Les conditionnements pré-allogreffe de cellules hématopoïétiques 3ème journées de l’AFITCH-OR 2012 Comment soigner/greffer sans toxicité? Un paramètre pour évaluer la toxicité : la TRM TRM = Transplanted Related Mortality (toutes les causes de décès sauf rechute) TRM dans les années 70 : 48% à J100 54% à J365 TRM en 2000/2001 : 18% à J100 20 % à J365 (données du CIBMTR 2004) Comment soigner/greffer sans toxicité? Toxicité précoce post-greffe conditionnement MAIS perspective d’un contrôle durable de la maladie, voire guérison… Toxicité tardive GvH / immunosuppression Dilemme du conditionnement : traiter au mieux la maladie sans accumuler trop de toxicité Conditionner… • « Création d’espace » • Immunosuppression • Eradication de la maladie « Création d’espace » Implique la connaissance du concept de « niche hématopoïétique » Détruire les cellules souches du receveur Libérer la niche hématopoïétique Favoriser prise de greffe par de nouvelles CSH = myélo-ablation par chimiothérapie cytotoxique Immunosuppression = inhibition de la capacité de reconnaissance du « non- soi » BUT : prévenir rejet des cellules du donneur / prévenir la GVH Niveau d’immunosuppression varie : selon le degré de compatibilité HLA (ex : greffe intra-familiale ou greffe non-apparentée) Selon l’histoire du patient, notamment ses transfusions. Risque de rejet est d’autant plus important que le patient est « sensibilité » (immunisé) contre certains antigènes (= situation de transfusion multiple) Traiter la maladie • Un des points clé du conditionnement : contrôler la maladie tumorale le plus longtemps possible en attendant l’effet du greffon contre la maladie ( = l’alloréactivité) • Cas particulier des maladies non oncologique (drépanocytose, thalassémie, maladie de Fanconi, déficits immunitaires…) Perspectives historiques… • Seconde moitié du XXème , découverte des rayons ionisants : • Rayons ionisants capables de détruire système hématopoïétique • Greffe de moelle = outil pour traiter les accidentés des centrales nucléaires/armes atomiques ? • Puis l’irradiation corporelle totale seule a été le conditionnement des premières greffe de moelle pour leucémies : « prise de greffe » constatée, mais pas de contrôle durable de la maladie Perspectives historiques… 1958 : découverte/typage du système HLA par le Pr J. Dausset. Dans les années 1970 (travaux de E. Donnall Thomas) : Association TBI + Cyclophosphamide avant allogreffe permet de traiter certaines leucémies aigues. Ensuite… la GVH! La greffe n’est pas qu’un « remplacement » d’un organe malade. Confrontation aux complications immunologiques et toxiques de la greffe et de son conditionnement Complications immunitaires 1. Rejet ou non prise de greffe 2. Réaction du greffon contre l’hôte (GvH : graft versus host disease) 3. Déficit immunitaire Rejet Conditionnement (très rare) Greffon Lymphocytes T / NK GvH Cellules saines Cellules malades Donneur Receveur Compétence immunologique Déficit immunitaire Complications immunitaires Rejet Conditionnement (très rare) Greffon GvH Lymphocytes T / NK Donneur GvL Compétence immunologique 1. Cellules saines Cellules malades Receveur Déficit immunitaire Développement dans les années 1980 des greffes Tdéplétées : • Moins de GvH • Plus de rechute +++ 2. Recours à la ré-injection des lymphocytes du donneur pour « booster » l’effet anti-tumoral allogénique Complications « toxiques » pneumopathie pour la TBI toxicité hépatique (VOD) et stomatite pour Mel/TBI et VP16/TBI toxicité cutanée et neurologique pour l’AraC Conditionnement Dans les années 1980, plusieurs études ont tenté de moduler : 1. 2. Les doses de chimiothérapie associée à TBI Les types de chimiothérapie associée à TBI Receveur Toxicité sur les organes Pas mieux que le « classique TBI-Cy » Perspectives historiques… Les années 90 Les concepts changent… GvH/GvL Effet anti-tumoral conditionnement Compréhension de l’effet GVL dicté par les cellules T du donneur La DLI permet : • • d’améliorer la prise de greffe (shift du chimérisme) de promouvoir l’effet anti-tumoral (effet GVL) Perspectives historiques… Les années 2 000 Développement de la greffe sans TBI et à conditionnement réduit (préférer l’immuno-ablation à la myélo-ablation). Attention au terme de « mini-allogreffe » qui porte une connotation péjorative (ce n’est pas une « petite greffe ») Un autre concept se développe : le « conditionnement à la carte » Conditionnement différent suivant le risque de TRM et le risque de rechute Conditionnement adapté également au type de greffon, la prophylaxie de GvH, niveau de maladie résiduelle … Perspectives historiques… From Copelan, NEJM, 2006 Retour sur le concept : « myéloablation versus immunoablation » La base de ce type de greffe : greffer des sujet fragiles… Objectif : détruire l’hématopoïèse du receveur non pas par « cytotoxique » mais par « effets immunologiques » Recours à des drogues type Fludarabine ou bien TBI 2 Gy. Immuno-suppression importante, le plus souvent avec Ciclosporine + Cellcept L’équilibre de la terreur… L’équilibre de la terreur… L’effet anti-tumoral de la greffe à conditionnement réduit • Conditionnement • Qualité du greffon • Prévention de la GvH • Utilisation de la DLI en cas de chimérisme mixte/ré-évolution tumorale Conditionnement standard Combinaison d’agents cytotoxiques/radiations ionisantes qui va produire une pancytopénie et myéloablation dans les 1-3 semaines après son administration ; La pancytopénie est prolongée, habituellement irréversible et fatale en l’absence de greffe. Exemples : TBI 12 Gy + Cy, Bu-Cy, Bu x4 jours -Flu Conditionnement d’intensité réduite Un conditionnement peu myéloablatif, la restauration d’une hématopoïèse autologue est possible en l’absence de greffe avec cependant une aplasie prolongée Exemple : Fludarabine 180mg/m²+ Busulfan 6,4mg/kg iv Conditionnement non-myéloablatif Donne une cytopénie minime (moins de 7 jours) en l’absence de greffe. Exemple : TBI 2Gy+ Fludarabine En résumé En résumé Considérations spéciales sur la TBI Avantage : atteindre certains sites « sanctuaires » où les drogues ne pénètrent pas Le fractionnement des dose limitent leur toxicité aigue Reste le conditionnement de référence dans la LAL (c’est à dire : aucune étude randomisée à démontré une supériorité avec un conditionnement sans TBI par rapport à un conditionnement avec TBI) Considérations spéciales sur la TBI • Complication tardives, très tardives… • Stérilité • Cataracte • Retard de croissance • Fibrose pulmonaire • Troubles hormonaux (dysthyroïdie, ménopause, troubles érectiles…) Utilisation du sérum anti-lymphocytaire (SAL) dans le conditionnement Le SAL fait parti du conditionnement C’est une « vieille » molécule, utilisée initialement : en greffe de rein pour lutter contre le rejet pour le traitement des aplasies médullaires dans le conditionnement des hémopathies non malignes Utilisation du sérum anti-lymphocytaire (SAL) dans le conditionnement Expérience Italienne GITMO (2001 – 2006) Greffe non apparentées, moelle, HLA basse résolution Bacigalupo et al, BBMT 2006 Utilisation du SAL dans le conditionnement pré-greffe Expérience Italienne GITMO (2001 – 2006) Greffe non apparentées, moelle, HLA basse résolution Bacigalupo et al, BBMT 2006 Utilisation du SAL dans le conditionnement pré-greffe Expérience Européenne EBMT Greffe non apparentées, CSP > MO, HLA 8/8 Socié et al, Blood 2011 Utilisation du SAL dans le conditionnement pré-greffe Expérience Européenne EBMT Greffe non apparentées, CSP > MO, HLA 8/8 Socié et al, Blood 2011 Particularité de la greffe de cordon Conditionnement « validé » : Type MAC : associant fludarabine, cyclophosphamide et TBI 12Gy, prophylaxie GVH par ciclosporine+ MMF, avec éventuellement limite d’âge 35-45 ans vue la TRM Pour les autres patients, conditionnement atténué type Minneapolis associant fludarabine, cyclophosphamide et TBI 2Gy Et existe-i-il « un » conditionnement pour « une » maladie ? La majorité des études de greffe sont faites dans le cadre des LAM et LAL Pour les myélomes : l’allogreffe est un traitement des rechutes parmi de nombreuses autre possibilités de ttt. Le débat reste aujourd’hui ouvert (plutôt RIC vs MAC ou chimio sans allo, possibilité d’introduire du Velcade dans cond.) Pour les lymphomes : allogreffe non indiquée en 1ère ligne. Le type de conditionnement repose plutôt sur l’expérience du centre que sur des données scientifiques fortes! Généralement : Fluda dans un format RIC et pas de TBI Merci pour votre attention… Des questions!