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Les benzodiazépines dans l’anxiété et l’insomnie :
dangers liés à leur utilisation et alternatives
thérapeutiques chez l’adulte
Amélie Reysset
To cite this version:
Amélie Reysset. Les benzodiazépines dans l’anxiété et l’insomnie : dangers liés à leur utilisation et alternatives thérapeutiques chez l’adulte. Sciences pharmaceutiques. 2010. <dumas00593244>
HAL Id: dumas-00593244
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UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
FACULTE DE PHARMACIE GRENOBLE
Année 2010
N°
LES BENZODIAZEPINES DANS L’ANXIETE ET
L’INSOMNIE :
DANGERS LIES A LEUR UTILISATION ET
ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES CHEZ L’ADULTE
Thèse présentée pour l’obtention du diplôme d’état de
Docteur en Pharmacie
Par Amélie REYSSET
Née le 06 juin 1984 à St Martin d’Hères
Thèse soutenue publiquement à la faculté de pharmacie de Grenoble
Le 28 janvier 2010 à 18h30
Devant le jury composé de :
Madame le Professeur Diane Godin-Ribuot, Président du jury
Monsieur le Docteur Patrick Talmon, Pharmacien, Directeur de thèse
Madame le Docteur Mélanie Pellet, Médecin généraliste
Monsieur le Docteur Pierre Eymard, Pharmacien
0
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION……………………………………………………………………………..3
1. LES BENZODIAZEPINES………………………………………………………………..6
1.1. Historique……………………………………………………………………………...7
1.2. Définition……………………………………………………………………………...9
1.3. Mécanisme d’action et hypothèses…………………………………………………..11
1.4. Indications……………………………………………………………………………14
1.4.1. Manifestations psychologiques et somatiques de l’anxiété mineure à sévère
et/ou invalidante………………………………………………………………14
1.4.2. Insomnie occasionnelle ou transitoire………………………………………...16
1.4.3. Autres indications………………………………………………………….….18
1.5. Contre-indications……………………………………………………………………18
1.6. Précautions d’emploi………………………………………………………………...19
1.7. Interactions médicamenteuses……………………………………………….………20
1.8. Effets indésirables principaux………………………………………………………..21
2. PRESCRIPTION DE BENZODIAZEPINES ET PROBLEMATIQUES………………..23
2.1. Surconsommation de benzodiazépines : chiffres clés et facteurs explicatifs………..24
2.2. Problématiques posées par les benzodiazépines……………………………………..30
2.2.1. Ratio efficacité /tolérance non satisfaisant……………………………………30
2.2.1.1.
Problèmes au niveau de l’efficacité…………………………………...30
2.2.1.2.
Problèmes de tolérance (effets indésirables)……………………….....31
2.2.2. Pharmacodépendance…………………………………………………………38
2.2.2.1.
Définitions et diagnostic………………………………………………38
2.2.2.2.
Epidémiologie de la dépendance……………………………………...42
2.2.2.3.
Bases biologiques de la dépendance…………………………………..45
2.2.2.4.
Manifestations cliniques de la dépendance……………………………48
2.2.3. Limites des benzodiazépines……………………………………………….....55
2.2.3.1.
Dans le trouble anxieux…………………………………………….....55
2.2.3.2.
Dans l’insomnie……………………………………………………….56
2.2.3.3.
Dans la dépression…………………………………………………….56
1
3. MOYENS DE LUTTE……………………………………………………………………61
3.1. Actions sur la prescription…………………………………………………………...62
3.1.1. Prévention primaire…………………………………………………………...62
3.1.2. Prévention secondaire…………………………………………………………63
3.2. Lutte contre la dépendance…………………………………………………………..69
3.2.1. Au niveau du sevrage………………………………………………………....69
3.2.2. Les thérapies cognitivo-comportementales (TCC) dans le sevrage…………..72
3.2.3. Cas de la co-dépendance alcool/benzodiazépines…………………………….74
3.2.4. Perspectives pharmacologiques contre la dépendance………………………..75
3.3. Prévention au niveau de la conduite automobile………………………………….....76
3.4. Alternatives à la prescription de benzodiazépines……………………………….......78
3.4.1. Alternatives dans l’anxiété…………………………………………………....78
3.4.1.1.
Médicamenteuses……………………………………………………...78
3.4.1.2.
Non médicamenteuses………………………………………………...82
3.4.2. Alternatives dans l’insomnie………………………………………………….87
3.4.2.1.
Médicamenteuses……………………………………………………...87
3.4.2.2.
Non médicamenteuses………………………………………………...90
4. VOIES DE RECHERCHE………………………………………………………………..94
4.1.1. Développement de nouvelles molécules anxiolytiques……………………….95
4.1.2. Développement de nouvelles molécules hypnotiques……………………….104
CONCLUSION……………………………………………………………………………...108
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES…………………………………………………....113
ANNEXES…………………………………………………………………………………..121
LISTE DES ABREVIATIONS………………………………………………………….......149
2
INTRODUCTION
3
INTRODUCTION
Les anxiolytiques/hypnotiques sont les médicaments les plus consommés en France :
15 à 20% de la population sont des utilisateurs ponctuels et 10% des utilisateurs réguliers. La
France est le pays consommant le plus de benzodiazépines (BZD) dans le monde : la prise
d’anxiolytiques/hypnotiques est en moyenne 2 fois plus élevée que dans les autres pays
européens.
On pourrait penser que cela est du aux modes de régulation différents dans chaque pays en
terme d’autorisation de mise sur le marché (AMM) et de fixation des prix et du montant de
remboursement des médicaments. Mais ce n’est pas le cas car l’Allemagne par exemple a le
même type de remboursement que la France en ce qui concerne ces molécules et pourtant
c’est un des pays où la consommation des psychotropes est la plus basse. La consommation
de BZD parait stable depuis les années 1990 (15).
Cette surconsommation peut s’expliquer en partie par le fait que les BZD ont une efficacité
dans l’anxiété, la pathologie anxieuse ayant une grande prévalence (54).
Les BZD sont des molécules ambivalentes : d’un côté efficaces avec un effet
psychotrope qui agit dès les premières minutes suivant la prise, mais dont l’usage peut devenir
source d’effets indésirables importants et de dépendance (40).
En effet, la prescription des ces molécules est un problème de santé publique d’une
part à cause des problèmes de consommation chronique, de pharmacodépendance et de
syndrome de sevrage développés par les patients et d’autre part à cause de l’apparition
d’importants effets sédatifs et amnésiants. La question de la fréquence d’utilisation de ces
molécules, de leur utilisation par rapport aux psychothérapies ainsi que du rapport
bénéfice/risque est posée par les autorités telles que l’Haute Autorité de Santé (HAS) ou
l’Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé (AFSSAPS).
4
Dans un premier temps, nous nous attarderons sur les BZD, leurs indications,
interactions et leur mode d’action avant de développer dans un second temps les différentes
problématiques posées par ces molécules.
Puis nous essaierons de développer et d’évaluer les moyens mis en œuvre contre leur
surprescription ainsi que des propositions d’alternatives à leur prise. Nous finirons ensuite par
évoquer les grands axes de recherche dans le développement de nouvelles molécules.
5
Première partie :
Les benzodiazépines
6
1. LES BENZODIAZEPINES
1.1. Historique
La définition d’une molécule psychotrope, selon Jean Delay (médecin psychiatre), 1957,
est la suivante : « les psychotropes sont des substances chimiques organiques naturelles ou
artificielles ayant un tropisme psychologique, c'est-à-dire susceptibles de modifier l’activité
mentale, sans préjuger du type de cette modification ».
