M I S E A U P O I N T Endocardite sur sonde de pacemaker Pacemaker infective endocarditis ! X. Duval*, C. Leport*, D. Klug** RÉSUMÉ. L’infection de stimulateurs intracardiaques compromet lourdement le pronostic des patients porteurs de ces matériels étrangers. Elle atteint le plus souvent les sondes intracardiaques, mais aussi les valves, dans près de la moitié des cas. Elle concernerait 1 % des patients. L’âge moyen est supérieur à 60 ans ; la fièvre, prolongée ou intermittente, est présente chez 90 % des patients ; des signes d’infection de la loge du boîtier sont rapportés dans 45 % des cas ; des manifestations pulmonaires sont notées dans 20-40 % des cas. Des végétations sont détectées dans 90 % des cas en échographie par voie transœsophagienne. Les staphylocoques sont responsables de 80 % des infections, répartis de façon égale entre les staphylocoques à coagulase négative et Staphylococcus aureus. Le traitement antibiotique comportant une bithérapie bactéricide doit être mis en œuvre après les prélèvements bactériologiques dans un délai qui prend en compte le mode de présentation de l’infection, le terrain et le degré de certitude du diagnostic. L’ensemble du matériel doit être, pour la plupart des auteurs, retiré de façon systématique chaque fois que possible. L’antibioprophylaxie est recommandée au moment de la mise en place du matériel endovasculaire, et probablement aussi lors de chaque manipulation. La prophylaxie à l’occasion de procédures responsables de bactériémie n’est pas recommandée actuellement. Mots-clés : Endocardites - Pacemaker - Staphylocoque. Keywords : Endocarditis - Pacemaker - Staphylococcus aureus. L de sondes de stimulation endocavitaires ’ implantation ou pacemakers (PM), depuis sa première description en 1958, est aujourd’hui couramment pratiquée en car- diologie (1). En 1999, environ 70 000 PM ont été implantés en France, dont un tiers correspondent à des remplacements de pacemakers préexistants (Dr Salvador-Mazenq, Registre français des pacemakers, Toulouse, communication personnelle). Cette même année, on estimait le nombre de porteurs de PM à environ 230 000 en France et 3,25 millions dans le monde (2). L’infection de PM pose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques liés à l’existence d’un corps étranger, à sa position intravasculaire et au terrain sur lequel elle survient : patients âgés, atteints de cardiopathie et parfois porteurs simultanément de plusieurs matériaux étrangers implantés dans des sites intraou extravasculaires. Son incidence précise est mal connue, du fait notamment d’une définition regroupant plusieurs entités distinctes. Il peut s’agir, en effet, d’une infection de la poche du boîtier du PM et/ou d’une infection des sondes de stimulations endocavitaires (endocardite sur sonde), avec ou sans infection valvulaire associée. La fréquence de ces infections, toutes confondues, varie dans la littérature de 0,13 à 7 % (1, 3). Dans l’enquête française épidémiologique des endocardites infectieuses de 1999, l’incidence de l’endocardite sur PM a été estimée à 1,8 cas par an et par million d’habitants, ce qui correspondrait à environ 400 cas par an et par million de patients porteurs de PM. L’endocardite sur PM est une infection grave, avec une mortalité d’environ 25 % (3). *Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Bichat-Claude Bernard, 75018 Paris. ** Service de cardiologie, hôpital cardiologique de Lille, 59000 Lille. 50 PRÉSENTATION CLINIQUE ET DIAGNOSTIC La greffe infectieuse sur le PM aurait essentiellement lieu (90 % des cas) au moment de la mise en place du stimulateur, et cela même dans les cas où l’infection se révèle des années plus tard (3). Plus exceptionnellement, elle serait secondaire à un bactériémie d’une autre origine (4). L’infection peut se révéler précocement après la mise en place (en moyenne 4 jours, pour les infections précoces survenant dans les 2 premiers mois) (3) ou, au contraire, plus tardivement (en moyenne 25 mois, pouvant aller jusqu’à 10 ans dans les infections tardives survenant après le deuxième mois). Des signes d’infection du boîtier sont présents chez 25 à 50 % de ces