Bases fondamentales Rôle de la ghréline dans la régulation de la
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Bases fondamentales Rôle de la ghréline dans la régulation de la motricité gastro-intestinale Inge Depoortere Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Centre de recherche de gastéroentérologie, Gasthuisberg, O&N, B-3000 Leuven, Belgique <[email protected]> Mots clés : ghréline, motricité gastro-intestinale, libération de l’hormone de croissance, complexe moteur migrant I Tirés à part : I. Depoortere l y a plus de cent ans, il avait été déjà montré que les extraits hypophysaires étaient capables de stimuler la croissance, mais il a fallu attendre 1971 pour que l’hormone de croissance (GH) soit isolée [1]. La Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH), le facteur responsable de la libération de GH, a été identifiée uniquement en 1982 non pas dans le cerveau mais à partir d’une tumeur pancréatique [2]. Durant la même période, de nombreux autres peptides ont été découverts et ont été testés sur leur capacité à stimuler l’axe hypothalamohypophysaire. Il a été montré que les enképhalines (des pentapeptides) pouvaient modifier la libération d’hormones à partir de l’hypophyse, y compris les hormones lutéinisantes ou la TSH. Cependant, Bowers et al ont découvert en 1977 qu’un seul analogue des enképhalines était susceptible de réguler la libération de GH [3]. Ces peptides ont été dénommés Growth Hormone Secretagogue (GHS). En 1984, des travaux supplémentaires ont permis à cette équipe de mettre au point des peptides bien plus efficaces, incluant le Growth-Hormone Releasing Peptide-6 (GHRP-6) mais cette découverte est passée inaperçue de la communauté scientifique à cause de l’isolement simultané du GHRH [4]. Le dogme que la sécrétion de GH par l’hypophyse antérieure était le résultat net des actions antagonistes de deux hormones hypothalamiques, le GHRH et la somatostatine, a du être abandonné à mesure qu’il est devenu évident que le mécanisme d’action du GHRP-6 sur la sécrétion de GH ne pouvait pas être expliqué par ce modèle. Ceci a conduit certaines compagnies pharmaceutiques à développer des analogues du GHRP-6 actifs oralement et qui avaient une efficacité plus importante et une meilleure biodisponibilité. L’un de ces nouveaux composés non peptidique, le MK-0677 [5] a permis la découverte et le clonage des récepteurs au GHS (le GHS-R) [6]. Il s’agit d’un récepteur classique transmembranaire à 7 domaines, couplé aux protéines G. Le gène du GHS-R code une protéine composée de 366 acides aminés, il est largement conservé durant l’évolution. Les études s’intéressant à la distribution du GHS-R ont montré une concentration élevée de ce récepteur dans la région hypothalamo-hypophysaire mais également une présence importante au niveau périphérique, dans les tissus endocrines et non endocrines [7] suggérant des fonctions assez larges du GHS-R, bien au-delà du contrôle de la sécrétion de GH. Hépato-Gastro, vol. 12, n° 3, mai-juin 2005 219 Bases fondamentales sous-famille au sein des récepteurs couplés aux G-protéines. Découverte de la ghréline Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Sur la base de ces connaissances, le ligand endogène du GHS-R a été découvert en 1999 par un groupe japonais actif dans la recherche cardiovasculaire, s’intéressant à l’action vasculaire du GHS synthétique [8]. Le succès de ce groupe a été largement dû au fait que ces chercheurs ont testé l’effet de différents extraits provenant de différents tissus sur la libération de calcium sur une lignée cellulaire exprimant le GHS-R. L’activation la plus importante du GHS-R était observée à partir d’extraits provenant de l’estomac, et n’était pas retrouvée dans l’hypothalamus. Le ligand purifié, la ghréline, est un peptide de 28 acides aminés dans lequel la sérine en position 3 est octanoïlée. Cette modification post-translationnelle unique est essentielle pour l’effet de la ghréline sur la libération de GH et la prise alimentaire. Cependant, la ghréline non acétylée, qui circule en plus grande quantité que la forme acétylée, est également biologiquement active et capable d’exercer des actions non