparradiotherapiestéréotaxique
6/2015
9/2015
7/2016
Tumeurtraitéeparradiofréquence
36 heures
2 mois
4 mois
Evalua2ondelaréponseRECIST1.1
1Établissementdel’examenderéférence(baseline)<4
semainesavantledébutdutraitement
-lésionsmesurablesoucibles(2parorgane/5parpa2ent)
-descrip2ondeslésionsnonmesurablesounoncible
2suivienfonc2onduprotocole(3-4cyclesdechimiothérapie)
-mêmetechnique
-mêmeprotocoled’acquisi2on -mêmeprotocoled’injec2on
Standardisa2ondesexamensTDMIRMde
cancérologie
Evalua2ondelaréponseRECIST1.1
Parrapportauxlésionsiden2fiéssurl’examenderéférence
1Réponsedeslésionscibles
2Réponsedeslésionsnoncibles
3Appari2ondenouvelleslésions
4Synthèse:réponseglobale
Critèresderéponse(Lésionscibles)
•  CR:réponsecomplète
–  Dispari0ondetoutesleslésions
–  “ADP”cibles<10mm
•  PR:réponsepar2elle
–  Diminu0on>30%delasommedesciblescomparéau
baseline
•  PD:maladieprogressive
–  Augmenta0onde>20%comparéeaunadirET>5mm
(seuildesignifica0vité)
–  Appari0ond’unenouvellelésion
•  SD:maladiestable
–  -30%<taille<+20%,comparéeaunadir
Réponsedeslésionscibles
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
60
56
40
42
44
sommelesionscibles
42
base
4s
8s
12s
16s
20s
24s
80
60
40
42
44
42
56
-25%
-50
+5%
+10%
+5%
+30%
SD
SD
SD
PD
Base
Nadir
SD
RP
Critèresderéponse
(Lésionsnoncibles)
•  CRréponsecomplète
–  Dispari0ondetoutesleslésions
–  (Normalisa0ondesmarqueurstumoraux)
–  “ADP”<10mm
•  NonCR/nonPD
–  Persistanced’aumoins1lésionnoncible
•  PDMaladieprogressive
–  Nouvellelésion
–  “Progressionnonéquivoque”
Lésions cibles
Lésions non cibles
Synthèsedesréponses
Lésionscibles
Lésions
noncibles
Nouvelle
lésion
Réponse
globale
CR
CR
NON
CR
CR
STABLE
NON
PR
PR
NON
PROGRESSION
NON
PR
SD
NON
PROGRESSION
NON
SD
PD
TOUTEREPONSE
OUI/NON
PD
TOUTEREPONSE
PROGRESSION
NONEQUIVOQUE
OUI/NON
PD
TOUTEREPONSE
TOUTEREPONSE
OUI
PD
Caspar2culierdumésothéliome/
thymomeétenduàlaplèvre/
métastasespleurales
Mésothéliome
Croissance non sphérique
Critères spécifiques
Critères RECIST modifiés:
- Epaisseur tumorale perpendiculaire à la paroi
thoracique mesurée à 2 endroits différents sur 3
coupes différentes espacées d’au moins 1 cm
Somme des 6 mesures = mesure
pleurale unidimensionnelle
Byrne et al. Annals of oncology (2004);15:257-260
50$(*0"2,1)+%"(-1(7#$3'8#)+37%(
D+i,1)'#(%&(V3&,23&(-1('N*%(,%))1)0+"%(
Evalua0ondespa0entssousITK
•  RECIST1.1estvalidépourlesITKEGFR
–  réponseen%souventimportante
–  progressionàterme:croissancelentemaissignifica0veselon
RECISTlésionscibles/noncibles
•  Maisbénéficecliniquesouventpersistant
•  D’oùpoursuitedutraitementjusqu’àl’appari0on
desymptômes
•  Bénéficedumain0endel’ITKaprèsprogression
–  survieglobaleestsignifica0vement>chezlespa0entsITKvs.
relaisparchimioclassique
–  qualitédeviedecespa0entsestaméliorée
Nishino M, AJR Am J Roentgenol 2013;201:W64-71.
Lynch TJ,. N Engl J Med. 2004;350:2129-2139.
Oxnard GR,. J Natl Cancer Inst 2012 17;104:1534-41.
Commentévaluerlaréponse?
1,5
Oxnard GR. J Natl Cancer Inst 2012 17;104:1534-41.