C’est l’organisation des nations unies qui utilisera officiellement le terme psychotrope
pour mettre ces substances dans une convention (« Convention des psychotropes, le 21 février
1971) et ainsi limiter la production et le commerce de substances psychotropes synthétiques
(15).
La découverte des BZD durant les années 1950 a été un tournant majeur dans la prise en
charge du trouble anxieux. Elles ont remplacé les barbituriques, anciennement utilisés pour
traiter l’anxiété et traitant seulement l’épilepsie aujourd’hui. Les barbituriques étaient la seule
arme contre l’anxiété et posaient problème en terme de gravité de leur effets indésirables
(risque d’accoutumance important) et de leur effet inducteur enzymatique fort.
La seule molécule anxiolytique avant l’arrivée des BZD était le méprobamate (Equanil®).
Cette molécule est aujourd’hui utilisée dans le sevrage du sujet alcoolo-dépendant seulement.
C’est en 1960 qu’arrive la première molécule BZD, le chlordiazépoxide (Librium®)
qui n’est plus commercialisée à ce jour. On peut aujourd’hui la retrouver dans une association
avec du clinidium bromure (Librax®). En 1963, le diazépam est commercialisé (Valium®),
aujourd’hui utilisé comme référence (49).
7
Les BZD apparaissent comme des drogues miraculeuses agissant rapidement sur
l’anxiété et étant dénuées des effets indésirables provoqués par les barbituriques. Mais voilà
qu’apparaissent des problèmes de tolérance, de dépendance, d’incidences sur les fonctions
cognitives comme l’altération de la mémoire, de la concentration sans oublier les abus
concernant la prise de ces molécules (49).
La médecine définit des maladies et des diagnostics et c’est seulement par la suite que
les molécules thérapeutiques sont découvertes pour traiter ces maladies. Alors que la plupart
des grandes classes de psychotropes ont été découvertes de manière fortuite dont les BZD qui
agissent sur la symptomatologie anxieuse, qu’elle soit isolée ou associée à d’autres
pathologies psychiatriques (43).
8
1.2. Définition (15) (43)
Les BZD sont des molécules anxiolytiques et hypnotiques appartenant à la classe des
psychotropes. Les psychotropes sont des substances susceptibles de modifier le psychisme et
les comportements humains en agissant sur le système nerveux central.
Les psychotropes sont classés en plusieurs catégories :
 Les psycholeptiques : anxiolytiques, hypnotiques, sédatifs et antipsychotiques
(neuroleptiques); ce sont des sédatifs psychiques
 Les psychoanaleptiques : antidépresseurs (stimulent l’humeur) et psychostimulants
(stimulent la vigilance comme les amphétamines ou la cocaïne par exemple) ; ils
stimulent l’activité mentale
 Les
psychodysleptiques :
substances
hallucinogènes
développant
des
pharmacodépendances et perturbant l’activité mentale (pas d’indication thérapeutique,
on peut citer la mescaline, l’ecstasy, héroïne)
 Les normothymiques ou thymorégulateurs : ce sont les régulateurs de l’humeur (ex :
lithium)
Les BZD sont des molécules utilisées principalement dans la réduction des états anxieux
par l’induction de sédation.
Leurs indications sont symptomatiques et non curatives.
Principaux effets thérapeutiques :
¤
Hypnotique
¤
Anxiolytique
¤
Myorelaxant
¤
Anti Convulsivant
9
Le choix de la BZD se fait en fonction de:
 Sa ½ vie d’élimination :
o intermédiaire (6 à 12 heures) pour des prises ponctuelles ou dans
l’insomnie (accumulation faible, limite la survenue d’effets indésirables).
o Longue (+ de 12 heures): ces molécules s’accumulent et permettent un
effet plus soutenu pour traiter des anxiétés généralisées par exemple.
 La physiopathologie du patient : chez les personnes âgées, les insuffisants
hépatiques ou les personnes prenant des médicaments modifiant l’activité
hépatique, il est préférable d’utiliser le lorazépam, oxazépam, témazépam car ces
trois molécules sont peu métabolisées par le foie.
En conclusion, le choix va se porter donc sur telle ou telle BZD en fonction de ses
propriétés pharmacocinétiques surtout (½ vie, présence de métabolite actif ou non) et de
ses interactions médicamenteuses potentielles (35) (cf. annexe 1).
10
1.3. Mécanisme d’action et hypothèses (30) (35) (55) (82) (25) (44) (23)
Le mode d’action des BZD est la potentialisation de l’effet inhibiteur de l’acide gamma–
aminobutyrique (GABA) dans le système nerveux central (SNC).
Le GABA est un acide aminé neuromédiateur synthétisé à partir de l’acide glutamique,
sous l’influence de l’enzyme GAD (acide glutamique décarboxylase) par des neurones du
SNC. Il est donc présent dans le cerveau, plus précisément stocké dans les terminaisons
présynaptiques et libéré dans les fentes synaptiques des neurones. Il se fixe entre autres sur le
récepteur GABA-A (situé du côté postsynpatique) pour déclencher une activité inhibitrice sur
les transmissions neuronales par hyperpolarisation cellulaire du neurone post synaptique
(ouverture du canal chlore permettant la libération des ions chlorures dans la fente synaptique,
le neurone post synaptique s’en trouvant alors moins excitable).
C’est le principal neurotransmetteur inhibiteur des fonctions neuronales ; on peut l’identifier à
un « anxiolytique endogène ».
Le GABA possède d’autres récepteurs spécifiques :
Les récepteurs GABA-B (couplé à une protéine G, modérant la libération du GABA et
responsable de l’ouverture/fermeture des canaux potassiques) et –C (présent au niveau de la
rétine et de l’hippocampe, considéré comme une sous classe du récepteur GABA-A, car
provoque une entrée d’ions chlorures lorsqu’il est activé).
11
Le schéma ci-dessous représente le récepteur GABA-A :
(35)
C’est un complexe macromoléculaire pentamérique qui lie les BZD: il est constitué de 5
sous unités protéiniques délimitant un canal perméable aux ions chlorure. Ces sous unités
forment une rosette (2 unités α, une unité β et une γ) comportant des sites de fixation au
GABA (sous unité β) et également à d’autres substances dont les BZD (sous unité α). A noter
qu’il peut également lier l’alcool, les stéroïdes, les barbituriques.
La sous unité α1 est la plus répandue au niveau du SNC, localisée dans le tronc
cérébral et favorise la sédation. Elle pourrait également être liée au phénomène d’amnésie
antérograde. La sous unité α2, plus présente dans le système limbique (hippocampe), est
associée à une anxiolyse et peut-être à un effet myorelaxant.
La sous unité α3 est beaucoup moins connue : elle pourrait être responsable d’un effet
anxiogène par action d’un modulateur négatif.
La liaison des BZD sur leur site déclenchent une modification allostérique de la structure du
récepteur et potentialisent alors l’effet inhibiteur du GABA en facilitant l’ouverture du canal
chlore: ce sont des modulateurs du récepteur GABA-A.
Les BZD ne sont donc actives qu’en présence du GABA : cela explique que l’action
sédative de ces molécules soit limitée à la quantité de GABA disponible, à la différence des
barbituriques qui agissent directement sur le flux des ions chlorure.
12
La répartition topographique des récepteurs aux BZD dans le SNC indiquent
l’existence de deux sous-types de récepteurs : BZD1 et BZD2 également appelés
1 et
2.
Le type BZD1 serait surtout présent dans le cortex cérébral (région superficielle de la
substance grise des hémisphères cérébraux) et le cervelet.
Le type BZD2 serait surtout présent dans la moelle épinière et le tronc cérébral ainsi
que dans les structures du système limbique (hippocampe et amygdale). Il ne serait par contre
pas présent dans le cervelet.
