hépatiques associées à l`infection par le virus de l`hépatite C

le point sur…
Morbidité et mortalité extra-
hépatiques associées à l’infection
par le virus de l’hépatite C
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1595-8
R. Grignoli
N. Goossens
I. Morard
F. Negro
Drs Rocco Grignoli, Nicolas Goossens
et Isabelle Morard
Pr Francesco Negro
Services de gastroentérologie et
hépatologie et de pathologie clinique
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Extra-hepatic morbidity and mortality
related to hepatitis C virus infection
In addition to liver-related complications,
HCV infection is associated with extra-hepatic
manifestations. Patients have an increased risk
of developing insulin resistance or type II dia­
betes. HCV infection is also associated with
cryoglobulinemia which manifests itself with
skin lesions, renal failure, or peripheral nervous system involvement. The risk of developing non-Hodgkin lymphoma, typically derived from B cells, is also increased. Patients
may present with symptoms of CNS involvement. The association with cardiovascular
events is likely but not proven with certainty.
In some cases, the management of extra-hepatic manifestations of HCV will require antiviral therapy.
En plus des séquelles strictement liées au foie, l’infection par
le virus de l’hépatite C (VHC) est associée à des manifestations
extrahépatiques. Les patients ont un risque augmenté de développer une résistance à l’insuline ou un diabète de type 2.
L’infection par le VHC est également associée à une cryoglobulinémie, qui se manifeste par une atteinte cutanée, rénale
ou du système nerveux périphérique. Le risque de développer
un lymphome non hodgkinien, typiquement dérivé des cellules
B, est également majoré. Les patients peuvent présenter des
atteintes du système nerveux central. L’association avec des
manifestations cardiovasculaires est probable mais pas démontrée de manière certaine. Dans certains cas, le traitement
de ces manifestations nécessitera le traitement de l’infection
par le VHC.
introduction
Plus de 150 millions de personnes dans le monde ont une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), c’est-àdire 3% de la population globale. Selon l’Office fédéral de la
santé publique, en Suisse, 0,7 à 1% de la population est infectée par le VHC. Cette infection est associée à une morbidité et
mortalité accrues, largement liées aux complications terminales
de la maladie hépatique, c’est-à-dire la cirrhose décompensée et le carcinome hépatocellulaire. Cependant, en plus des
séquelles strictement liées au foie, l’infection par le VHC est
aussi associée à des manifestations au niveau d’autres orga­
nes et systè­mes (tableau 1). Les mécanismes physiopathologi­
ques à la base de ces manifestations ne sont pas complètement connus : on suspecte soit la réplication du virus au niveau de ces mêmes sites extrahépatiques,
soit une réaction inflammatoire et/ou immunitaire accrue avec des effets systémiques, ce dernier mécanisme par analogie avec l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).1 Dans cet article, nous allons donner un bref
aperçu des principales manifestations extrahépatiques associées à l’infection par
le VHC. Nous allons conclure avec des considérations concernant le traitement du
VHC et ses conséquences au niveau des différents systèmes intéressés.