Evalua0ondespa0entssousITK
•  L’arrêtbrutaldel’ITK:responsabled’une
flambéeducancerouphénomèneflareup,
(23%despa0ents)
•  appari0onsousITKdelésionsostéocondensantes:nedoitpasfaireconclureàune
progressiontumorale.Maisàévolu0on
favorabledemétastasesosseusesconnuesou
delésionsoccultes
Chaft JE. Clin Cancer Res 2011;17:6298-303.
Pluquet E. J Thorac Oncol 2010;5:491-6.
18.06.14
9.9.14
18.06.14
9.9.14
Adénocarcinome pulmonaire traité par lobectomie
inférieure droite en 2013. Métastases au niveau
ganglionnaire, médiastinal et pleural droit.
18.06.14
Réévaluation après huit semaines de Erlotinib
diminution de taille des adénomégalies
médiastinales, à la limite de la visibilité ce jour.
Pluquet et al J Thor Oncol 2011
Effetflareosseux
•  Leflareaétédécritenscin0graphiepourdesmétastasesosseuses
provenantdetumeursmalignestrèsdiverses(poumon,prostate,sein,
osteosarcome,lymphome)enréac0onadiversesop0onsthérapeu0ques
commelachimiothérapieetl’hormonothérapie.Ceueaccentua0ondes
hyperfixa0onsconcerneraitentre15et30%despa0ents.Lespa0ents
dontlascin0graphieosseusemontreunflareontunpronos0canaloguea
ceuxdontlascin0graphieobjec0veuneaméliora0onsansflare(Paycha
andRichard2001).
•  Lemécanismesous-jacentestl’augmenta0ondel’ac0vitéostéoblas0que
auniveaudeszonesd’ostéolysetumoraleclinique,dontlacolonisa0on
métasta0queaétééradiquéeparletraitement.
•  EnTDM,l’effetflareestuneréac0onostéoblas0queavecaugmenta0on
deladensitédel’os,préalablementsièged’uneostéolyseou
apparemmentnormal(métastasesoccultes),alorsquelesautres
localisa0ontumoralesontuneévolu0onfavorable.Es0méà20%des
pa0ents.
Fink C Eu J Cancer 2012;48:3157-60
Evalua0ondespa0entssousCrizo0nib
(muta0onsALK,ROS,MET)
•  Résistanceacquiseaucrizo0nibfréquente:
–  progressionsymptoma0querapide
–  oligoprogressiond’uneseulelésionnouvelleouaugmenta0on
d’uneseulelésionantérieurementcontrôlée
–  progressionasymptoma0quedeplusieurslésions
antérieurementcontrôlées.
•  Laprolonga0ondutraitementparcrizo0nibest
favorablepourlasurvieglobale:
–  oligométasta0quedevantbénéficierd’untraitementlocalisé
(radiothérapie,radiofréquence,ouchirurgie)
–  progressionRECISTmaisavecunbénéficeclinique.
Ou SH, Ann Oncol 2014;25:415-22.
Mme C. âgée de 40 ans, secrétaire, non
fumeuse, sans antécédent notable,
consulte en décembre 2009 pour des
cruralgies droites d’apparition
progressive, ADC (EML4-ALK)
TDM à 1 mois
Traitement par Crizotinib
M.-V. Albahary RMR (2012) 29, 916—919
fin 2010 : patient de 59 ans –ADK du LSG avec extension pleurale et adénomégalies–
TAXOL-CARBOPLATINE puis sous ALIMTA progression depuis février 2011 après deux cures de chimiothérapie
03/ 2011 : mutation ALK : traitement par crizontinib : régression des symptômes
S36 Progression cérébrale : irradiation
18/7/2011
24/1/2012
Fin 2012 S72 progression thoracique
Protocole RC ITK nouvelle génération : efficacité 2/2016 : progression cérébrale
19/8/2013
22/4/14
22/2/16
Immunothérapie
Evalua0ondel’immunothérapie
Wolchok JD, Clin Cancer Res 2009
Evalua0ondel’immunothérapie
4typesderéponseobservéschezdespa2entsporteurs
d’unmélanomeavancétraitésparimmunothérapie
1.  régressiondeslésionsini2alessansappari2on
denouvelleslésions
2.  chargetumoraleinchangéemaissuivied’une
lenterégressioncon2nuedelachargetumorale
totalechezcertainspa2ents
Wolchok JD. N Engl J Med 2013; 369: 122-33.
Bronstein Y AJR 2011;197:W992-1000.