endocrines y compris les effets cardiovasculaires et antiprolifératifs probablement en se liant à différents sous-types du récepteur GH-S. Récemment, plusieurs autres molécules dérivées de la ghréline ont été isolées ; il s’agit de protéines de 27 ou 28 acides aminés pouvant être classées en 4 groupes dépendant du type de l’acétylation (non acétylée, octanoï-acétyle, décanoyacétylée et décénacétylée) observé sur la sérine 3 [9]. La découverte de la ghréline est un exemple type de pharmacologie inverse débutant au niveau des analogues synthétiques et arrivant au ligand naturel après la découverte du récepteur physiologique. En fait, la ghréline a été également identifiée presque simultanément par un autre groupe qui l’avait nommée « motilin related peptide » [10]. Ces auteurs ont montré que la motiline et que le « motilin related peptide » avaient un type d’expression complémentaire (cellules endocrines intestinales et gastriques respectivement) et ont suggéré que le « motilin related peptide » pouvait également fonctionner comme une hormone gastrique. Compte tenu du fait que ce groupe a déterminé la séquence d’acides aminés à partir de la séquence nucléotidique du précurseur, ils n’ont pas pu identifier le phénomène d’octanoïlation. C’est pour cette raison que cette hormone a été dénommée ghréline (GHRE est la racine proto-indo-européenne du mot « growth »). En plus des similarités structurelles des peptides, d’une identité de 25 % des acides aminés et d’une identité de l’organisation des précurseurs, les récepteurs de ces hormones montrent une homologie de séquence très marquée avec une identité à 44 %, augmentant à 87 % dans la région transmembranaire. Les récepteurs à la motiline et à la ghréline constituent une nouvelle 220 Effets de la ghréline sur la motricité gastro-intestinale La motiline a aussi été appelée « hormone de la faim », parce qu’une augmentation des concentrations plasmatiques de motiline durant la période de jeûne déclenchait des contractions intenses débutant dans l’estomac et migrant distalement, la phase III du complexe moteur migrant (CMM). Qui plus est, l’administration exogène de motiline est capable de déclencher une phase III prenant son origine dans l’estomac et migrant distalement chez l’homme et chez le chien. Compte tenu des homologies de séquences entre la motiline et la ghréline, et de leurs récepteurs respectifs, il est tentant de spéculer que la ghréline pourrait aussi moduler la motricité gastro-intestinale et induire un CMM. En effet, dans une étude récente, il a été montré que l’injection intraveineuse de 40 lg de ghréline chez le volontaire sain, 20 minutes après la survenue d’une phase III du CMM, induisait prématurément une nouvelle phase III en moyenne 14 ± 4 minutes après l’injection avec une origine gastrique chez tous les sujets étudiés (6/6) [11]. Après l’injection de sérum physiologique, la phase III suivante était observée 75 ± 21 minutes et avait une origine gastrique chez seulement 2 sujets sur 6. L’injection de ghréline était accompagnée d’une augmentation du tonus gastrique. Il y a plus de 10 ans, il a été montré que l’érythromycine pouvait accélérer la vidange gastrique chez des patients ayant une gastroparésie diabétique en interagissant avec le récepteur à la motiline [12, 13]. Des effets similaires ont été obtenus après l’injection de motiline dans le même sous-groupe de patients [14]. Ainsi, l’observation de Trudel et al. (15) démontrant que l’administration de ghréline accélérait la vidange gastrique d’un repas liquide marqué chez le rat conscient non opéré, de manière dose-dépendante, ne fut pas une surprise. Dans ce modèle, la ghréline accélère également le transit intestinal mais n’a pas d’effet sur le transit colique. Dans une étude similaire, il a été démontré que le GHRP-6 accélérait la vidange gastrique et le transit chez le rat [16]. Qui plus est, chez le rat avec un iléus postopératoire, la ghréline permettait de corriger le retard de vidange gastrique [15]. Nous avons récemment développé une méthode non invasive basée sur un test respiratoire à l’acide 14Coctanoïque pour mesurer la vidange gastrique chez la souris et nous avons montré que