résistance à l’insuline et diabète
Plusieurs études ont montré que les patients infectés par le VHC présentent
un risque augmenté de développer un diabète de type 2, via une augmentation de
la résistance à l’insuline, et ce indépendamment d’autres facteurs de risque.2 Bien
que le VHC infecte essentiellement le foie, la composante extrahépatique de la
résistance à l’insuline semble être prépondérante, probablement médiée par
des mécanismes endocriniens impliquant des médiateurs solubles sécrétés par
les hépatocytes infectés. Ces médiateurs, pas encore identifiés, diminueraient la
captation du glucose et la consommation oxydative des cellules musculaires et
des adipocytes.3
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 septembre 2014
19_22_38059.indd 1
1595
28.08.14 08:43
Tableau 1. Manifestations cliniques extrahépatiques
Organes et systèmes
Manifestations cliniques
Endocrine
Résistance à l’insuline, diabète de type 2
Cardiovasculaire
Maladie coronarienne, athérosclérose
carotidienne, accidents vasculaires cérébraux
Immunitaire
Cryoglobulinémie mixte, lymphome non
hodgkinien
Système nerveux central Fatigue, déficit d’attention, syndrome dépressif,
troubles cognitifs
L’impact clinique de la résistance à l’insuline sur l’hé­
patite C est considérable. Elle est en fait associée à une accélération de la progression de la fibrose et à un risque
augmenté de développer un diabète de type 2, avec ses
conséquences aux niveaux hépatique (risque accru de carcinome hépatocellulaire) et extrahépatique, notamment rénales et cardiovasculaires. La résistance à l’insuline a aussi
été identifiée en tant que facteur prédictif de réponse viro­
logique réduite aux traitements à base d’interféron alpha
et de ribavirine.4,5 Cependant, deux études récentes ont
suggéré que la résistance à l’insuline n’affecterait pas la réponse au traitement en cas d’ajout d’un inhibiteur de la
protéase tel que le télaprévir.6 L’influence négative exercée
par l’insulino-résistance sur la réponse virologique semble
disparaître complètement avec les régimes sans interféron.7
manifestations cardiovasculaires
L’association entre l’infection par le VHC et les maladies
cardiovasculaires demeure controversée. L’infection virale
C est généralement associée à un profil lipidique ­favo­rable
comparé aux sujets séronégatifs (diminution du cholestérol total, des lipoprotéines à basse densité et des trigly­
cérides, et une augmentation des lipoprotéines à haute
densité),8 ce qui, en principe, devrait diminuer le risque
d’événements cardiovasculaires. Cependant, plusieurs étu­
des ont fait état d’une association entre le VHC et le développement d’athérosclérose, notamment en ce qui concer­
ne l’épaisseur de l’intima-média des artères et le développement de plaques. Ceci se traduit en une augmentation
d’événements cliniques aux niveaux cardiaque et cérébral.
Une analyse multivariée a démontré que l’infection par le
VHC est un facteur prédictif positif indépendant de maladie
coronarienne, avec un risque augmenté d’environ quatre
fois par rapport aux contrôles non infectés.9 Une relation similaire avec l’athérosclérose carotidienne a été démontrée :
une étude a même mis en évidence une association indépendante avec la charge virale.10 La mortalité liée aux événements cérébro-vasculaires est aussi augmentée d’environ
un quart par l’infection par le VHC.11 Généralement, la mor­
talité liée aux accidents cérébro-vasculaires est augmentée
chez les patients avec acide ribonucléique (ARN) du VHC
détectable, ce qui n’est pas le cas chez les patients sans
réplication virale identifiable.12
Toutefois, ces données qui découlent d’études rétrospec­
tives ou de cohortes ne sont pas retrouvées dans d’autres
travaux.13 Ces différences de résultats peuvent être liées
1596
aux nombreuses caractéristiques – y compris génétiques –
des populations étudiées ou de la fréquente absence de
données concernant les principaux facteurs de confusion,
tels que le tabagisme. On déplore surtout la rareté de données de suivi à long terme de patients guéris de leur infection suite au traitement antiviral.
