Mercredi 16 Octobre LECLERCQ Barbara L2 GM Pr Nguyen

GENETIQUE MEDICALE - Oncogénèse
Mercredi 16 Octobre
LECLERCQ Barbara L2
GM
Pr Nguyen
12 pages
Oncogénétique
A. Introduction
Les progrès de la génétique et les connaissances acquises au cours des 2 dernières décennies :
L’oncogénétique est une nouvelle pratique médicale qui permet :
• de mieux comprendre les cancers
• d’expliquer certaines formes de cancers familiaux
• de dépister les sujets à risque réel
• une meilleure prévention si l’origine génétique est démontrée avec certitude
B. Cancer
Le cancer résulte d’une altération génétique qui est le plus souvent restreinte aux cellules tumorales.
Le cancer est donc une maladie génétique somatique.
Le cancer est une maladie de l’ADN résultant de l’accumulation d’événements mutationnels successifs : des
mutations germinales ou acquises qui altèrent le fonctionnement normal de certains gènes.
Le cancer est la pathologie génétique la plus fréquente
Dans les pays industrialisés 1 individu sur 3 développe un cancer.
Quel que soit le tissu intéressé le processus cancéreux se caractérise par une prolifération de cellules apparte-
nant toutes à un même clone cellulaire.
Cette origine monoclonale a été vérifiée à l’aide de marqueurs génétiques phénotypiques et génotypiques.
Certains cancers de sujets jeunes sont héritables comme des caractères mendéliens dominants ou récessifs lais-
sant supposer une étiologie génétique monogénique.
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Plan
A. Introduction
B. Cancer
C. Rétinoblastome
I. Généralités
II. Diagnostic clinique, traitement et suivi
III. Génétique du rétinoblastome
A. Prédisposition

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L’existence d’étapes communes au développement des tumeurs héréditaires et sporadiques a fait naître un im-
mense espoir pour la compréhension des mécanismes de la cancérogénèse et a ouvert de nouvelles perspec-
tives sur le dépistage et traitement du cancer.
Selon les cancers on a une composante génétique plus ou moins importante.
Les mécanismes génétiques intervenant au niveau des cellules somatiques sont :
- L’activation d’oncogènes
- L’inactivation d’anti-oncogènes
L’interaction entre les facteurs génétiques transmissibles et les mécanismes somatiques peuvent aboutir à un
cancer.
Objectifs de la consultation d’oncogénétique :
• Évaluer un risque héréditaire de cancer pour le retenir ou l’infirmer
• Proposer une attitude de surveillance
• Proposer des recherches moléculaires sur les gènes de prédisposition au cancer
• Assurer une prise en charge psychologique
• Assurer un suivi à long terme des individus
• Établir des relations entre mutations et phénotype
• Comprendre pourquoi une mutation va être responsable de l’apparition d’un cancer aux dépens d’un tissu
• Pourquoi une mutation délétère ne s’exprime pas obligatoirement chez un individu porteur
La description des phénomènes observés permet leur compréhension.
Une simple prédiction/présomption du risque familial puis individuel à l’intervention sur ce risque
- par un diagnostic précoce
- par une prévention évaluée et adaptée
Prédisposition Génétique au cancer
- Cas héréditaires (Familles) : 10%
ou
- Cas sporadiques ou Multifactoriels ou Héréditaires cachés : 90%
Buts :
• Modèles pour comprendre
• Mécanismes (gènes)
• Dépistage, prévention
• Traitements
L’ADN est le support de l’information génétique. Si l’on déroule les paquets ou chromosomes cela donne 2
bandelettes d’ADN de plus d'1 mètre chacune dans le noyau cellulaire.
On a 23 paires de chromosomes.
Les gènes sont comme les mots d’un texte …… ou comme les perles.
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Les mutations sont des anomalies touchant les gènes, elles modifient le sens du texte.
Pour qu’une maladie soit héréditaire une mutation doit être présente dès la conception, c’est à dire présente au
niveau d’un ovule ou d’un spermatozoïde.