la vidange des solides était accélérée par les agonistes du GHS-R, la ghréline et le GHRP-6 (figure 1). Les effets sur la vidange gastrique chez l’homme n’ont pas été étudiés mais Hépato-Gastro, vol. 12, n° 3, mai-juin 2005 Le modèle d’antre gastrique de lapin est un modèle classique in vitro pour étudier la motiline et est également utile pour étudier les interactions entre la ghréline et les récepteurs à la motiline. Il a été montré par des études de récepteurs que la ghréline et les analogues de la ghréline interagissaient très faiblement avec les récepteurs à la motiline (IC50 supérieure à 60 lM ) alors que l’agoniste du récepteur à la ghréline, le GHRP-6 avait une certaine affinité (IC50 : 3 lM) (figure 2a) (18). Des études menées sur les cellules CHO-K1 exprimant le récepteur à la motiline et l’apoaequorine ont montré que ni la ghréline ni le GHRP-6 n’étaient capables d’induire une réponse bioluminescente avec libération de calcium à des concentrations allant jusqu’à 10-4 M (figure 2b). 100 % Dose/h 75 t1/2 = 33 min 50 25 0 40 80 120 160 Temps (min) 200 240 280 Figure 1. Effet de la ghréline (intra-péritonéal) sur la vidange gastrique (mesurée par un test respiratoire au 14C acide octanoïque) chez la souris. Après une nuit de jeune, les souris ont reçu 250 lg/kg de ghréline (•) ou du sérum physiologique (♦). Trente minutes après les souris ont reçu un repas contenant de l’acide 14C octanoïque. Le 14 CO2 était recueilli dans l’air expiré et mesuré et exprimé en temps que pourcentage de l’expression par heure de 14C ingéré. L’injection de ghréline accélérait le temps de demi-vidange de 83 minutes à 33 minutes. Aucun résultat n’a permis de montrer que la ghréline, jusqu’à des concentrations allant à 10-5 M, stimulait la motricité par une voie locale sur des préparations de muscles antraux du lapin. À l’inverse sur ces préparations, le GHRP-6 à des concentrations 10-5 M augmentait la réponse contractile nerveuse déclenchée par des stimulations électriques, partiellement par l’interaction avec le récepteur à la motiline et des nerfs non cholinergiques médiés par des tachykinines, partiellement via un autre récepteur qui pourrait être un sous-type du récepteur GHS-R situé sur les nerfs cholinergiques colibérant les tachykinines [18]. Les différences de réponse observées entre la ghréline et le GHRP-6 chez le lapin suggèrent que le GHS-R et le récepteur à la motiline, et leur ligand la ghréline et la motiline, pourraient faire Tschop et al. [17] ont montré que le temps de demividange gastrique mesuré par un test respiratoire était corrélé avec les concentrations plasmatiques de ghréline à jeun. Deux problèmes se posent pour interpréter ces résultats : les effets moteurs de la ghréline peuvent-ils être dus à une interaction avec le récepteur à la motiline et ces effets moteurs sont-ils médiés par des interactions avec le plexus myentérique ou selon l’axe cérébrodigestif (brain-gut axis) ? A B 125 125 Ghréline 100 Ca2+ Luminescence 100 % Specific Binding Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 0 t1/2 = 83 min 75 Motiline 50 25 GHRP-6 Motiline 50 25 Ghréline GHRP-6 0 0 - 11 75 - 10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 - 12 Log M - 10 -8 -6 -4 Log M Figure 2. Interactions de la ghréline avec le récepteur à la motiline. A) Etudes de liaison avec le récepteur de la motiline réalisées en mettant en présence des membranes de cellules antrales de lapin, de la 125I-motiline et des concentrations variables de motiline non marquée, de Ghréline ou de GHRP-6. B) Réponse luminescente au calcium obtenue après administration de motiline, de ghréline et de GHRP-6 à des cellules CHO-K1 exprimant le récepteur humain à la motiline et l’apoaequorine, un indicateur luminescent de libération de calcium. Hépato-Gastro, vol. 12, n° 3, mai-juin 2005 221 Bases fondamentales Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. partie d’une famille plus grande avec d’autres peptides et récepteurs restant à découvrir. À l’inverse du lapin, chez le rat, à la fois la ghréline et le GHRP-6 –– mais pas la motiline –– sont capables de modifier les contractions gastriques in vivo. Des études in vitro ont montré