La pathogenèse des manifestations cardiovasculaires en
cours d’hépatite C pourrait être conséquente d’une part,
aux perturbations du métabolisme glucidique ou d’autre
part, à l’état inflammatoire chronique et systémique lié à
l’infection virale. Une dysfonction endothéliale a aussi été
évoquée.14
cryoglobulinémie mixte
Parmi les manifestations extrahépatiques du VHC, la cryo­
globulinémie est probablement la plus connue. Dans le
contexte des patients infectés par le VHC, il s’agit toujours
d’une cryoglobulinémie mixte (CM) de type II (IgM monoclonale et IgG polyclonale) ou de type III (IgM et IgG polyclonales). La prévalence chez les patients infectés se situe
entre 19 et L 50%.15
Du point de vue physiopathologique, le VHC est connu
pour son lymphotropisme. Sans forcément infecter les lymphocytes, le VHC a néanmoins la capacité d’interagir, par le
biais de la protéine E2 de son enveloppe, avec la protéine
membranaire CD81 exprimée par les lymphocytes B, T et
les monocytes. Cette interaction amènerait à une stimulation antigénique persistante, avec prolifération lymphocytaire B et production d’IgM qui se complexent avec les particules virales. Ces complexes ont les propriétés typiques
des cryoglobulines, en fixant le complément circulant C1q,
permettant ainsi leur adhésion à l’endothélium. La vasculite qui en découle est à la base de la lésion tissulaire.16
Selon différentes études, environ un dixième des patients
VHC avec une CM vont présenter une manifestation clini­
que, occasionnellement multisystémique. Parmi les facteurs
de risque de développer des manifestations cliniques, on
note surtout la fibrose hépatique avancée. Les poussées se
caractérisent par des symptômes généraux (fièvre, asthénie),
myalgies et arthralgies, ces dernières pouvant évoluer jus­
qu’à des franches arthrites aiguës. Parmi les patients avec
CM sur VHC, jusqu’à 80% présentent au début la triade
symptomatologique classique : purpura, arthralgies et asthénie.17
L’atteinte cutanée est la plus fréquente, et intéresse
entre 30 et 100% des patients symptomatiques. Elle se manifeste par des poussées d’une durée de trois à dix jours,
typiquement en hiver. Les manifestations objectives peu­
vent être précédées par une sensation de brûlure. L’examen
clinique pourra objectiver une éruption purpurique mais
aussi des ulcères, typiquement au niveau malléolaire interne.18
Une néphropathie est observée chez 20% des patients
au moment du diagnostic de CM associée au VHC et chez
35 à 60% des patients pendant le suivi. Histologiquement,
l’atteinte rénale a les caractéristiques d’une néphropathie
membranoproliférative, mais avec des thrombus dans les
capillaires formés par des cryoglobulines précipitées et avec
des dépôts diffus d’IgM au niveau des capillaires glomérulai­
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 septembre 2014
19_22_38059.indd 2
28.08.14 08:43
res.16 Cliniquement, on peut noter une hématurie asymptomatique sans protéinurie néphrotique (l 3 g/24 heures)
avec une fonction rénale normale. Toutefois, dans 30% des
cas, l’atteinte clinique se manifestera par un syndrome
­néphrotique aigu ou encore un syndrome néphri­tique.19
L’atteinte rénale peut évoluer jusqu’à l’insuffisance rénale
chronique terminale avec nécessité de dialyse ou de transplantation rénale. La néphropathie est la cause de mor­ta­
lité la plus fréquente chez les patients avec CM sur VHC : la
mortalité à dix ans des patients qui montrent une atteinte
rénale franche se situe entre 33 et 49%.20
La CM peut aussi causer des atteintes du système nerveux, typiquement périphérique, de type sensitivo-axonale,
se manifestant par des neuropathies symétriques distales
ou des mononévrites parfois multiples.21 L’atteinte du système nerveux central (SNC) (cérébrite) est plus rare.
Une atteinte du tube digestif se retrouve chez 2 à 6%
des patients qui présentent alors des douleurs abdominales, pouvant évoluer jusqu’à une franche claudication
mésentérique. Environ un tiers des patients avec atteinte
digestive présentent de la fièvre associée avec une diarrhée
sanglante. L’atteinte digestive peut évoluer jusqu’à la perforation et au choc septique. La mortalité des patients qui
développent une ischémie mésentérique est dramatiquement élevée, supérieure à 80%.22
A souligner enfin que le traitement de la CM doit toujours prendre en compte le phénomène lymphoprolifératif
ainsi que l’infection par le VHC. Le traitement du clone lym­
pho­cytaire B privilégiera le rituximab, l’interleukine-2 à faible
dose, voire les immunosuppresseurs clas­siques. L’éradication du VHC avec les antiviraux permet une rémission durable des manifestations périphériques, avec l’exception
notable des arthralgies et de la neuropathie.