Le schéma suivant situe le cervelet, le tronc cérébral et le système limbique :
www.cqld.ca/cqld/livre/fr/05-connaitre.htm
Il faut savoir que 40% des neurones du SNC sont GABAergiques, ceci expliquerait
l’importance des effets des BZD.
13
1.4. Indications
Indications principales :
1.4.1. Manifestations psychologiques et somatiques de l’anxiété mineure à
sévère et/ou invalidante
Les BZD sont utilisées dans les réactions anxieuses traumatiques aiguës (crises
anxieuses, phobies, attaques de panique) ou dans les anxiétés généralisées. L’anxiété est une
émotion normale au stress de la vie quotidienne. Elle est pathologique quand l’individu ne la
contrôle plus et qu’elle devient source de détresse pour celui-ci.
On considère que l’anxiété aiguë est associée à un événement récent et pénible et elle
s’améliore généralement en quelques semaines.
L’anxiété peut être chronique : elle peut faire partie de syndromes anxieux dont le
TAG (trouble anxieux généralisé), le trouble panique (anxiété chronique avec crises aigues),
les TOC (troubles obsessionnels compulsifs).
Mais elle peut être aussi un symptôme présent dans d’autres pathologies psychiatriques
comme les états dépressifs ou psychotiques.
Cependant, le symptôme anxieux doit néanmoins ne pas être confondu avec des
erreurs hygiéno-diététiques comme des prises excessives de café, d’alcool, l’usage de
stupéfiants ni avec une anxiété due à une symptomatologie somatique comme une
hyperthyroïdie par exemple (cf. annexe 2).
En ce qui concerne l’épidémiologie, il est difficile, pour les raisons ci-dessus, de
quantifier l’anxiété en terme de prévalence et d’incidence.
Les BZD, quelque soit leur ½ vie, sont recommandées dans le traitement de l’anxiété.
Elles ont un effet anxiolytique rapide sur les signes somatiques de l’anxiété (grade B) (cf.
annexes 3 et 4).
14
Le but du traitement est de réduire l’anxiété, améliorer la qualité de vie avec un
minimum d’apparitions d’effets indésirables.
Cependant, un traitement par BZD dans l’anxiété doit être de courte durée alors que la plupart
des troubles anxieux persistent en général plusieurs mois à plusieurs années (17).
Les problèmes de plus en plus nombreux liés à l’usage prolongé des BZD ainsi que la
mise en évidence de l’efficacité de certains antidépresseurs dans le TAG amènent à une
réduction de la place des BZD dans le traitement des troubles anxieux au profit des
antidépresseurs (53).
Voici la liste des BZD anxiolytiques, classées selon leurs indications principales et
leur ½ vie :
½ vie courte ou intermédiaire (jusqu’à 20 heures)
Veratran®
½ vie : 7h
clotiazépam
Seresta®
½ vie : 4 à 8h
oxazépam
Xanax®
½ vie : 12h
alprazolam
Temesta®
½ vie : 15h
lorazépam
Lexomil®
½ vie : 15 à 20h
bromazépam
½ vie longue (> 20 heures)
Valium®
diazépam
Urbanyl®
clobazam
Nordaz®
nordazépam
Lysanxia®
prazépam
Victan®
loflazépate
Tranxène®
clorazépate dipotassique
½ vie : 20 à 100h
½ vie : 40h
½ vie : 65h
½ vie : 65h
½ vie : 70h
½ vie : 40h
15
1.4.2. Insomnie occasionnelle ou transitoire
L’insomnie est une plainte, une insatisfaction exprimée par un patient dont le sommeil
est difficile à obtenir ou à maintenir : diminution de la durée habituelle de sommeil ou atteinte
de la qualité de celui-ci avec retentissement sur la qualité de vie. Elle peut s’accompagner de
troubles de la vigilance dans la journée avec irritabilité, fatigue, baisse de la vigilance et de la
concentration. Elle est dite chronique lorsqu’elle survient au moins 3 nuits par semaine
pendant plus de 4 semaines (51).
L’insomnie peut être par difficulté d’endormissement (manifestation d’une anxiété),
par réveils nocturnes ou par réveil précoce (cela va plus dans le sens d’une dépression).
A noter qu’on oppose l’insomnie occasionnelle et chronique à celle secondaire à une
pathologie somatique.
La prévalence de l’insomnie chronique se situe entre 10 et 15% dans la population
générale. Elle augmente avec l’âge : 50% des personnes âgées se plaignent d’augmentation de
temps d’endormissement, de problèmes de maintient de sommeil ainsi que de mauvaise
qualité de sommeil. Etant donné cette prévalence importante, il n’est pas étonnant de constater
que la consommation d’hypnotiques augmente avec l’âge (6).
Les BZD à visée hypnotique sont utilisées dans 3 situations :
insomnie occasionnelles (décalage horaire) en traitement de 2 à 5 jours
insomnie transitoire (problèmes personnels ponctuels) en traitement de 2 à 3 semaines
insomnie chronique (après évaluation de l’état du patient)
16
Les BZD apparentées (zolpidem et zopiclone) de durée d’action courte (2 à 5 h) sont
plus efficaces pour les insomnies d’endormissement. Ce sont elles qui respectent le mieux
l’architecture du sommeil, le risque d’accumulation est plus faible.
Les BZD hypnotiques de durée d’action intermédiaire (5 à 10h) sont plutôt utilisées
pour les réveils nocturnes. Il y a un risque de sevrage immédiat à l’arrêt (2 jours).
Les BZD hypnotiques de longue durée d’action (19 à 23 h) sont utilisées dans les
insomnies rebelles avec un syndrome anxieux associé.
En annexe 5 est décrit l’arbre décisionnel dans prise en charge de l’insomnie.
Voici la liste des BZD hypnotiques, classées selon leurs indications principales et leur ½ vie :
Action intermédiaire (5 à 10h)
Havlane®
Cp 1 mg
loprazolam
Noctamide®
Cp 1et 2 mg
lormétazépam
Normison® Cp à 10 et 20 mg
témazépam
Action prolongée (supérieure à 10h)
Nuctalon®
Cp à 2mg
estazolam
Mogadon®
Cp à 5mg
nitrazépam
flunitrazépam
Rohypnol®
Cp à 1 mg
AD : 0,5 à 1 mg au coucher
AD : 0,5 à 1 mg au coucher
AD : 10 mg au coucher
Prescription
limitée à 4
semaines
AD : 1 à 2 mg au coucher
AD : 2,5 à 5 mg/j
Enf >10ans : 1,25 à 5 mg
au coucher
AD : 0,5 à 1mg au coucher
Prescription
limitée à 4
semaines
14 j de
prescription
maximum ;
fractionnement
de 7j +
ordonnance
sécurisée
Analogue BZD (durée d’action brève) :
Cyclopyrrolones
durée maximum de prescription 4 semaines
Imovane®
½ vie 5 à 7h
zopiclone
Imidazopyridines durée maximum de prescription 4 semaines
Stilnox®
½ vie 2 à 3h
zolpidem
17
1.4.3. Autres indications
-
Prévention du délirium tremens et des autres manifestations du sevrage
alcoolique : diazépam -de moins en moins en moins utilisé à cause de sa
forte métabolisation hépatique- et clorazépate dipotassique.
-
Myorelaxant : tétrazépam (Myolastan®)
-
Traitement de l’épilepsie :
o diazépam et clonazépam, en cas de crise surtout.
o clobazam, en adjuvant d’un traitement antiépileptique en
prévention de l’effet anxiogène provoqué par la maladie.
-
Anesthésie, en prémédication : diazépam, flunitrazépam et midazolam
en solution injectable, pour leurs effets hypnotiques et sédatifs.