patients. La manifestation la plus fréquemment rapportée au cours de l’endocardite sur PM est la fièvre, présente chez plus de 80 % des patients, parfois accompagnée de frissons. Il peut s’agir dans certains cas d’une succession de pics de fièvre de courte durée sans lien apparent. Une altération de l’état général est présente dans environ un cas sur dix. Les manifestations pulmonaires, modes d’expression des embolies pulmonaires infectieuses, doivent être recherchées systématiquement, qu’il s’agisse de pneumopathies, parfois à répétition, de douleurs thoraciques et/ou de dyspnée récente. Le diagnostic repose, comme pour l’endocardite infectieuse, sur la mise en évidence d’une bactériémie et sur la visualisation de végétations sur les sondes de PM. Les hémocultures (trois systématiques, voire plus dans certaines circonstances) sont réalisées avant toute prise d’antibiotique. Elles mettent en évidence un micro-organisme dans 85 à 90 % des situations. Staphylococcus species est l’espèce responsable La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVIII - n° 2 - mars-avril 2003 M dans 65 à 95 % des cas et témoigne de l’origine cutanée de la contamination (1). Staphylococcus aureus est le micro-organisme prédominant (50 %) dans les infections précoces. Il est souvent responsable de manifestations cliniques aiguës, bruyantes. Dans une série récente (5), 45 % des patients porteurs de sondes endocavitaires et présentant une bactériémie à S. aureus avaient une infection certaine des sondes de PM. Les staphylocoques à coagulase négative, et principalement Staphylococcus epidermidis, sont au contraire responsables de la plupart des infections tardives (75 %). Plus exceptionnellement, d’autres cocci, des Pseudomonas, des bacilles à Gram négatif ou des agents fongiques peuvent être responsables de ces infections. L’échographie cardiaque apporte le diagnostic en mettant en évidence des végétations appendues aux sondes. Elle doit être systématiquement réalisée par voie endo-œsophagienne, vu la faible sensibilité de la voie transthoracique dans ce domaine (6). Cependant, même dans ces conditions, elle peut se révéler négative, et doit alors être répétée. La fréquence de l’atteinte infectieuse d’une valve cardiaque, associée à l’infection de la sonde endocavitaire, n’est pas connue précisément. Dans l’enquête épidémiologique française de 1999, la moitié des infections sur sonde endocavitaire était associée à une endocardite valvulaire certaine, dont les deux tiers concernaient la valve tricuspide. La mise en évidence d’emboles pulmonaires par scintigraphie ou par scanner pourrait avoir un intérêt dans ces situations où l’échographie cardiaque n’est pas contributive. L’intérêt diagnostique de ces examens n’a cependant pas été évalué. Le diagnostic peut être affirmé a posteriori par la mise en évidence de végétations à l’examen macroscopique du PM et par l’identification du micro-organisme à la culture du matériel extrait. Antibiotique I S E A U P O I N T La prise en charge est difficile pour plusieurs raisons : difficultés d’éradiquer les micro-organismes du matériel étranger par le seul traitement médical, risque embolique élevé des végétations, spontané ou lors de l’ablation, nécessité vitale dans certains cas d’un entraînement électrique cardiaque permanent, risque de la chirurgie à cœur ouvert chez ces patients, le plus souvent âgés. Les choix thérapeutiques doivent tenir compte du caractère précoce ou tardif de l’infection, du micro-organisme et de sa sensibilité aux antibiotiques, de l’existence d’une atteinte valvulaire associée et de foyers infectieux à distance (emboles pulmonaires…), des indications initiales de la mise en place du PM, de la taille des végétations et du terrain (possibilité d’une circulation extracorporelle). TRAITEMENT ANTI-INFECTIEUX Il repose sur les mêmes principes que ceux appliqués d’une part pour le traitement des endocardites infectieuses, et d’autre part celui des infections sur matériel étranger (7, 8). Choix du schéma antibiotique Il n’existe pas de recommandations publiées d’antibiothérapie curative des endocardites infectieuses sur sondes de PM. Pour ces