lymphomes
Les lymphomes chez les patients VHC peuvent être observés dans l’évolution d’une CM. Par rapport à la population générale, les patients avec CM ont un risque 35 fois plus
important de développer un lymphome non hodgkinien
(LNH). En comparant les résultats de différentes études sur
ce sujet, il y a un gradient de prévalence nord-sud en partie
lié à la différente prévalence de l’infection virale mais probablement aussi à cause de facteurs génétiques et/ou liés
à l’environnement.23
D’un point de vue anatomopathologique, tous les types
histologiques de lymphome peuvent être théoriquement
observés. En pratique, les LNH dérivés des cellules B sont
les plus fréquents. Suivant la classification de l’OMS, les
types histologiques les plus fréquents sont les lymphomes
folliculaire, à petits lymphocytes (leucémie lymphocytique
chronique à cellules B), lymphoblastique et de la zone
marginale.24 Con­cernant ce dernier, une association avec
l’infection par le VHC est observée, surtout pour sa forme
splénique.
La pathogenèse de cette complication est incomplètement élucidée. Différentes études ont permis de formuler au
moins deux hypothèses pathogéniques. D’une part, comme
décrit pour la CM, il faut considérer le lymphothropisme du
VHC, qui amène à l’interaction entre la protéine E2 de l’en-
veloppe du virion et la protéine CD81 située sur la membrane des lymphocytes : ceci pourrait entraîner une réponse
polyclonale des cellules B, jusqu`à leur transformation maligne. D’autre part, certaines études suggèrent que le VHC
favoriserait des mutations au niveau des gènes codant pour
les immunoglobulines et des oncogènes. La mutation la
plus connue concerne la protéine antiapoptotique Bcl-2,
et consiste en une translocation chromosomale qui entraîne
une surexpression de cette protéine et donc une inhibition
de l’apoptose. Du point de vue général, on peut émettre
l’hypothèse que ces deux mécanismes principaux induiraient une survie prolongée des cellules B, en favorisant, en
association avec des facteurs génétiques et /ou environnementaux, des aberrations génétiques conduisant à la patho­
logie maligne.24
Le traitement des lymphomes chez les patients VHC com­
prend d’abord le traitement de l’infection virale elle-même.
A ce sujet, par exemple, il est intéressant de noter que le
taux de leucocytes du sang périphérique avec translocation 14 ;18 diminue pendant le traitement antiviral, jusqu’à
disparaître chez les patients répondeurs.25
système nerveux
L’infection chronique par le VHC est associée à des comorbidités neurologiques et psychiatriques, indépendamment des troubles préexistants ou de la présence d’une
encéphalopathie hépatique. Le symptôme le plus souvent
décrit est la fatigue, qui peux affecter jusqu’à 50% des patients. Une autre manifestation fréquente est le déficit neu­
rocognitif, qui s’exprime surtout sous forme d’un déficit
d’attention. Ce type de manifestation est typiquement discret mais cliniquement significatif, indépendamment de l’at­
teinte hépatique.26 Par contre, différentes études ont démontré que les patients avec une virémie détectable ont un
déficit neurocognitif plus important que les patients avirémiques, toujours indépendamment de l’atteinte hépatique.
D’autres manifestations, qu’on retrouve plus souvent chez
les patients infectés par le VHC, comprennent un syndrome
dépressif, une anxiété, le désordre bipolaire et la schizophrénie. L’association causale entre multiplication virale et
la plupart de ces manifestations est toutefois très controversée.
D’un point de vue physiopathologique, on constate chez
les patients VHC-positifs une augmentation du niveau de
choline au niveau des ganglions basaux, de la matière blan­
che et de la matière grise occipitale ainsi qu’une augmentation du rapport myoinositol/créatinine dans la matière
blanche.27 Ces changements sont observés dans des con­
ditions neuro-inflammatoires, comme la sclérose en plaques
et l’infection du SNC par le VIH. Suite à cette observation, on
peut supposer que le VHC entraîne une activation immune
au niveau du SNC. Il y a de plus en plus d’évidences que le
virus peut pénétrer et se multiplier dans le SNC. Une étude
a démontré que les cellules endothéliales expriment tous
les récepteurs nécessaires pour l’infection par le VHC et
qu’elles permettent aussi la réplication virale.28 Cela mène
à une apoptose et un affaiblissement de la barrière hématoencéphalique, qui permettrait le passage du VHC dans le
système nerveux.