1.5. Contre-indications (81)
Absolues :
-
insuffisance respiratoire sévère
-
insuffisance hépatique sévère, aigue ou chronique (pour les BZD fortement
métabolisées par le foie : diazépam)
-
myasthénie
-
syndrome d’apnée du sommeil
-
antécédent d’intoxication ou d’intolérance aux BZD (hypersensibilité au produit
actif ou à l’un des autres constituants)
Relatives :
-
personnes âgées
-
alcool  potentialisation des effets sédatifs
-
antécédents de toxicomanie (risque d’addiction)
18
1.6. Précautions d’emploi (81)
-
Non indiqué en monothérapie dans la dépression car il y a une augmentation
du risque suicidaire
-
Balance bénéfice/risque à évaluer chez les enfants avant la mise en place du
traitement
-
Prudence chez l’insuffisant respiratoire en raison de l’effet dépresseur du
SNC : risque de dépression respiratoire
-
Risque de survenue d’amnésie antérograde (perte de la mémoire à court
terme) et risque d’altération des fonctions psychomotrices susceptibles
d’apparaître dans les heures suivant la prise
-
Des troubles du comportement peuvent subvenir (effets inverses : irritabilité,
desinhibition) : évaluer alors la nécessité de poursuivre ou non le traitement
-
Risque de survenue de crises convulsives lors du sevrage donc ne jamais
arrêter brutalement le traitement sans avis médical
-
Adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale, hépatique (risque
d’accumulation) ou cardiaque (tachycardie et hypotension artérielle) ainsi que
chez le sujet âgé
-
Les conducteurs de véhicules ou de machines doivent être avertis des risques
de somnolence diurne
19
1.7. Interactions Médicamenteuses (81) (35)
Pharmacodynamiques : majoration de la somnolence diurne et altération de la vigilance
avec les dépresseurs du SNC :
-
Alcool
-
Dérivés
morphiniques
et
traitements
de
substitution
(buprénorphine et
méthadone) ; en plus associé à risque de dépression respiratoire
-
Antiépileptiques barbituriques : phénobarbital et primidone (associé également à
un risque de dépression respiratoire pouvant être fatal)
-
Neuroleptiques (collapsus pouvant entrainer dans de rares cas un arrêt cardiaque
et/ou respiratoire avec la clozapine notamment)
-
BZD et apparentés (associé également à un risque de dépression respiratoire)
-
Anxiolytiques non BZD (buspirone) et hypnotiques non BZD
-
Antidépresseurs à effet sédatif marqué : clomipramine, amitriptyline, doxépine,
maprotiline, miansérine, mirtazapine, trimipramine et certains inhibiteurs
spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme la paroxétine
-
Anti H1sédatifs (hydroxizine)
Pharmacocinétiques : elles concernent les substrats, les inducteurs ou inhibiteurs du
cytochrome P450 (cf. annexe 6).
Les principaux inhibiteurs sont l’erythromycine, le kétokonazole ainsi que certains
antidépresseurs ISRS tels que la fluoxétine, fluvoxamine, sertraline. Le jus de pamplemousse
(3 à 4 verres) inhibe l’oxydation faite par le CYP3A4.
La cimétidine (à plus de 800 mg/j) augmente les concentrations plasmatiques de l’alprazolam
et du diazépam également.
20
Les inducteurs enzymatiques vont diminuer l’effet des BZD, principalement de
l’alprazolam, le diazépam, le midazolam, zolpidem et zopiclone, par augmentation de leur
métabolisation hépatique.
Lorsque l’inducteur est stoppé, le risque de surdosage en BZD devient important.
Les principaux inducteurs sont les antirétroviraux (éfavirenz, névirapine, étravirine, lopinavir,
nelfinavir, ritonavir), les antiépileptiques (carmabazépine, phénobarbital, fosphénytoïne,
rufinamide, primidone, phénytoïne) et certains antibiotiques (rifabutine et rifampycine). Le
bosentan, l’aprépitant et le millepertuis peuvent également induire une augmentation du
métabolisme de certaines BZD.
Nb : Les antiépileptiques diminuent également fortement les concentrations plasmatiques de
clonazépam.
1.8. Effets indésirables principaux (81)
Ces effets sont dose-dépendants et surviennent selon les susceptibilités individuelles.
Effets indésirables neuropsychiatriques :
Altération des fonctions cognitives et difficultés de concentration : amnésie
antérograde (surtout avec les courtes ½ vies, pouvant subvenir même à doses
thérapeutiques), déficit de l’attention, ralentissement psychomoteur.
Troubles du comportement : réactions paradoxales telles qu’anxiété, insomnie,
agressivité, colère, comportements délictueux, desinhibition comportementale.
Dépendance avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement :
insomnie, anxiété, tremblements, vomissements, convulsions, cauchemars.
Phénomènes de tolérance en cas de prise chronique.
Baisse de la vigilance : somnolence diurne, chutes, confusion, sensation ébrieuse :
surveillance accrue chez les personnes âgées.
21
En cas de surdosage :
Le surdosage par BZD présente peu de risques vitaux sauf dans le cas d’une polyintoxication
associant BZD et autres dépresseurs du SNC dont l’alcool. Le surdosage se manifeste par une
confusion mentale, une somnolence pouvant aller jusqu’au coma en fonction de la dose
ingérée. L’hypotonie, l’hypotension et la dépression respiratoire sont présents dans les cas les
plus graves.
Le flumazénil (Anexate®) est un antagoniste des BZD ; cette molécule est administrée en cas
de surdosage. L’action se fait par blocage non compétitif des récepteurs aux BZD. C’est donc
un antidote à cette famille ainsi qu’aux molécules non BZD qui se fixent sur les mêmes
récepteurs comme le zolpidem ou le zopiclone.
22
Deuxième partie :
Prescription de benzodiazépines
et problématiques
23
2. PRESCRIPTION DE BENZODIAZEPINES ET PROBLEMATIQUES
2.1. Surconsommation de BZD : chiffres clés et facteurs explicatifs
25 à 30% des adultes ont déjà consommé un psychotrope anxiolytique/hypnotique
dans la population générale française. Ces chiffres sont plus élevés que dans les autres pays
du monde.
En effet, la délivrance d’hypnotiques/anxiolytiques est 2 à 3 fois plus élevée en France que
dans la majorité des autres pays industrialisés. Mais cela ne se limite pas à ces classes de
médicaments. On peut élargir cette affirmation à tous les médicaments, psychotropes ou non.
Les principaux facteurs de risque associés à la prise d’anxiolytiques sont : le sexe
féminin, l’âge jeune ainsi que l’importance des troubles psychiques et somatiques (52).
Les raisons pouvant expliquer cette surconsommation sont l’importante prévalence du
trouble anxieux en France, l’influence des industries pharmaceutiques, l’enseignement délivré
aux étudiants en médecine et en pharmacie ainsi que le comportement des patients qui
insistent pour avoir leur prescription difficilement refusable par le médecin (13).
Toutes les tranches d’âge de la population sont consommatrices de BZD, à partir de 20
ans avec une utilisation beaucoup plus importante à partir de 60 ans (31).
En ce qui concerne le sexe, 36% sont des consommatrices d’hypnotiques ou
d’anxiolytiques contre 26% de consommateurs de ces mêmes molécules.
Pour ce qui est de l’âge, on constate 43% de consommateurs réguliers chez les plus de
65 ans contre 17% chez les moins de 65 ans.
Les pathologies les plus fréquemment rencontrées chez les utilisateurs sont la
pathologie dépressive, le trouble panique, l’anxiété généralisée, l’agoraphobie et les troubles
du sommeil.