que la ghréline et le GHRP-6 augmentaient les contractions d’origine nerveuse mais ne modifiaient pas la contraction musculaire lisse à des concentrations équivalentes sur des préparations de fundus et d’antre, ceci par des voies cholinergiques qui sont masquées en partie par des voies nitrergiques [16]. Compte tenu du fait que la motiline n’a jamais été isolée chez le rat, malgré de nombreuses tentatives, il est donc tentant d’émettre l’hypothèse que la ghréline pourrait remplacer la motiline dans cette espèce. L’existence de transcripts d’ARN messager pour la ghréline et le récepteur à la ghréline dans le système nerveux entérique de lapin et du cobaye a été confirmée par des études en RT-PCR [18, 19]. Les bases morphologiques démontrant l’existence de ghréline dans le plexus myentérique ont été confirmées par des études en immunohistochimie sur des coupes longitudinales de muscles contenant des plexus myentériques et sur des cultures de neurones provenant de l’iléon du cobaye [19]. À l’inverse de la motiline, la ghréline était principalement colocalisée avec des neurones immunoréactifs pour l’acétylcholine mais pas pour la calbidine et nNOS. En utilisant des techniques sophistiquées, Bisschops et al. [20] ont montré que la ghréline et le GHRP-6 activaient un sous-groupe de neurones myentériques dans l’intestin grêle de cobaye. Ces réponses sont dues à l’activation directe des neurones et semblent être liées à la libération de calcium à partir du stock intracellulaire. En plus de ces effets locaux, Masuda et al. [21] ont montré que l’effet excitateur de la ghréline sur la fréquence et l’amplitude des contractions gastriques chez le rat anesthésié pouvait être bloqué par l’atropine et la vagotomie, suggérant que la ghréline périphérique pouvait également activer un réflexe vagovagal. Ces données ont été confirmées [22]. Ces auteurs ont montré une expression de l’ARN messager du GHS-R dans les ganglions nerveux de rat par une technique de RT-PCR et d’hybridation in situ et ils ont également montré la présence d’ARN messager pour le GSH-R et des cellules produisant le GHS-R dans les ganglions nerveux de rat. Qui plus est, il a été montré que le récepteur à la ghréline était synthétisé dans le corps cellulaire des afférences vagales et transporté à la périphérie, indiquant qu’il existait une proximité étroite entre les cellules produisant de la ghréline et les terminaisons vagales au niveau de l’estomac. Des études électrophysiologiques ont montré que la ghréline diminuait l’excitation des afférences vagales alors qu’un peptide comme la CCK, qui transmet un signal 222 de satiété au niveau du noyau du tractus solitaire par des afférences vagales, les excitait [23]. Ces études confirment que la ghréline permet la transmission de signaux de l’estomac vers le cerveau via des afférences vagales. Chez la souris, Asakawa et al. [24] ont également montré que la ghréline accélérait la vidange gastrique après une administration centrale, suggérant que la libération centrale de ghréline pouvait jouer un rôle dans la régulation de la motricité gastrique en modulant les efférences vagales. Les hypothèses qu’il reste à explorer concernent la part respective de la ghréline hypothalamique versus la ghréline d’origine gastrique, ou des deux, dans la régulation de la motricité gastrique. En résumé, la ghréline et le GHS ont le potentiel pour jouer un rôle dans la régulation de la motricité gastrointestinale au niveau des neurones myentériques, mais pas au niveau des cellules musculaires lisses. Cet effet est dépendant de l’espèce et des interactions croisées avec le récepteur à la motiline peuvent survenir uniquement avec certains agonistes du GHS-R à des concentrations élevées. Qui plus est, la ghréline périphérique peut également activer un réflexe vago-vagal pour stimuler la motricité gastrique alors que la ghréline centrale agit par des efférences vagales périphériques. Une représentation schématique du mécanisme d’action de la ghréline est rapportée sur la figure 3. Autres effets biologiques de la ghréline Bien que ce ne soit pas le but de cette mise au point, d’autres effets de la ghréline, principalement sur la sécrétion