CELLULES DENDRITIQUES ET ALLERGIE RESPIRATOIRE

CELLULES DENDRITIQUES
ET
ALLERGIE RESPIRATOIRE
F.BENABADJI (ANAP AVRIL 2011)
LE SYSTEME IMMUNITAIRE
• Système inné
Système ancien de défense
Pathogen recognition receptors (PRR)
codés par des cellules germinales
Reconnaissance de motifs
conservés communs à différents
pathogènes PAMP et MAMP
Réponse rapide à l’infection
avec un répertoire limité
• Système adaptatif
Reconnaissance spécifique et
mémoire immunologique
Interaction avec système inné pour
l’initiation et l’orientation des
réponses
Un dysfonctionnement peut
conduire à l’allergie
interface = cellules dendrititiques
les pathogen recognition receptors
PRR non signalant
(PRR)
PRR signalant
* Lectines
*R. cytoplasmique
* R. d’épuration
* R. membranaire TLR
PRR signalant
• Les récepteurs
cytoplasmiques :
les protéines NOD
reconnaissant les
peptidoglycanes
bactériens
• les ARN hélicases
reconnaissant l’ARN
double brin
• Les récepteurs
membranaires :les TLR
11 human; 12 mouse
Multiple leucine-rich
regions in extra cellular
region
Contain conserved TIR
(Toll/IL1 receptor) in
intercellular domain for
signaling.
• Boxes 1, 2 and 3
TLR
-Exprimés à des niveaux trés bas
-Exprimés sur
*Les cellules immunes :
.
DC et macrophages
*Les cellules non immunes :
Cellules épithéliales,kératinocytes
-Exprimés sur la membrane cellulaire et
la membrane d’ endosome
Systèmes de perception des microorganismes
pathogènes
TLR
• « Signatures » (stéréotypes) moléculaires sur
les microbes : PAMP (pathogen associated
molecular patterns)
– Ne sont pas présents chez l’hôte
– Sont partagés par de grands groupes d’agents
pathogènes
– Essentiels à leur survie
Motifs microbiens
Janeway & Medzhitov 2002 Ann Rev Immunol 20 197-216
Pathogen-associated molecular patterns (PAMPS)
• Molécules microbiennes Conservées communes à ≠ pathogènes
• Incluent:
Lipopolysaccharides bactériens
Peptidoglycanes
Zymosan
Flagelline
CpG non méthylés de DNA
Pattern Recognition Receptors (PRR)
• Incluent:
Toll like receptors
Recepteurs pour cellules apoptotiques
Recepteurs pour opsonines
Recepteurs pour la coagulation et protéines du C’
Motifs moléculaires endogènes
Motifs moléculaires endogènes DAMP
•Incluent:
Heat shock proteins
(HSP60 HSP70 GP96)
Protéines matrice extracellulaire
(hyaluronane, fibronectine, fibrinogène)
Complexes Immuns
Surfactant protein A
Constituants de cellules nécrotiques
Pattern Recognition Receptors (PRR)
• Incluent:
Toll like receptors
Recepteurs pour cellules apoptotiques
Recepteurs pour opsonines
Receptors pour les protéines de la coagulation et du C’
PAMPS de Type 1 et leur PRR
Peptidoglycane (bactérie Gram +)
Lipoproteines
Lipoarabinomannane (Mycobacteria)
LPS (Leptospire)
LPS (Porphyromonas)
Glycophosphatylinositol - (T. Cruzi)
Zymosan (Levure)
dsDNA
LPS
Lipotechoic acid (bactérie Gram +)
protéine F RSV
CD14
TLR 2
TLR 1
TLR 6
TLR 2
Taux bas IL-12p70
Certains ligands
induisent IL-10
ou IL-12p35
TLR 3
Taux élevés
IL-12p70
IFN-α
CpG non-méthylé
du DNA
MD-2
TLR 4
IL-12p70
élevée
TLR 9
Taux élevés
IL-12p70
IFN-α
les TLRs portés par la cellule
dendritique vont intervenir pour
moduler le profil évolutif des
malades à risque d'allergie
Des dysfonctionnements du système
immunitaire inné ont été retrouvés
dans les maladies allergiques .