24
La pathologie dépressive joue un rôle très important chez le consommateur chronique de
BZD : parmi ces consommateurs, 23% ont présenté un épisode dépressif au cours de leur vie
contre 5% pour les non-consommateurs. Ce chiffre est important si on le compare par
exemple à l’agoraphobie qui est retrouvée dans 14% des cas chez les consommateurs
chroniques et dans 5% des cas chez les non consommateurs.
La comorbidité anxiété/dépression est très présente et joue un rôle important dans cette
surconsommation de BZD (54).
En 2002/2003, une étude nommée ESEMeD (European Study of the Epidemiology of
Mental Disorders) a été conduite dans plusieurs pays européens, auprès de plus de 20 000
adultes. Cette étude montre que 12% des sujets interrogés ont consommé au moins un
psychotrope durant l’année précédente. Parmi ces 12%, 9,8% sont des consommateurs
d’anxiolytiques (84).
Selon l’étude de LAGNAOUI et al. (33) sur l’usage des BZD par un échantillon de
sujets représentatifs de la population française, il ressort que 7,5 % sont des usagers réguliers
de BZD. Dans ces 7,5%, 86,4% prennent une seule BZD, 12,9% en prennent deux et 0,7% en
prennent trois simultanément.
76,5% en utilisent depuis plus de 6 mois, 6,9% depuis plus de 3 mois, 9,6% depuis plus d’une
semaine et 2,6% depuis moins d’une semaine.
Ceci met en évidence que plus des ¾ des consommateurs de BZD sont des consommateurs
chroniques. De plus, la coprescription de BZD est fréquente (15% des consommateurs).
25
Les indications ne sont pas toujours respectées étant donné que les BZD sont
symptomatiques de l’anxiété ; les symptômes sous-jacents sont alors négligés, ce qui conduit
à une chronicité d’un traitement. Ce traitement peut de plus être non approprié dans certains
cas.
Nous pouvons également affirmer que la surconsommation de ces produits en France ne
découle pas d’une meilleure couverture sociale mais d’un mésusage dans l’utilisation de ces
molécules (15).
La plupart des usagers d’hypnotiques/anxiolytiques sont des utilisateurs chroniques
comme le montre le tableau ci-dessous :
Durée d’utilisation des hypnotiques, anxiolytiques et antidépresseurs dans 4 pays européens (Allemagne, Italie,
Royaume-Uni et France) entre 1993 et 1997 (50)
Plus d’un tiers des usagers d’anxiolytiques ou d’hypnotiques le sont depuis plus de 5 ans.
De nombreuses prescriptions de BZD
ne sont pas en adéquation avec les
recommandations actuelles. En effet, la prescription limitée à 3 mois pour les anxiolytiques et
à 1 mois pour les hypnotiques n’est pas respectée comme on peut le voir dans l’étude
« Modalités de prescriptions des traitements psychotropes en médecine générale, enquête
observationnelle auprès du Réseau Sentinelle Aquitaine » (84): 17% des sujets de l’étude
ayant une prescription d’anxiolytiques à l’inclusion continuaient à en prendre au bout d’un an.
26
Il y a également un lien entre chronicité des traitements et âge (augmentation
linéaire) : plus le patient est âgé et plus la probabilité qu’il consomme ces médicaments de
façon durable est élevée. On constate un pic de prescription des anxiolytiques au-delà de 70
ans.
Plus d’une personne âgée de plus de 70 ans sur 2 est consommatrice de psychotropes : sur les
10 millions de personnes âgées en France, 20% sont des utilisateurs chroniques
d’anxiolytiques, principalement de BZD (29).
Selon l’assurance maladie, 1/3 des consommateurs d’anxiolytiques seraient des
consommateurs chroniques (plus de 4 prescriptions par an) chez les personnes âgées. Les
BZD représentant la part la plus importante de cette consommation. La durée moyenne de
traitement par BZD constatée se situe entre 39 et 50 jours (12). Les personnes âgées sont des
populations plus à risque de faire un usage chronique de BZD. Ces personnes sont davantage
confrontées aux problèmes de dépendance et de sevrage : elles sont moins entourées
socialement et plus fragiles d’un point de vue physiologique (49).
Ces différentes données en terme de chronicité soulignent le manque d’information
des prescripteurs sur les risques de dépendance liés à des utilisations prolongées de BZD.
En effet, plus de 80% des prescriptions de psychotropes sont faites par des médecins
généralistes. La médecine générale est donc ouverte au sujet des pathologies mentales mais
pas l’inverse : l’enseignement théorique sur la psychiatrie et les traitements des ces
pathologies représente en tout et pour tout qu’une trentaine d’heures dans le cursus d’étude
des médecins généralistes. Les stages en psychiatrie ne sont pas obligatoires et donc certains
généralistes n’ont pas bénéficié de formation pratique dans ce domaine. Ceci est paradoxal
lorsque l’on sait que la clientèle de ces médecins est composée d’au moins 30% de personnes
ayant des symptômes relatifs à la santé mentale (15).
27
Cela peut donc poser problème en terme de diagnostic et de mise en place du traitement : un
sujet peut donc par exemple être mis sous BZD dans le but de calmer une anxiété qui se
trouve en fait être une pathologie dépressive. On se dirige donc vers une chronicité de
traitement alors que celui-ci n’est pas approprié seul.
Les pratiques diagnostiques en psychiatrie ont été homogénéisées grâce au DSM-IV
(Manuel diagnostic et statistique des troubles mentaux) (3) et à la CIM-10 (Classification
internationale des maladies) (51). Les symptômes psychiatriques ont été codifiés pour
faciliter les diagnostics. Un problème est que cela a également contribué à des prescriptions
inadaptées car en psychiatrie, les symptômes sont souvent peu spécifiques et un même
symptôme se retrouve souvent dans plusieurs troubles (15).
En effet, selon PELLISSOLO et al. (54), la consommation d’une classe de molécules
psychoactives n’est pas en adéquation avec la pathologie : seulement 11% des personnes
dépressives de l’échantillon sont sous antidépresseurs alors que 23% des ces personnes
dépressives sont sous anxiolytiques. De même que seulement 27% de sujet souffrant d’anxiété
généralisée sont sous anxiolytiques
Selon l’étude de LAGNAOUI et al. (33), 28% des consommateurs de BZD souffrent
de phobie sociale, 26,8% de troubles panique et 25,8% d’épisode dépressif majeur. La
prescription de BZD dans le trouble panique et la phobie sociale ne figure pas dans les
recommandations (même en association à un antidépresseur). Il y
a un risque de
pérennisation des symptômes et de survenue de dépendance élevé.
Plus de 2/3 des consommateurs d’anxiolytiques et d’hypnotiques ne présenteraient pas de
trouble psychiatrique identifiable, correspondant à des prescriptions inappropriées. Une
prescription d’anxiolytique sur 2 ne respecte pas les recommandations fixées (15).
28
L’initiation d’un traitement psychotique s’est banalisée en médecine générale malgré les
recommandations restrictives sur l’usage, la mise en place et l’arrêt de ces molécules.
A cela s’ajoute les problèmes de coprescription de ces molécules avec les
antidépresseurs surtout.
L’étude d’ALBY (1) a pour but d’évaluer l’efficacité du traitement d’un épisode
anxieux récent avec 6mg de bromazépam avec un sevrage progressif d’une part et un sevrage
brutal d’autre part.
Les patients ayant un passé important de traitement par BZD au long cours sont exclus ainsi
que ceux atteints d’anxiété associés à des symptômes névrotiques importants.
Les patients sont traités pendant 2 semaines avec 6mg de bromazépam par jour. Les 2
semaines suivantes, une partie est traitée par un placebo (sevrage brutal), une autre avec du
bromazépam à doses diminuées graduellement.
Au final, cette étude conclue à une efficacité d’un traitement de 15 jours par 6mg de
bromazépam par jour pour traiter un épisode anxieux récent. Aucun syndrome de sevrage
n’est apparu, que ce soit chez le groupe sevré progressivement ou brutalement.