infections graves, le choix du schéma antibiotique doit être au mieux adapté au micro-organisme responsable et utiliser autant que possible des antibiotiques bactéricides. Une association est recommandée, du moins au début de la prise en charge, comportant deux, voire trois antibiotiques. Si aucune bactérie n’est isolée des hémocultures ou de la culture des sondes, le choix des antibiotiques est probabiliste, fondé sur le profil microbiologique de ces infections (tableaux I et II). En l’absence d’autre argument, le traitement de première intention a Schéma thérapeutique Durée 100 à 150 mg/kg/j, i.v., en 4 à 6 injections (ne pas dépasser 10-12 g/j) 4 à 6 semaines 75 à 100 mg/kg/j en 4 à 6 injections i.v. 4 à 6 semaines 3-4 mg/kg/j en 2 perfusions courtes (ne pas dépasser 14 jours) 4-5 jours 30 mg/kg/j, i.v., en 2 perfusions de 1 à 2 h 4 à 6 semaines 3-4 mg/kg/j en 2 perfusions courtes (ne pas dépasser 14 jours) 4-5 jours Patients non allergiques à la pénicilline Oxacilline ou céfamandole + b gentamicine Patients allergiques à la pénicilline Vancomycine + gentamicine a Il n’existe pas de recommandations d’antibiothérapie curative consacrées aux infections de pacemaker, et en particulier sur la durée optimale d’association des antibiotiques. b La nétilmicine peut être prescrite. La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVIII - n° 2 - mars-avril 2003 Tableau I. Propositions pour le traitement antibiotique des endocardites sur valves natives. Ces propositions peuvent guider le choix et les modalités de l’antibiothérapie pour les infections de sondes de pacemakera. Infections à staphylocoques sensibles à la méticilline. 51 M I S E A U P O I N T Schéma thérapeutique Duréea Vancomycine 30 mg/kg/j, i.v., en perfusions de 1 à 2 h, sans dépasser 2 g par 24 h sauf si des dosages sont réalisés 4 à 6 semaines éventuellement c avec gentamicine 3-4 mg/kg/j en 2 perfusions courtes 4-5 jours (ne pas dépasser 14 jours) ou d acide fusidique 500 mg, i.v. ou per os, toutes les 8 h 4 à 6 semaines ou péfloxacine 400 mg, i.v., toutes les 12 h 4 à 6 semaines ou e fosfomycine 150-200 mg/kg/j, i.v., en 3 perfusions 4 à 6 semaines 20-30 mg/kg/j, i.v. ou per os, en 2 à 3 prises par jour 4 à 6 semaines Antibiotique b ou rifampicine Tableau II. Propositions pour le traitement antibiotique des endocardites sur valves natives. Ces propositions peuvent guider le choix et les modalités de l’antibiothérapie pour les infections de sondes de pacemakera. Infections à staphylocoques résistants à la méticilline. a Il n’existe pas de recommandations d’antibiothérapie curative consacrées aux infections de pacemaker, et en particulier sur la durée optimale d’association des antibiotiques. b Sous surveillance de la fonction rénale et des concentrations plasmatiques, et en adaptant les doses si besoin. c Si l'activité testée in vitro l’autorise, la nétilmicine peut être prescrite. d Forme intraveineuse réservée aux hôpitaux. e En l’absence de défaillance cardiaque (1 g de fosfomycine apporte 14,4 mEq de sodium). est donc dirigé contre S. aureus, et, à une moindre fréquence, contre les staphylocoques à coagulase négative. S’il s’agit d’une infection précoce post-implantation, la probabilité que le staphylocoque soit résistant à la méticilline est élevée, et la vancomycine est le principal composant du schéma antibiotique. Si l’infection est tardive, il devient plus probable que le staphylocoque est sensible à la méticilline. En ce cas, et si la situation clinique n’est pas d’une gravité telle qu’un traitement maximaliste s’impose, la méticilline peut être utilisée en première intention. Si, parmi plusieurs hémocultures réalisées, l’une isole un staphylocoque à coagulase négative, ou si les hémocultures isolent des staphylocoques à coagulase négative ayant des antibiogrammes différents, il faut se garder de les écarter trop rapidement comme contaminants ; il faut plutôt, en première approche, les considérer pour le choix du traitement antibiotique. Il semble en effet que les staphylocoques à coagulase négative occupent une place croissante parmi les micro-organismes responsables d’infections sur PM, en raison de leur