La cellule dendritique joue un rôle clé
dans l’orientation de la réponse
immune allergique en réponse à
l’allergène.
Cellule dendritique
=
Cellule hématopoïetique lymphoïde et
myeloïde.
mDC :
* Cellule fortement phagocytaire
* Capable d’orienter la réponse T
pDC :
* Cellule clé de l’immunité antivirale
* Sécréte l’interféron de type I
* Régule les fonctions des mDC
* Génére des T mémoire.
Modification morphologique des cellules
dendritiques au cours de leur maturation
En plus de l’antigène, d’autres
informations sont échangées
entre les DC et les cellules T
Les DC ont une
profonde influence sur
les propriétés des
cellules T qui se
développent
Différents arguments
expérimentaux plaident en
faveur de l’implication des
DC dans la physiopathologie
de l’allergie respiratoire
I
Les DC augmentent:
*Dans les poumons de patients
asthmatiques
* Dans la muqueuse nasale de
sujets présentant une rhinite
allergique
II
une stimulation allergénique chez
des patients asthmatiques
allergiques entraîne :
un recrutement des DC au niveau
bronchique après quelques heures
III
L’administration des DC stimulées
par l’ovalbumine dans la trachée
de souris naïves induit:
*Une sensibilisation de type Th2
*Une inflammation bronchique
avec infiltrat à éosinophiles
IV
Les DC issues de monocytes de
sujets allergiques aux acariens
stimulent la production d’IgE
humaines chez la souris SCID
V
la déplétion en DC chez la souris
sensibilisée à l’ovalbumine entraîne
*Une abolition de la réponse Th2
*Une diminution de la production
d’IgE
*Une diminution du recrutement
des éosinophiles
3 éléments spécifiques de la réponse
immuno-allergique respiratoire
VI
Les DC stimulées par l’allergène Derp1
*Forte production d’IL-12 et faible
d’IL-10 chez le sujet sain, favorisant
Th1
*Absence de production d’IL12 et
forte d’IL10 chez les allergiques
favorisant Th2
La réponses allergique est comme tout autre
réponse immunitaire et implique les mêmes régulateurs
Protéine non soi issue
d’allergène ou pathogène
Barrière: Peau, intestin,
poumon, oeil, nez, etc
Inflammation inc.
MIP-1α, MCP-1 MIP-1β
Activation et migration
de cellules dendritiques
au site de l’inflammation
*Les CD subissent un processus de maturation
*Migrent vers les ganglions périphériques
voisins où elles peuvent rencontrer les
lymphocytes naïfs.
*Cette migration des CD est stimulée par des
cytokines (TNF alpha) libérées suite à l'activation
des TLR.
La reconnaissance par le TLR d'un PAMP:
*signal d'activation cellulaire, via le facteur
de transcription NF-kB
*synthèse puis la sécrétion de médiateurs
(cytokines, médiateurs pro-inflammatoires,
chimiokines…)
La stimulation des TLR2 et 4 des DC
entraîne la maturation de la cellule
dendritique avec une augmentation :
*d'expression du CMH
*des molécules costimulatrices
*sécrétion de cytokines proinflammatoires (TNF α et IL-1 et IL-6)
Rôle clé des molécules de costimulation au contact d’un
allergène
*pro-Th1 pour CD 80
*proTh2 pour CD86 ou OX40-L
Contact entre un lymphocyte ( en jaune ) et une
cellule dendritique présentatrice d'antigène
Allergènes + un signal de danger
=
=
sensibilisation des DC.
*L’allergène lui-même (protéases de Derp1)
*Contaminant microbien /environnemental
(bactéries, virus).