Il faut donc encourager les prescriptions de BZD sur une courte période.
29
2.2. Problématiques posées par les benzodiazépines
2.2.1. Ratio efficacité/tolérance non satisfaisant
2.2.1.1.
Problèmes au niveau de l’efficacité
L’étude de PELISSOLO et al. (53) a pour but de mettre en évidence la proportion de
patients consommant des anxiolytiques à long terme et gardant malgré cette consommation
leur symptomatologie anxieuse/ dépressive ou insuffisamment contrôlée.
La population ciblée concerne 4 425 patients, utilisant des BZD depuis au moins 6 mois sans
autre traitement psychotrope, souffrant de troubles anxieux ou dépressifs. Il est à noter que
nous sommes donc « hors recommandations » car la durée maximum de prescription de BZD
est de 12 semaines. Les molécules étudiées sont des BZD à visée anxiolytique (bromazépam,
diazépam, lorazépam, oxazépam, clorazépate, clobazam, alprazolam, prazépam et
clordiazépoxide).
Plusieurs méthodes d’évaluation de l’anxiété et de la dépression ont été utilisées dans cette
étude : échelle HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale), le MINI (mini international
neuropsychiatric interview), CGI (Clinical Global Impression, Guy, 1976) et échelle
SDS (Sheehan Disability Scale). (cf. annexe 7 et 8)
Cette étude met en évidence les BZD les plus utilisées et donc les plus prescrites :
bromazépam (44,4%), alprazolam (30,8%) et prazépam (11%).
Selon les différentes échelles vues ci-dessus, plus de 90% des patients ayant un trouble
anxieux et/ou dépressif sont encore symptomatiques malgré une prise de BZD au long cours.
Enfin, la prévalence des troubles anxieux chez les patients prenant des BZD au long cours est
de 61,2%.
Cette étude mettrait donc en évidence un manque d’efficacité des BZD dans le
traitement des troubles anxieux. Il faut néanmoins souligner que l’échantillon de population
utilisé pour cette étude n’est pas forcément représentatif de la population générale.
30
2.2.1.2.
Problèmes de tolérance (effets indésirables)
L’utilisation de molécules ne serait pas satisfaisante au regard des effets indésirables
développés par les patients :
 Diminution des performances cognitives :
L’amnésie antérograde est un effet délétère provoqué par une prise de BZD, sur la
mémoire à court terme.
En effet, ces dernières peuvent être détournées de leur utilisation initiale pour induire une
soumission chimique : administration de la substance à l’insu du sujet dans le but de
commettre un vol, un abus sexuel ou un cambriolage. C’est le cas du flunitrazépam
(Rohypnol®), molécule hypnotique possédant des propriétés amnésiantes fortes, mise en
cause dans des affaires de viol. Les victimes n’avaient aucun souvenir suite à l’absorption à
leur insu de cette molécule, souvent associée à l’alcool. Le flunitrazépam a donc fait l’objet de
réglementations importantes et n’est maintenant disponible plus que sous la forme 1 mg (22).
Cependant,
cette amnésie peut subvenir même dans le cadre d’une utilisation
réglementée.
L’amnésie survient surtout lors de traitements par BZD au long cours et avec des BZD ayant
de très courtes demi-vies (exemple du triazolam- Halcion®- mis en cause pour ses effets
indésirables amnésiants, aujourd’hui retiré du marché). Elle peut être la cause d’expertises
psychiatriques dans le cadre de la loi.
C’est cet effet indésirable grave qui a amené le législateur à réglementer la prescription selon
l’arrêté du 7 octobre 1991 : prescription limitée à 12 semaines pour les BZD anxiolytiques et
4 semaines pour les BZD hypnotiques (15).
31
En ce qui concerne les effets sur les performances cognitives sur le long terme, il y a
très peu de données disponibles, en particulier sur le problème d’une éventuelle persistance
des déficits cognitifs post-sevrage.
Plusieurs études vont dans le sens d’un impact très probable, surtout chez les personnes âgées,
population qui nous l’avons vu est la plus exposée : selon LAGNAOUI et al. (34), il y aurait
une légère augmentation du risque de démence chez les anciens utilisateurs et chez les
utilisateurs réguliers alors qu’une utilisation récente ne semble pas augmenter ce risque.
L’augmentation du risque de déclin cognitif, premier signe de démence, est significative
chez les anciens consommateurs et chez les consommateurs réguliers de BZD mais on ne
retrouve pas cette significativité entre consommation de BZD et apparition de démence.
Pour conclure, cette étude pose sérieusement l’hypothèse que ces molécules peuvent faciliter
voir déclencher l’apparition de démence sans amélioration dans le temps.
La méta-analyse de BARKER, et al. (8) suggère qu’il existe une amélioration de la
déterioration cognitive chez les utilisateurs de BZD au long cours après un sevrage . Un léger
degré d’amélioration est mis en évidence dans les 6 mois suivant le sevrage mais il n’y a pas
forcément de rétablissement complet, ou du moins celui-ci peut prendre plus de 6 mois.
L’étude de VERDOUX et al. (84), portant sur des sujets présentant une démence
incidente, conclue également sur le fait qu’une exposition aux BZD multiplie par deux le
risque de développer une démence chez les utilisateurs de BZD.
Néanmoins, d’autres études se révèlent contradictoires avec celles-ci-dessus : elles
montreraient un effet protecteur des BZD sur la cognition, ou une absence de lien entre prise
de BZD et cognition (15) (cf. annexe 9).
Cependant, des informations essentielles manquent dans la plupart des études comme
l’observance, la durée d’exposition, les doses concernées, la chronologie entre exposition aux
BZD et apparition des premiers troubles cognitifs, l’usage d’alcool ou d’autres psychotropes...
32
On ne peut aujourd’hui conclure en la présence d’un lien causal entre démence et prise
de BZD, mais la question mérite vraiment d’être approfondie étant donné les risques
potentiels encourus, surtout en ce qui concerne les personnes âgées. Des études
complémentaires sont indispensables pour mettre en évidence ou non ce risque.
Les personnes âgées ont plus de risque de développer des effets indésirables
mnésiques : l’activité de métabolisation diminue avec l’âge et le risque d’accumulation de
BZD est donc plus important. On observe également une diminution physiologique des
performances cognitives liées à l’âge. C’est pour cela qu’il faut choisir une BZD sans
métabolite actif chez ce type de personnes pour limiter la survenue de ces effets (35).
Pour conclure, les conséquences cognitives à long terme concernant la prise de BZD
sont actuellement au centre des débats de santé publique. En effet, étant donné l’importante
prévalence de la consommation des BZD chez les personnes âgées (autour de 20% selon
BRIOT (15)), l’impact en terme de iatrogénie risque d’affecter un grand nombre de patients
d’où la nécessité de tenter d’apporter des éléments de réponse rapidement.
 Somnolence diurne, baisse de la vigilance et confusion : risque majoré
d’accidents de la voie publique
Une somnolence diurne provoquée par la prise de BZD peut être génératrice
d’accidents de la voie publique. Nous nous sommes intéressés particulièrement aux accidents
de la route et aux risques de chutes.
Accidents de la route : plusieurs études épidémiologiques montrent que la prise de ces BZD
est associée à une nette augmentation du nombre de victimes ou de responsables d’accidents
de la route (64).