tropisme pour les matériels étrangers implantés dans l’organisme humain. De plus, il se pourrait qu’au contact du matériel surviennent des variations génotypiques aboutissant à la constitution de plusieurs clones de phénotypes distincts par un ou plusieurs caractères (9). Modalités du traitement antibiotique Pour une efficacité maximale, il est administré au mieux par voie intraveineuse, au moins durant toute la partie initiale du traitement. Il doit être le plus continu possible, pour maintenir des concentrations élevées et relativement stables d’antibiotiques au contact des sondes infectées, qui, par leur situation endocardiaque et la présence de matériel étranger, sont dépourvues des moyens de défense naturels de l’hôte. Ainsi, les antibiotiques à demi-vie courte doivent être administrés en 52 injections rapprochées. Pour les aminosides, comme dans l’endocardite infectieuse, une administration biquotidienne est encore recommandée. La durée du traitement antibiotique n’a fait l’objet d’aucune étude spécifiquement construite pour résoudre cette question. Le traitement doit être prolongé, comme dans l’endocardite infectieuse et les infections sur matériel étranger, car les bactéries se trouvent, au niveau des sondes, dans une situation de métabolisme et de croissance ralentis, et sont incluses dans une couche de glycocalyx qui les rend considérablement moins sensibles aux antibiotiques. Une durée de 4 à 6 semaines paraît nécessaire pour espérer avoir éradiqué les bactéries, la fin du traitement pouvant être assurée par le relais per os des antibiotiques. Elle peut être plus prolongée en cas d’atteinte valvulaire du cœur gauche associée, ou si l’évolution clinique ou la nature de la bactérie responsable le justifient, si le traitement efficace n’a pas été institué immédiatement, ou si la culture des sondes isole des bactéries. En ce cas, il est de règle de conduire à nouveau le traitement antibiotique pour quatre à six semaines, à partir de l’ablation des sondes infectées. On ne sait pas si l’existence d’une atteinte de la valve tricuspide associée ou d’emboles pulmonaires doit modifier la durée de l’antibiothérapie. Une situation particulière non exceptionnelle est celle d’une personne âgée, avec une infection à S. aureus, chez laquelle l’ablation des sondes infectées n’a pas pu être réalisée en totalité ou en partie, alors qu’elle était indiquée. En ce cas, il est licite de poursuivre l’antibiothérapie per os, pendant plusieurs mois ou années après la fin du traitement de l’infection, pour éviter une rechute. En raison de son spectre relativement étroit et de son assez bonne tolérance au long cours, en particulier chez le sujet âgé, la pristinamycine a été le plus souvent utilisée dans ce cas. La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVIII - n° 2 - mars-avril 2003 M Le cotrimoxazole pourrait être une alternative. La surveillance de l’antibiothérapie est la même que pour les autres infections graves, et doit être particulièrement attentive aux effets indésirables, notamment rénaux et auditifs. PRISE EN CHARGE CARDIOLOGIQUE Elle comprend deux étapes qui s’associent au traitement antiinfectieux. 1. Extraction du matériel infecté dans sa totalité. Bien que cela n’ait pas été formellement démontré, l’ablation précoce de la totalité du matériel infecté, dès que le diagnostic est porté, semble indispensable, que ce soit pour contrôler une infection locale de boîtier ou une endocardite (3, 10-15). Le choix de la technique d’explantation (percutanée ou chirurgicale) est basé sur la taille de la végétation précisée en échographie transœsophagiene, sur l’état général du patient et sur la présence d’une embolie pulmonaire septique. La présence d’une endocardite tricuspide associée n’est plus une contre-indication à l’ablation percutanée. Il est admis, d’après des observations récentes, que l’extraction percutanée doit être effectuée en première intention. Réalisée par un opérateur entraîné avec les précautions appropriées, elle est efficace et sûre dans 95 % des cas chez les patients sélectionnés, dont la taille des végétations est 15 mm. Le risque de survenue de migration de végétations, de lésion de la valve tricuspide, d’arrachement tissulaire et de rupture de sonde ne doit pas être méconnu (13). Il est probable que l’utilisation croissante des nouveaux matériels d’extraction endovasculaires devrait augmenter le taux de succès. En cas de contre-indication, la seule alternative est l’extraction chirurgicale du matériel infecté, avec ou sans circulation extracorporelle, qui reste associée à un risque élevé de mortalité d’environ 30 % (3). 