La balance Th1–Th2 dépend :
• la dose d'endotoxine administrée et sa
nature
• le timing de l'administration par rapport à la
stimulation allergénique
• mais aussi le degré de maturation de la CD
- Mature: polarisation Th2
- Immature: Tolérance
Réponse allergique pulmonaire
• les DCs de type
myéloïde
*sensibilisation aux
allergènes
*maintenance de
l'inflammation
pulmonaire
• les DCs
plasmacytoïdes
=tolérance vis-à-vis
d'antigènes inhalés
Réponse allergique pulmonaire
•
les mDCs
• les pDCs
contribuent à
protègent
l'induction et à contre le
la maintenance développement
de l'asthme
de l'asthme
allergique
Réponse allergique pulmonaire
• le LPS inhalé à
• le LPS inhalé à
faible dose en
forte dose en
association avec
association avec
l'allergène
l'allergène
entraîne une
entraîne une
réponse Th2
réponseTh1/Treg
L’activation des TLR en présence
d’allergène module les fonctions des
cellules dendritiques
• peut favoriser le
• empêcher le
développement de
développement de
la réaction
la réaction
allergique
allergique
La stimulation des TLR entraîne des effets
différents et même opposés sur la réponse
immune :
**Maturation des CD et réponse adaptée
à l'agent d'agression(faible dose)
**Activation des cellules Treg CD4+ CD25+
régulatrices naturelles (forte dose).
Trois éléments importants dans
l'apparition d'un asthme :
*la présence de l'allergène (acariens)
*le fond génétique (le type d'allèles
du TLR4),
* l'environnement naturel (richesse
en endotoxines).
les concentrations en endotoxine
dans la poussière des maisons sont
inversement proportionnelles au
pourcentage d'enfants à risque
allergique qui vont se sensibiliser
aux acariens
L’hypothèse hygiéniste (Strachan, 1989)
…
Basée
sur l’épidemiologie de la rhinite allergique
“La diminution de la taille des familles, l’amélioration
des conditions de vie, et le standard élevé de
propreté corporelle ont limité les infections croisées
au sein des familles. Ceci pourrait être la cause de
l’augmentation de fréquence des maladies
atopiques."
..Peut être interprété comme un défaut de
modulation microbienne des réponses Th2 durant
l’enfance
Système immunitaire de l’enfant & du nouveau-né
Infections en série
Réponse
Immune
Th1
Th2
Th2
Age
L’environnement intrautérin est puissamment Th2 – Ceci
exerce une dominance Th2 chez le N-Né
Th1/Th2
À l’équilibre
à ~2 ans
Maturation retardée de la fonction Th1
Peu d’infections – hygiène, taille réduite de la famille, etc
Réponse
immune
Th1
Th2
Age
Durée plus longue au cours de laquelle s’établissent les
réponses TH2 contre les Ag de l’environnement
Déséquilibre
Th1/Th2
Dominance Th2
à ~2 ans
Signaux 1, 2
and 3
Signal 1 antigène &
recepteur antigène
DC
Th
Signal 2
B7 - CD28
Costimulation
Signaux 1 & 2 activent cellules T: prolifération et fonction effectrice
Mais qui régule la réponse Th1 ou Th2?
Signal 3 - DC polarisée par pathogène
Sous-populations DC polarisées
Signal 1
DC
Th
Signal 2
Signal 3
signal polarisant les Th
L’intégration de signaux de pathogènes/allergènes
et du milieu extracellulaire polarisent les DC à
produire 3 signaux qualitativement différents
Les propriétés des allergènes, ou des porteurs d’allergènes, influencent les DC à induire le
développement de cellules Th appropriées
Le schéma de la réponse immunitaire allergique selon le
consensus est centré autour des cellules Th polarisées
Effets de mode en Immunologie
.1960 & 1970 Immunoglobuline E
•1970 & 1980 Mastocytes & Eosinophiles
•1980 & 1990 Environnement – ante-natal &
adulte, allergènes, Th2
•1990 & 2000 Expérience microbienne,
Epithélium, Tregs
Bien qu’il constitue un concept attrayant, le modèle de
‘polarisation Th2’ est trop simpliste pour expliquer l’allergie
L’allergie est une maladie dont la regulation immune
est altérée. Où se situe cette altération ?
.Nombre réduit de cellules produisant l’IL-12 ?
.Capacité réduite à produire ou à répondre à l’IL-12?
.Stimulation réduite de l’IL-12 par les substances
microbiennes?
CONCLUSION 1
La CD par sa fonction de présentatrice de
l'antigène d'une part et par l'activation des
TLR d'autre part
Carrefour de l'immunité adaptative et de
l'immunité innée
CONCLUSION 2
• Un rôle clé dans l'initiation et la
régulation de la réaction allergique
• Capable de participer à l'établissement
de la tolérance