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 septembre 2014
19_22_38059.indd 3
1597
28.08.14 08:43
manifestations extrahépatiques
et indication au traitement
L’infection par le VHC est associée à un risque augmenté
de mortalité, non seulement hépatique mais aussi extrahépatique. Les causes de décès extrahépatiques les plus importantes incluent certains événements cardiovasculaires,
des néphropathies ou encore certaines néoplasies extrahépatiques. Le traitement de l’infection virale C peut diminuer l’incidence des lymphomes malins et des accidents
vasculaires cérébraux de type ischémique, améliorer les
manifestations liées à la CM, les performances cognitives
et la perfusion myocardique et diminuer l’incidence des
­affections cardiaques et rénales chez les patients diabéti­
ques.
La récente introduction de nouveaux traitements plus ef­
ficaces et mieux tolérés, et donc accessible à des patients
polymorbides chez lesquels l’interféron était auparavant
contre-indiqué, a mené au débat autour des potentielles
nouvelles indications au traitement des patients VHC. Ces
nouvelles indications impliqueraient la prise en compte
non seulement de la gravité de l’hépatopathie, mais encore
de l’atteinte extrahépatique. En considérant les résultats
des études susmentionnées, l’efficacité des nouveaux régimes antiviraux avec une réduction des effets secondaires
et aussi évidemment en prenant en compte le coût élevé
de ces nouvelles substances, les nouvelles indi­cations au
traitement du VHC promettent d’être un sujet de débat
passionné.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec
cet article.
Implications pratiques
> L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est souvent
associée à des manifestations qui sont la conséquence d’atteintes extrahépatiques
> Le VHC augmente le risque de développer une résistance
à l’insuline, des comorbidités psychiatriques, des manifestations cardiovasculaires ou encore des manifestations liées à
la production de cryoglobulines
> Les manifestations cliniques les plus fréquentes d’une cryo-
globulinémie liée à l’infection par le VHC sont la vasculite
cutanée et la glomérulonéphrite membrano-proliférative
> Le traitement des atteintes extrahépatiques associées à l’infection par le VHC doit privilégier le traitement de l’infection elle-même, ayant comme but l’éradication virale
Bibliographie
1 Neuhaus J, Jacobs DR, Baker JV, et al. Markers of
inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J Infect Dis 2010;201:
1788-95.
2* White DL, Ratziu V, El-Serag HB. Hepatitis C infection and risk of diabetes : A systematic review and
meta-analysis. J Hepatol 2008;49:831-44.
3 Vanni E, Abate ML, Gentilcore E, et al. Sites and
mechanisms of insulin resistance in nonobese, nondiabetic patients with chronic hepatitis C. Hepatology
2009;50:697-706.
4 Hui JM, Sud A, Farrell GC, et al. Insulin resistance
is associated with chronic hepatitis C virus infection
and fibrosis progression (corrected). Gastroenterology
2003;125:695-704.
5 Romero-Gómez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ,
et al. Insulin resistance impairs sustained response rate
to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C
patients. Gastroenterology 2005;128:636-41.
6 Serfaty L, Forns X, Goeser T, et al., Insulin resistance and response to telaprevir plus peginterferon
­alpha and ribavirin in treatment-naive patients infected
with HCV genotype 1. Gut 2012;61:1473-80.
7 Moucari R, Forestier N, Larrey D, et al. Danoprevir,
an HCV NS3/40 protease inhibitor, improves insulin
sensitivity in patients with genotype 1 chronic epatitis C.
GUT 2010;59:1694-8.
8 Dai CY, Chuang WL, Ho CK, et al. Associations
between hepatitis C viremia and low serum triglyceride and cholesterol levels : A community-based study.