de GH et sur la balance énergétique doivent être signalés. Effets sur la sécrétion de GH La ghréline provoque une libération directe de GH in vitro à partir de glandes hypophysaires du rat [8] et possède une forte activité dose-reliée sur la libération de GH lorsqu’elle est administrée par voie systémique chez le rat [22] et l’homme [25]. Il a aussi été montré que la ghréline pouvait stimuler la libération de GH lorsqu’elle est administrée au niveau du système nerveux central par certains auteurs [22] mais pas par tous [26], suggérant un site d’action central. L’effet de la ghréline sur la sécrétion de GH n’est pas cependant, spécifique de la GH car la ghréline stimule également la libération d’hormones lactotrophiques et corticotrophiques. La co-administration de ghréline avec le GHRH, mais pas avec des analogues synthétiques GHS, avait un effet synergique sur la sécrétion de GH chez l’homme, suggérant une action pharmacologique différente [25]. Cependant, Tannebaum et al. [26] ont Hépato-Gastro, vol. 12, n° 3, mai-juin 2005 Ghréline NTS DMV Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Ganglion nerveux Ghréline Figure 3. Représentation des sites d’actions de la ghréline permettant la stimulation de la motricité gastrique. La ghréline périphérique a un effet direct sur le plexus myentérique mais stimule également un réflexe vago-vagal permettant la modulation de la motricité gastrique. Qui plus est, la ghréline centrale peut également agir via des efférences vagales. l’administration de ghréline générait une balance énergétique positive et augmentait les adipocytes en stimulant les ingestions alimentaires et en diminuant l’utilisation de graisses [26, 27]. Chez l’homme, la ghréline augmente l’appétit et augmente la prise alimentaire [28]. Qui plus est, les taux circulants de ghréline sont diminués de manière chronique au cours de l’obésité [29] et lors des ingestions de calories [30] conduisant à une balance énergétique positive. Cependant les concentrations plasmatiques de ghréline sont augmentées par le jeune [30] et chez les patients cachectiques ayant une anorexie mentale [31]. Ces études confirment que la ghréline pourrait être une hormone signalant la nécessité de conserver de l’énergie. Il est clair que la ghréline interagit avec de très nombreux neurones hypothalamiques contenant des peptides orexigènes (NPY/AGR et neurones oréxigènes) permettant de réguler le comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique [26, 24, 32, 33]. Les voies impliquées sont probablement différentes si la ghréline est administrée par voie intracérébroventriculaire ou par voie périphérique. L’étude de Date et al. [23] a montré que la capsaïcine et la vagotomie bloquaient la prise alimentaire induite par une administration périphérique de ghréline, mais ne modifiait pas la prise alimentaire induite par l’administration centrale de ghréline. Ceci suggère que les afférences gastriques vagales sont la voie principale de transmission du signal de ghréline pour obtenir l’arrêt de la prise alimentaire et induire la sécrétion de GH par le cerveau. Autres effets démontré que la sécrétion de GH induite par la ghréline in vivo nécessitait la présence d’un système GHRH endogène intact car l’immunoneutralisation de la GHRH endogène bloquait presque totalement la réponse de GH à l’injection de ghréline. Des études anatomiques suggèrent que la ghréline peut directement moduler l’ARN messager du GHRH et les ARN messagers du neuropeptide Y au niveau de neurones du noyau arqué de l’hypothalamus, mais pas au niveau des cellules exprimant l’ARN messager du SRIF. Ainsi, la ghréline n’agit pas en modifiant la libération de somatostatine hypothalamique, mais stimule plutôt la libération de la GH par des voies dépendantes de la GHRH. Effet sur la balance énergétique L’administration de ghréline chez le rongeur provoque une prise de poids [26, 27]. Cet effet est dosedépendant et est plus important après une administration centrale qu’après une administration périphérique [27]. Les études chez les rongeurs ont montré que L’injection intraveineuse de ghréline diminue significativement la tension artérielle sans modifier le