33
L’OFDT (Observatoire Français des Drogues et de la Toxicomanie) a rédigé un
rapport faisant état d’un possible lien entre l’abus de substances psychoactives et les accidents
de la route (15) : des données provenant de tests en laboratoires ont démontré
expérimentalement un lien entre la prise de BZD et les accidents de la route provoqués par
une altération des fonctions de base nécessaires à la conduite d’un véhicule (que la prise de
médicament soit ponctuelle ou chronique). Une étude a été développée avec des simulateurs
de conduite ou en conduite réelle et a mené à un classement des substances psychoactives en
trois classes résumées dans le tableau des « Psychotropes classés selon leur dangerosité pour
la conduite » (cf. annexe 10): de la classe I (effet négatif improbable sur les performances de
conduite) à la classe III (effets négatifs sévères très probables sur les performances de
conduite démontré).
Mais il faut prendre en compte certaines données pour ne pas fausser les conclusions : on ne
peut extrapoler des données expérimentales à la situation réelle (mise en jeu de fonctions
cérébrales surement plus complexes). De plus, l’étude a été réalisée sur des sujets sains et
jeunes, alors que les consommateurs de psychotropes sont en majorité des personnes plus
âgées et pouvant être porteurs de pathologies sous jacentes.
Le tableau suivant fait ressortir la prépondérance des BZD en ce qui concerne prise de
psychotropes et dangers liés à la conduite:
Médicaments psychotropes considérés comme les plus dangereux pour la conduite automobile (classe III) (15)
34
Le diazépam, le bromazépam, le lorazépam, le clotiazépam et le flunitrazépam sont classés
parmi les présumés plus dangereux.
Des études épidémiologiques ont été réalisées et apparaissent contradictoires :
Une étude française menée par le « Benzodiazépine/driving-collaborative-group » (11),
montre que la prévalence des BZD chez les personnes accidentées ou responsables
d’accidents (étude réalisées sur 3147 conducteurs) était sensiblement identique à celle trouvée
chez les accidentés non responsables d’accidents. Le parallèle est fait avec l’alcool qui, selon
cette même étude, multiplierait de 2 à 6 (selon la quantité d’alcool présente dans le sang) le
risque d’être responsable d’un accident de la route.
Une autre étude multicentrique française incluant 900 conducteurs impliqués dans un accident
de la route et 900 témoins (46), démontre une prévalence de BZD supérieure dans le groupe
des accidentés par rapport aux témoins. Mais cette différence est trop faible pour dégager un
lien significatif entre la consommation de BZD et le risque d’accidents.
A l’inverse, une étude française menée par ARDITTI et al (7) réalisée sur 168 conducteurs
accidentés a démontré qu’il y a une augmentation du risque d’accident lié à la présence de
BZD dans le sang des personnes impliquées : 20,8% des conducteurs présumés responsables
étaient sous l’emprise de BZD contre 9,1% des non responsables (risque relatif de 2).
On ne peut donc pas affirmer avec certitude une augmentation du risque d’accidents de
la route lié à la prise de BZD alors qu’on peut le dire avec l’alcool.
Plusieurs mesures réglementaires ont été prises pour limiter ces risques potentiels, elles sont
détaillées dans le chapitre 3.3. Prévention au niveau de la conduite automobile.
35
Chutes: cet événement survient quasiment uniquement chez les personnes âgées et est assez
fréquent. Chez le sujet jeune, la chute peut être prévenue par la vigilance ainsi que par les
reflexes posturaux (13).
Les
chutes
chez
les
personnes
conséquences: traumatismes crâniens,
âgées
peuvent
avoir
de
graves
fractures du col du fémur, prothèses de hanche
pouvant conduire à une perte de mobilité et un glissement vers un état grabataire, un handicap
voir un décès. Ces personnes souffrent d’ostéoporose et de vieillesse physiologique et ont
donc beaucoup de mal à se rétablir (79).
Plusieurs études ont mis en évidence un lien entre les risques de chute et la
consommation de psychotropes (en particulier à la mise en route du traitement). Mais les
résultats sont souvent contradictoires :
Accroissement du risque de chute et de fractures chez le sujet âgé consommateur de BZD ;
même le zolpidem n’est pas épargné : le risque de fracture du col du fémur est environ deux
fois plus élevé avec une prise quotidienne de zolpidem dans la population de sujets âgés (59).
Une consommation régulière de BZD multiplie par 4 la fréquence des chutes : l’étude
de WANGS et al. (86) conclue sur un lien entre prise de BZD et fractures de la hanche, le
risque paraissant plus important à l’instauration du traitement. Mais le fait que la BZD soit à
½ vie courte ou longue ainsi que l’utilisation de doses plus ou moins importantes ne parait pas
interférer avec ce risque de fractures.
La méta-analyse de LEIPZIG et al. (39) exploitant l’association entre prise de
psychotropes et chutes montre qu’un usage de BZD augmente le risque de chute chez la
personne agée de 1,5 fois, que ce soit une ½ vie courte ou longue. L’ancienneté du traitement,
les posologies utilisées, l’association ou non à d’autres prises de substances psychoactives
36
ainsi que les variabilités interindividuelles entrent surement en compte, elles peuvent être la
cause des différences de conclusions entre les études mais rien n’est affirmé aujourd’hui.
La méta-analyse de GLASS et al. (26), rassemblant des études évaluant l’efficacité des
hypnotiques chez le sujet agé souffrant d’insomnie démontre que la balance bénéfice risque
est défavorable : les risques associés à ces usages (chutes et fractures, accidents de la route,
altération évnetuelle de la cognition) sont trop importants compte-tenu du bénéfice apporté
par ces molécules en terme de qualité et durée de sommeil jugé trop minime.
Nous pouvons en conclure qu’une consommation de BZD doit être associée à un
risque augmenté de chutes, en particulier dans la population âgée : l’appréciation du rapport
bénéfice/risque par le médecin doit être faite pour toute instauration ou renouvellement de
traitement.
 Troubles du comportement : (70) (3) (48)
Les troubles du comportement pouvant subvenir chez un consommateur de BZD sont
des réactions paradoxales telles qu’anxiété, insomnie, agressivité, colère, comportements
délictueux, désinhibition comportementale pouvant conduire dans les cas les plus graves au
suicide. Cela peut avoir de graves conséquences s’ils se traduisent par des accès de violence
avec une amnésie post-événementielle à la clé conduisant à des problèmes judiciaires.
Une agitation extrême est relativement rare et
survient à posologies élevées, en
particulier chez les individus jeunes ou chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Les
molécules rencontrées le plus souvent dans ce genre de cas sont le lorazépam, le clonazépam
et l’alprazolam.
Une association avec l’alcool favorise fortement ce risque alors qu’il est faible avec
une utilisation de BZD seules à doses thérapeutiques.
37
2.2.2. Pharmacodépendance
2.2.2.1.
Définitions et diagnostic (21) (29) (73)
La dépendance à une substance psychoactive au sens stricte du terme est définie par
une perte de contrôle de la consommation de la substance et donc un mésusage de celle-ci :
des phénomènes comportementaux, cognitifs et physiologiques surviennent suite à une
consommation répétée du médicament associée à une perte de contrôle de la consommation,
une tolérance accrue jusqu’à parfois un syndrome de sevrage physique (51).
Selon le DSM-IV, la dépendance à une substance psychoactive est une utilisation inadaptée
de cette substance pendant une période continue de 12 mois conduisant à une altération du
fonctionnement ou une souffrance, cliniquement significative, caractérisé par la présence d’au
moins 3 critères de dépendance décrits dans l’annexe 11.
5 à 7% de la population générale adulte consomment des BZD de façon chronique. La
prévalence de la dépendance dans la population générale adulte se situe entre 0,5 et 1% (30).
Ces chiffres montrent entre autres un problème de pharmacodépendance vis à vis de ces
médicaments. Mais il est à noter que dépendance et consommation chronique ne sont pas
synonymes : les données épidémiologiques représentent plusieurs réalités cliniques et il est
difficile de distinguer les patients dépendants des consommateurs chroniques. Une
consommation chronique est le reflet de la présence chez le patient d’une pathologie sousjacente résistant au traitement (54).