28/7/15
H70ans cancer de la bronche souche dte
14/10/15
20/7/2016
Evalua0ondel’immunothérapie
4typesderéponseobservéschezdespa2entsporteurs
d’unmélanomeavancétraitésparimmunothérapie
1.  régressiondeslésionsini2alessansappari2on
denouvelleslésions
2.  chargetumoraleinchangéemaissuivied’une
lenterégressioncon2nuedelachargetumorale
totalechezcertainspa2ents
3.  régressiondeslésionsaprèsuneaugmenta2on
ini2aledelachargetumoraletotale(flare)
4.  régressiondeslésionsini2alesassociéeà
l’appari2ondenouvelleslésions.
Wolchok JD. N Engl J Med 2013; 369: 122-33.
Bronstein Y AJR 2011;197:W992-1000.
Les pseudoprogressions sont présentent chez 5-7% des patients traités
Chiou VL J Clin Oncol 2015 3(31), 3541–3543
15+28 = 43
71+36 = 107
114+37+new cibles
Tableaux de pneumonie organisée cortico dépendant
Problèmesliésàl’immunothérapie
Pourfairefaceàcestableauxévolu0fsatypiques,
lescritèresirRC(immunerelatedresponse
criteria)incluent:
a/laconfirma2ondelaprogressiontumoraleparune
évalua0onrépétéepasmoinsde4saprèslapremièremise
enévidenced’une«possible»progression
b/l’appari2ondenouvelleslésionssousimmunothérapiene
cons2tuepasuneprogressionmaisceslésionsdoiventêtre
ajoutéesàlasommedeslésionsiden0fiéesini0alement
pourensuiteévaluerl’évolu0ondelachargetumorale.
Hoos A, J Natl Cancer Inst. 2010; 22;1388-97
Wolchok JD,HoosA,OʼDay S,et al.Cancer Res. 2009;15:7412–20.
CritèreirRClimites
LescritèresirRCcomportentdeslimites:
•  lesmesuressontbidimensionnelles(OMS)
–  trèspeuu0liséesactuellementremplacépar
RECIST1.1
–  associéesàunevariabilitéplusimportantequeles
mesuresunidirec0onnelles
–  rendentdifficilelescomparaisonsaveclesétudes
u0lisantRECIST1.1.
Nishino M, AJR 2012;198:737-45.
Hoos A, J Natl Cancer Inst. 2010; 22;1388-97.
Critères irRC
Lésions mesurables ≥ 5x5 mm
Proposition irRECIST 1.1
≥ 10 mm de grand diamètre sauf pour les
ganglions (≥15 mm petit diamètre)
Nombre de cibles
Jusqu’à 5 / organe, jusqu’à 10 cibles
Jusqu’à 2 / organe, et 5 au total
viscérale et 5 cutanées
Mesure des cibles
Grand diamètre x grand diamètre
Grand diamètre sauf pour les ganglions
perpendiculaire (cm2)
petit diamètre
Somme des mesures Somme des mesures bidimensionnelles des Somme des diamètres des cibles et des
Evaluation de la
cibles et des nouvelles lésions apparues
nouvelles lésions apparues
PD: ≥25% par rapport au nadir
PD: ≥20% par rapport au nadir
réponse des lésions PR: ≥50% décroissance par rapport
cibles
PR: ≥30% décroissance par rapport
évaluation initiale
évaluation initiale
CR: disparition de toutes les cibles
CR: disparition de toutes les cibles et
ganglions ≤ 10mm
Nouvelles lésions
Ne constitue pas une progression
Ne constitue pas une progression
Confirmation
Confirmation de CR, PR, PD par une
Confirmation de CR, PR, PD par une
évaluation à au moins 4 semaines
évaluation à au moins 4 semaines
Nishino M, AJR 2012;198:737-45.
Traitement
Modification RECIST 1.1
ITK première génération
Aucune mais prolongation du traitement à la
progression RECIST 1.1 en présence d’un
bénéfice clinique.
ITK (crizotinib)
Aucune mais prolongation du traitement à la
progression RECIST 1.1 en présence d’un
bénéfice clinique
Antiangiogénique
Soustraire la nécrose tumorale de l’évaluation
(avastin)
RECIST. Non validé.
Immunothérapie
immune related response criteria (irRC)
immune related RECIST 1.1 (irRECIST 1.1)
Quellesnouvellestechniques?
• 
• 
• 
• 
• 
Évalua0onmorphologique3D
Imageriefonc2onnelle
Imageriemétabolique
IRMdediffusion
TEP
Conclusion
•  RECISToffreuneapprochesimpleet
reproduc2bledel’évalua2on
–  Leslimitesdoiventêtreconnues
•  Versune«Évalua2onpersonnaliséedes
traitementspersonnalisés»
–  ITK
–  Immunothérapie:irRECIST 1.1?