2. Nouvelle implantation d’un stimulateur. Il s’agit le plus souvent de rediscuter l’indication même du stimulateur, qui est basée sur le caractère stimulo-dépendant du patient ; dans un quart des cas, l’indication d’une stimulation disparaît. Si l’indication d’un stimulateur existe, mais que le patient n’est pas stimulo-dépendant (fréquence cardiaque > 40 battements/ mn), un nouveau PM controlatéral pourra être réimplanté à distance de l’ablation, dans un délai qui n’est pas clairement défini, mais, qui paraît être raisonnablement de l’ordre de 15 jours. Dans les cas de stimulo-dépendance, il n’existe aucun consensus sur le mode et le délai de stimulation temporaire. La voie épicardique avec boîtier en position épigastrique prend le relais jusqu’à la réimplantation secondaire après stérilisation des foyers septiques. PRÉVENTION La gravité de l’infection et la contamination du matériel lors de la mise en place dans la plupart des cas ont fait envisager le principe d’une antibioprophylaxie lors de la pose et ont donné lieu à la réalisation d’essais contrôlés randomisés. Cependant, les résultats de ces études sont contradictoires. L’analyse de ces stratégies prophylactiques est rendue difficile par le délai La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVIII - n° 2 - mars-avril 2003 I S E A U P O I N T parfois extrêmement long de survenue des infections de PM après leur mise en place. Une méta-analyse de 7 essais randomisés regroupant un total de 2 023 patients, dont 1 011 recevaient une antibioprophylaxie, a montré le bénéfice de cette stratégie qui réduirait d’un facteur 4 le risque de survenue globale des événements infectieux (p = 0,004 ; OR : 0,26 [0,100,66]) (16). Il s’agissait d’une réduction de l’incidence des infections du site opératoire, des infections cutanées, des érosions cutanées et des infections des sondes. Dans cette étude rétrospective, la plupart des patients étaient suivis moins d’un an. Cette méta-analyse ne permet pas d’affirmer que l’antibioprophylaxie est bénéfique en matière de réduction des infections de PM survenant après un an. La diversité des antibiotiques administrés, des posologies, des rythmes et des durées d’administration ne permet pas d’extraire des recommandations précises. La Société française d’anesthésie-réanimation recommande l’injection de 2 g de céfazoline ou de 1,5 g de céfamandole ou de céfuroxime dans l’heure qui précède l’implantation d’un PM. La vancomycine à la posologie de 15 mg/kg en une perfusion d’une heure doit être utilisée en cas d’allergie aux bêtalactamines. Une étude récente a permis de montrer par des techniques moléculaires d’identification des microorganismes que le staphylocoque à coagulase négative identifié lors du diagnostic d’endocardite du PM colonisait la peau du patient au moment de la mise en place du PM, plusieurs mois auparavant, même en cas de survenue tardive de l’infection (29 mois) (4). Dans tous les cas, cette antibioprophylaxie doit être associée aux conditions d’asepsie de type chirurgical optimales pour éviter l’infection : conditions équivalentes à cellesd’un bloc opératoire, médecins expérimentés, préparation minutieuse de la peau, antibioprophylaxie locale. Il n’y a pas d’indication à une antibioprophylaxie de l’endocardite infectieuse chez les porteurs de PM en dehors de la mise en place des sondes et du boîtier. L’éradication de tout foyer infectieux est de rigueur, comme c’est le cas chez tout patient porteur d’un matériel étranger. CONCLUSION Le diagnostic et le traitement des infections sur PM nécessitent une prise en charge multidisciplinaire et une évaluation précise des risques encourus par le patient. Le strict respect des indications de mise en place et la réalisation d’une antibioprophylaxie lors de la pose des PM devraient permettre de réduire l’incidence de cette infection, dont la morbidité et la mortalité sont élevées. " R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Meune C, Arnal C, Hermand C, Cocheton JJ. Infective endocarditis related to pacemaker leads. A review. Ann Med Interne (Paris) 2000 ; 151 : 456-64. 