pouls et augmente le débit cardiaque chez le volontaire sain et chez les patients ayant une insuffisance cardiaque [34, 35]. Une inhibition de l’apoptose des cellules cardiaques et des cellules endothéliales par la ghréline peut contribuer aux actions cardioprotectrices de la ghréline [36]. Des effets antiprolifératifs de la ghréline ont été observés sur des cellules néoplasiques [37]. Une étude récente a montré que la ghréline favorisait le sommeil profond chez l’homme [39]. Conclusions La ghréline et le GHS ont le potentiel pour jouer un rôle important dans la régulation de la motricité gastrointestinale au niveau des neurones myentériques et en stimulant des réflexes vago-vagaux. La ghréline est le peptide oréxigène le plus important au niveau périphérique et il pourrait s’agir d’une molécule signalant le besoin d’un anabolisme en cas de Hépato-Gastro, vol. 12, n° 3, mai-juin 2005 223 Bases fondamentales perte énergétique. Elle pourrait expliquer comment la balance énergétique, la croissance et les fonctions motrices sont contrôlées au niveau de l’estomac. Références Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 1. Niall HD. Revised primary structure for human growth hormone. Nat New Biol 1971 ; 230 : 90-1. 2. Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N, Wehrenberg WB. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly. Science 1982 ; 218 : 585-7. 3. Bowers CY, Chang J, Momany F, Folkers K. Effects of enkephalins and enkepahlins analogs on release of pituitary hormones in vitro. In : MacIntyre I, Szelke H, eds. Molecular Endocrinology. Amsterdam/North Holland : Elsevier, 1977 : p287-p292. 4. Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology 1984 ; 114 : 153745. 5. Patchett AA, Nargund RP, Tata JR, Chen MH, Barakat KJ, Johnston DB, et al. Design and biological activities of L-163,191 (MK0677) : a potent, orally active growth hormone secretagogue. Proc Natl Acad Sci U S A 1995 ; 92 : 7001-5. 6. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberator PA, Rosenblum CI, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science 1996 ; 273 : 974-7. 7. Papotti M, Ghe C, Cassoni P, Catapano F, Deghenghi R, Ghigo E, et al. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 3803-7. 8. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999 ; 402 : 656-60. 9. Hosoda H, Kojima M, Mizushima T, Shimizu S, Kangawa K. Structural divergence of human ghrelin. Identification of multiple ghrelin-derived molecules produced by post-translational processing. J Biol Chem 2003 ; 278 : 64-70. 10. Tomasetto C, Karam SM, Ribieras S, Masson R, Lefebvre O, Staub A, et al. Identification and characterization of a novel gastric peptide hormone : the motilin-related peptide. Gastroenterology 2000 ; 119 : 395-405. 11. - Tack J, Depoortere I, Coulie B, Peeters T, Bisschops R, Meulemans A et al Influence of ghrelin on interdigestive motility in man. Neurogastroenterology, submitted. 12. Janssens J, Peeters TL, Vantrappen G, Tack J, Urbain JL, De Roo M, et al. Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycin. Preliminary studies. N Engl J Med 1990 ; 322 : 1028-31. 13. Peeters TL, Matthijs G, Depoortere I, Cachet T, Hoogmartens J, Vantrappen G. Erythromycin is a motilin receptor agonist. Am J Physiol 1989 ; 257 : G470-G474. 14. Peeters TL, Muls E, Janssens J, Urbain JL, Bex M, Van Cutsem E, et al. Effect of motilin on gastric emptying in patients with diabetic gastroparesis. Gastroenterology 1992 ; 102 : 97-101. 15. Trudel L, Tomasetto C, Rio MC, Bouin M, Plourde V, Eberling P, et al. Ghrelin/motilin-related peptide is a potent prokinetic to reverse gastric postoperative ileus in rat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002 ; 282 : G948-G952. 16. Depoortere I, De Winter B, Thijs T, De Man J, Pelckman P, Peeters T. Comparison of the prokinetic effects of ghrelin, GHRP-6 and motilin in rats in vivo and in vitro. Gastroenterology 2003 ; 124 : A580. 17. Tschop M, Wawarta R, Riepl RL, Friedrich S, Bidlingmaier M, Landgraf R, et al. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels. J Endocrinol Invest 2001 ; 24 : RC19-RC21. 