J Hepatol 2008;49:9-16.
9 Vassalle C, et al. Evidence for association between
hepatitis C virus seropositivity and coronary artery disease. Heart 2004;90:565-6.
10* Adinolfi LE, Restivo L, Zampino R, et al. Chronic
HCV infection is a risk of atherosclerosis. Role of HCV
1598
and HCV-related steatosis. Atherosclerosis 2012;221:
496-502.
11 Liao CC, Su TC, Sung FC, Chou WH, Chen TL.
Does hepatitis C virus infection increase risk for stroke ?
A population-based cohort study. PLoS One 2012;7:
e31527.
12 Lee MH, Yang HI, Wang CH, et al. Hepatitis C virus
infection and increased risk of cerebrovascular disease.
Stroke 2010;41:2894-900.
13 Arcari CM, Nelson KE, Netski DM, Nieto FJ, Gaydos
CA. No association between hepatitis C virus seropositivity and acute myocardial infarction. Clin Infect Dis
2006;43:e53-6.
14 Maruyama S, Koda M, Oyake N, et al. Myocardial
injury in patients with chronic hepatitis C infection. J
Hepatol 2013;58:11-5.
15 Wong VS, Egner W, Elsey T, Brown D, Alexander
GJ. Incidence, character and clinical relevance of mixed
cryoglobulinaemia in patients with chronic hepatitis C
virus infection. Clin Exp Immunol 1996;104:25-31.
16 Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinaemia, and vasculitis : Immune complex relations.
Lancet Infectious Dis 2005;5:227-36.
17 Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al. Mixed
cryoglobulinemia : Demographic, clinical, and serologic
features and survival in 231 patients. Semin Arthritis
Rheum 2004;33:355-74.
18 Ko HM, Hernandez-Prera JC, Zhu H, et al. Morpho­
logic features of extrahepatic manifestations of hepatitis C virus. Clin Dev Immunol 2012;2012:740138.
19 Tarantino A, Campise M, Banfi G, et al. Long-term
predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995;47:618-23.
20 Ramos-Casals M, Trejo O, García-Carrasco M, et
al. Triple association between hepatitis C virus infection,
systemic autoimmune diseases, and B cell lymphoma. J
Rheumatol 2004;31:495-9.
21 Ferri C, La Civita L, Cirafisi C, et al. Peripheral
neuropathy in mixed cryoglobulinemia : Clinical and
electrophysiologic investigations. J Rheumatol 1992;19:
889-95.
22 Terrier B, Saadoun D, Sène D, et al. Presentation
and outcome of gastrointestinal involvement in hepatitis
C virus-related systemic vasculitis : A case-control study
from a single-centre cohort of 163 patients. Gut 2010;
59:1709-15.
23 Matsuo K, Kusano A, Sugumar A, et al. Effect of
hepatitis C virus infection on the risk of non-Hodgkin’s
lymphoma : A meta-analysis of epidemiological studies.
Cancer Sci 2004;95:745-52.
24 * Zignego AL, Giannini C, Ferri C, et al. Hepatitis C
virus-related lymphoproliferative disorders : An overview. World J Gastroenterol 2007;13:2467-78.
25 Giannelli F, Moscarella S, Giannini C, et al. Effect of
antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14 ;18) translocation. Blood 2003;102:1196201.
26 * Schaefer M, Capuron L, Friebe A, et al. Hepatitis C
infection, antiviral treatment and mental health : An European expert consensus statement. J Hepatol 2012;
57:1379-90.
27 Bokemeyer M, Ding XQ, Goldbecker A, et al. Evidence for neuroinflammation and neuroprotection in
HCV infection-associated encephalopathy. Gut 2011;60:
370-7.
28 Fletcher NF, Wilson GK, Murray J, et al. Hepatitis
C virus infects the endothelial cells of the blood-brain
barrier. Gastroenterology 2012;142:634-43.e6.
* à lire
** à lire absolument
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 3 septembre 2014
19_22_38059.indd 4
28.08.14 08:43