Une cellule c’est comme une voiture
(les cellules sont les constituants de nos organes et tissus)
Dans une voiture on a : La cellule : 2 rôles : être une cellule + proliférer sous contrôle de gènes particu-
lier :
•Volant • Différenciation (sein, intestin, foie, cerveau…)
•Accélérateur • Proto-oncogènes: stimulent la prolifération cellulaire
•Frein à main • Gènes suppresseurs : frein à la prolifération cellulaire
Si mutation :
Voiture Cellule
-Plus de direction - Différenciation
-Vitesse excessive - Prolifération anarchique
-Plus de frein - Immortalisation
Heureusement, il y a des systèmes de réparation, des gardiens du génome : les gènes de la réparation.
Sinon c’est le stade précancéreux avec modification de l’architecture locale (ex: polype)
Puis c’est le cancer avec un envahissement locorégional.
Enfin c’est la dissémination métastatique.
Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire (10% de tous les cancers) car il
résulte de l’accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération
cellulaire.
Dans la majorité des cas c’est «l’environnement» qui est responsable. Mais dans le cas des formes héréditaires
(prédisposition génétique au cancer) une mutation est présente dès la conception au niveau d’un ovule ou d’un
spermatozoïde.
Le cancer résulte d’une accumulation de mutations dans une cellule qui va proliférer de manière anarchique no-
tamment l’accumulation de mutations de gènes contrôlant la prolifération cellulaire.
On observera alors des métastases et la prolifération cellulaire anarchique.
Le cancer c’est comme un 110m haie :
La ligne de départ : cellule normale
Les haies sont autant de mutations (hérédité et/ou environnement)
A l’arrivée toutes les haies sont franchies : cancer
La population générale est à la ligne de départ
Le sujet prédisposé a déjà franchi une haie à la naissance (mutation germinale)
oPopulation générale : il faut franchir toutes les haies : cancer tardif
oSujet prédisposé : il a fait un faux départ : cancer précoce
Mais possibilité de s’arrêter en cours de route : tumeurs bénignes, non pénétrance (ex BRCA1 20% des sujets
ne développent pas de cancer)
Le cancer héréditaire ou non n’est pas une fatalité.
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Pour qu’un cancer se développe il faut une accumulation de mutations dans une même cellule qui va alors proli-
férer de manière anarchique. Dans les formes héréditaires il existe un risque de transmission de la prédisposi-
tion c’est-à-dire d’une fragilité dans 50% des cas mais si toutes les mutations ne sont pas présentes ou si elles
sont réparées alors il n’y a pas de cancer.
A. Rétinoblastome
I. Généralités
C’est une tumeur oculaire maligne embryonnaire, c’est la plus fréquente de l’enfant.
•1/15000 naissances (~ 50 cas par an en France)
•Pronostic visuel
•Pronostic vital (dans les pays peu développés)
La tumeur peut être unilatérale ou bilatérale, unifocale ou plurifocale.
•Rétinome
Cependant une bilatéralisation est possible.
Il n’y a pas de forme chez l’adulte car les cellules de la rétine cessent de se diviser vers l’âge de 5 ans. Néan-
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moins il y a des risques de tumeurs secondaires.
Dans 90% des cas ce sont des cas sporadiques qui peuvent être uni ou bilatéraux.
Et dans seulement 10 % des cas ce sont des rétinoblastomes d’origine familiale (mais pourcentage en augmen-
tation).
Le gène à l’origine du rétinoblastome est le gène RB1 situé en 13q14 qui a pour action de réguler le cycle cellu-
laire.
II. Diagnostic clinique, traitement et suivi
a) Diagnostic clinique
Dans 90% des cas il apparaît avant 3 ans.
Réaliser un diagnostic précoce est très important.
Les signes d’appel sont :
- leucocorie (tâche blanche dans l’œil)
- strabisme
Leucocorie Strabisme
Diagnostic au fond de l’œil (FO) :
•Masse tumorale blanchâtre à l’examen du FO fait devant un signe d’appel
Attention aux formes cliniques trompeuses
Diagnostic: Fond d’œil et si il y a énucléation on peut réaliser une étude histologique de la masse tumorale.
a) Traitement
Traitements conservateurs
•Traitements locaux
–Disques radioactifs
–Cryothérapie
–Laser
–Thermothérapie
–Thermo-chimiothérapie
•Irradiation externe (effets secondaires!)
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