18. Depoortere I, Thijs T, Thielemans L, Robberecht P, Peeters TL. Interaction of the growth hormone-releasing peptides ghrelin and growth hormone-releasing peptide-6 with the motilin receptor in the rabbit gastric antrum. J Pharmacol Exp Ther 2003 ; 305 : 660-7. 19. Xu L, Depoortere I, Peeters TL. Expression of motilin, ghrelin and their receptors in the myenteric plexus of guinea pig small intestine. Gastroenterology 2002 ; 122 : A54. 224 20. Bisschops R, Vanden Berghe P, Depoortere I, Peeters T, Janssens J, Tack J. Ghrelin activates a subset of myenteric neurons in guinea-pig jejunum. Gastroenterology 2003 ; 124 : A1. 21. Masuda Y, Tanaka T, Inomata N, Ohnuma N, Tanaka S, Itoh Z, et al. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats. Biochem Biophys Res Commun 2000 ; 276 : 905-8. 22. Date Y, Murakami N, Kojima M, et al. Central effects of a novel acylated peptide, ghrelin, on growth hormone release in rats. Biochem Biophys Res Commun 2000 ; 275 : 477-80. 23. Date Y, Murakami N, Toshinai K, Matsukura S, Niijima A, Matsuo H, et al. The role of the gastric afferent vagal nerve in ghrelininduced feeding and growth hormone secretion in rats. Gastroenterology 2002 ; 123 : 1120-8. 24. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Ueno N, et al. Ghrelin is an appetite-stimulatory signal from stomach with structural resemblance to motilin. Gastroenterology 2001 ; 120 : 337-45. 25. Arvat E, Di Vito L, Broglio F, Papotti M, Muccioli G, Dieguez C, et al. Preliminary evidence that Ghrelin, the natural GH secretagogue (GHS)- receptor ligand, strongly stimulates GH secretion in humans. J Endocrinol Invest 2000 ; 23 : 493-5. 26. Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 2001 ; 409 : 194-8. 27. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000 ; 407 : 908-13. 28. Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG, et al. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 5992. 29. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes 2001 ; 50 : 707-9. 30. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001 ; 50 : 1714-9. 31. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C, Riepl RL, et al. Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa. Eur J Endocrinol 2001 ; 145 : 669-73. 32. Tschop M, Statnick MA, Suter TM, Heiman ML. GH-releasing peptide-2 increases fat mass in mice lacking NPY : indication for a crucial mediating role of hypothalamic agouti-related protein. Endocrinology 2002 ; 143 : 558-68. 33. Toshinai K, Date Y, Murakami N, Shimada M, Mondal MS, Shimbara T, et al. Ghrelin-induced food intake is mediated via the orexin pathway. Endocrinology 2003 ; 144 : 1506-12. 34. Nagaya N, Kojima M, Uematsu M, Yamagishi M, Hosoda H, Oya H, et al. Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001 ; 280 : R1483-R1487. 35. Nagaya N, Miyatake K, Uematsu M, Oya H, Shimizu W, Hosoda H, et al. Hemodynamic, renal, and hormonal effects of ghrelin infusion in patients with chronic heart failure. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 5854-9. 36. Baldanzi G, Filigheddu N, Cutrupi S, Catapano F, Bonissoni S, Fubini A, et al. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI 3-kinase/AKT. J Cell Biol 2002 ; 159 : 1029-37. 37. Cassoni P, Papotti M, Ghe C, Catapano F, Sapino A, Graziani A, et al. Identification, characterization, and biological activity of specific receptors for natural (ghrelin) and synthetic growth hormone secretagogues and analogs in human breast carcinomas and cell lines. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 1738-45. 38. Weikel JC, Wichniak A, Ising M, Brunner H, Friess E, Held K, et al. Ghrelin promotes slow-wave sleep in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 ; 284 : E407-E415. 39. Kamegai J, Tamura H, Shimizu T, Ishii S, Sugihara H, Wakabayashi I. Central effect of ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, on hypothalamic peptide gene expression. Endocrinology 2000 ; 141 : 4797-800. 40. Tannenbaum GS, Epelbaum J, Bowers CY. Interrelationship between the novel peptide ghrelin and somatostatin/growth hormonereleasing hormone in regulation of pulsatile growth hormone secretion. Endocrinology 2003 ; 144 : 967-74. Hépato-Gastro, vol. 12, n° 3, mai-juin 2005