2. Chua JD, Wilkoff BL, Lee I, Juratli N, Longworth DL, Gordon SM. Diagnosis and management of infections involving implantable electrophysiologic cardiac devices. Ann Intern Med 2000 ; 133 : 604-8. 3. Klug D, Lacroix D, Savoye C et al. Systemic infection related to endocarditis on pacemaker leads : clinical presentation and management. Circulation 1997 ; 95 : 2098-107. 53 M I S E A U P O I N T 4. Da Costa A, Lelievre H, Kirkorian G et al. Role of the preaxillary flora in pacemaker infections : a prospective study. Circulation 1998 ; 97 : 1791-5. 5. Chamis AL, Peterson GE, Cabell CH et al. Staphylococcus aureus bacteremia in patients with permanent pacemakers or implantable cardioverter-defibrillators 2001 ;104 : 1029-33. 6. Victor F, de Place C, Camus C et al. Pacemaker lead infection : echocardiographic features, management, and outcome. Heart 1999 ; 81 : 82-7. 7. May T, Janbon F, Beuscart C. Infections graves à staphylocoques dorés résistants à la méticilline. Presse Med 1993 ; 22 : 909-13. 8. Carbon C, Cartier F, Etienne J. Endocardites infectieuses de l'adulte ; propositions pour l'antibiothérapie curative. Med Mal Infect 1992 ; 22 : 370. 9. Besnier JM. Étude des protéines de surfaces de Staphylococcus epidermidis. Thèse de science, Académie d’Orléans-Tours 1996. 10. Camus C, Leport C, Raffi F, Michelet C, Cartier F, Vilde JL. Sustained bacteremia in 26 patients with a permanent endocardial pacemaker : assessment of wire removal. Clin Infect Dis 1993 ; 17 : 46-55. 11. Niederhauser U, von Segesser LK, Carrel TP et al. Infected endocardial pacemaker electrodes : successful open intracardiac removal. Pacing Clin Electrophysiol 1993 ; 16 : 303-8. 12. Cacoub P, Leprince P, Nataf P et al. Pacemaker infective endocarditis. Am J Cardiol 1998 ; 82 : 480-4. 13. Byrd CL, Schwartz SJ, Hedin N. Lead extraction. Indications and techniques. Cardiol Clin 1992 ; 10 : 735-48. 14. Le Franc P, Klug D, Jarwe M et al. Extraction of endocardial implantable cardioverter-defibrillator leads. Am J Cardiol 1999 ; 84 : 187-91. 15. Leprince P, Nataf P, Cacoub P et al. Septicemia and endocarditis related to transvenous pacing leads of pacemakers : surgical indications and results. Arch Mal Cœur 1995 ; 88 : 241-6. 16. Da Costa A, Kirkorian G, Cucherat M et al. Antibiotic prophylaxis for permanent pacemaker implantation : a meta-analysis. Circulation 1998 ; 97 : 1796801. F ormation M édicale C ontinue M C ? I. L’endocardite sur pacemaker : ? II. Le diagnostic d’endocardite sur pacemaker : ? III. La prise en charge thérapeutique de l’endocardite sur pacemaker : a. b. c. d. e. correspond toujours à une atteinte infectieuse valvulaire peut se révéler par des manifestations pulmonaires non spécifiques est rarement associée à un syndrome fébrile survient dans les deux premiers mois quand la contamination a lieu lors de la mise en place est exceptionnellement due à un staphylocoque à coagulase négative a. b. c. d. e. repose sur la mise en évidence de végétations sur la valve tricuspide est le plus souvent fait par l’échographie cardiaque transthoracique peut être posé a posteriori par la culture des sondes après extraction nécessite la mise en évidence d’un micro-organisme contre-indique définitivement la mise en place d’un nouveau pacemaker a. b. c. d. e. nécessite le plus souvent l’extraction du pacemaker comporte la plastie de la valve tricuspide ne comporte pas d’antibiothérapie quand l’ensemble du matériel est enlevé comprend une antibioprophylaxie avant toute manipulation du pacemaker peut nécessiter une thoracotomie Voir réponses page 83 Les articles publiés dans “La Lettre de l’Infectiologue” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. 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