Les traitements chroniques peuvent être la conséquence d’échecs dans les tentatives d’arrêt du
traitement BZD : lien entre consommation chronique et problèmes de sevrage (52).
38
Facteurs favorisant la dépendance : (30)
Posologies élevées : > 15 mg/j de diazépam
Prise chronique : > 3 mois
Sexe féminin
Age : personnes jeunes
Personnes ayant des antécédents de dépendances (alcooliques, toxicomanes)
Tolérance aux BZD avec escalade des doses
Co-morbidités et sévérité de la pathologie (dépression, troubles paniques,
prise d’alcool…)
L’alcool et les antécédents familiaux d’éthylisme
Liposolubilité du produit : les benzodiazépines liposolubles pénètre plus
facilement au niveau du cerveau car il est riche en lipides.
Il semble ne pas y avoir de différence entre les différentes BZD, par rapport à leurs différentes
demi-vies ou autre. Ces critères interviendraient plutôt dans le délai et la sévérité d’apparition
de syndrome de sevrage.
Les BZD sont les substances psychoactives concernées par la dépendance : en effet, la
dépendance à une substance psychoactive autre que BZD n’est présente que pour une très
faible partie des consommateurs.
Les BZD sont donc au centre des problèmes de dépendance. La fréquence d’apparition
d’un syndrome de sevrage chez un consommateur chronique de BZD se situe entre 15 et 26%
(15). Plus le traitement est ancien, plus les fréquences d’apparition sont élevées : 80% pour les
traitements supérieurs à 3 ans.
C’est évidemment le risque de développer des effets secondaires à l’arrêt du médicament qui
incite les consommateurs et les prescripteurs à ne pas interrompre le traitement. La
conséquence est une chronicité des traitements pouvant donc conduire à la dépendance.
39
Les critères diagnostics du syndrome de dépendance à une substance psychoactive
sont résumés dans le tableau en annexe 12 : la distinction entre dépendance physique et
psychique n’est plus aujourd’hui prise en compte dans ces critères, par manque de pertinence.
De plus, le tableau montre que l’existence d’un syndrome de sevrage est un des critères
d’évaluation de la dépendance mais ne suffit pas à lui seul à poser un diagnostic de
dépendance. Le diagnostic de dépendance peut être posé sans la présence de syndrome de
sevrage (15).
La survenue d’une dépendance est multifactorielle : elle dépend de la susceptibilité
individuelle, de l’environnement et des propriétés pharmacologiques de la substance
psychoactive concernée.
Le tableau suivant tiré de l’article de HERNANDEZ, et al. (30) propose des critères
plus spécifiques au diagnostic de la dépendance aux BZD :
Critères pour diagnostic d’abus et/ou dépendance aux benzodiazépines
Usage prolongé : consommation de benzodiazépines continue durant au moins 90 jours et
dose cumulée au cours de la vie supérieure à l’équivalent de 2700 mg de diazépam
Au moins un des trois critères suivant :
Effets secondaires attribuables à l’usage du médicament
Incapacité à interrompre la consommation en raison de symptômes de sevrage
Augmentation de doses au-delà des posologies quotidiennes recommandées.
BUSTO. U. (1986)
L’étude de PELISSOLO et al. (53) portant sur 4425 patients consommateurs de BZD
au long cours utilise comme outil de mesure de la dépendance, d’un point de vue
psychologique, l’échelle ECAB (échelle cognitive d’attachement aux BZD) (cf. annexe 13).
Dans l’étude, plus de la moitié des patients (55%) déclarent se situer au-dessus du seuil de
dépendance.
40
La dépendance aux BZD concerne toutes les molécules de la famille: le facteur temps
est déterminant dans l’entrée dans la dépendance. En effet, plus on prend la molécule sur une
longue période, plus on accroit le risque de développer une dépendance.
Selon PELLISSOLO et al. (54), le risque moyen de développer une dépendance aux BZD
après plusieurs mois de traitement est de 50% environ.
Selon MARKS (42), ce risque serait de 10 à 20% après un an de traitement ; de plus longues
périodes augmentent le risque jusqu’à 40%.
Ce phénomène conduit à une utilisation abusive des BZD, dont l’efficacité est de plus
mise en cause dans le traitement de l’anxiété et/ou dépression.
Voici un tableau, tiré de l’article de PELLISSOLO et al. (54) , résumant les facteurs prédictifs
de dépendance aux BZD :
FACTEURS
Posologie moyenne élevée (15mg/j de diazépam ou plus)……………………
Durée de traitement de plus de 3 mois………………………………………..
Personnalité dépendante (ou antécédents de dépendances aux drogues ou
à l’alcool)………………………………………………………………………..
½ vie inférieure à 8h……………………………………………………………
Phénomène de tolérance ou escalade des doses………………………………
SCORES*
2
2
2
1
2
* : score 0 : pas de dépendance ; score 1-3 : risque de dépendance ; score
4-6 : fort risque de dépendance ; score 7-9 : dépendance presque certaine
Facteurs prédictifs de dépendance aux benzodiazépines (Tyrer, Qui devient dépendant des benzodiazépines ?,
les nouvelle addictions, éditions Masson, 1991)
41
2.2.2.2.
Epidémiologie de la dépendance
Etudes épidémiologiques sur la prévalence de la dépendance :
L’évaluation de cette dépendance est toutefois difficile car si on se reporte aux définitions du
DSM-IV, nous avons des critères de dépendance pour les substances psychoactives en général
et non spécifiquement aux BZD.
Les quelques études estiment entre 1 et 2% les personnes dépendantes, c'est-à-dire qui
ont subi un échec lors d’une tentative de sevrage (30).
Une autre approche pour évaluer la dépendance consiste à extrapoler le nombre de
personnes prenant ces médicaments de façon chronique : 5 à 7% de la population générale
sont des consommateurs chroniques de BZD. En estimant à 20% le risque de développer une
dépendance chez les personnes prenant ces molécules depuis au moins 3 mois et entre 25% et
30% depuis plus d’un an : le résultat est estimé entre 0,5 et 1%. Voilà la prévalence de la
dépendance aux BZD dans la population générale adulte des pays occidentaux selon cette
méthode(52). Mais l’évaluation avec précision de cette prévalence est aujourd’hui impossible.
Il est donc important de faire la distinction entre patient anxieux traité par BZD et
patient dépendant aux BZD: les malades anxieux son dépendants à leur traitement lorsqu’ils
ressentent des symptômes de sevrage à l’arrêt de celui-ci (adaptation biologique aux effets du
produit) (14).
L’enquête OPPIDUM (Observation des produits psychotropes illicites ou détournés
de leur utilisation médicamenteuse) est une enquête de surveillance multicentrique réalisée
par les CEIP (Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance) de France en
relation avec l’AFSAAPS entre 1990 et 1995 (15) : enquête transversale auprès de sujets
présents dans les structures de soins pour personnes souffrant de troubles liés à l’usage de
42
substances. L’objectif étant de surveiller la consommation de substances psychoactives par
ces sujets présentant une dépendance ou un abus à ces substances. Cette étude comporte 1283
patients interrogés et 2241 substances psychoactives enregistrées. Sur Marseille, 6 enquêtes
ont été réalisées en tout entre 1990 et 1995.
Les principaux résultats montrent que les BZD sont au 2ème rang des substances
psychoactives les plus consommées (21% des consommateurs) après les opiacés (53%). Le
tableau suivant indique les médicaments les plus consommés pendant toute la durée de l’étude
à Marseille :
Le flunitrazépam est le médicament le plus consommé suivi du clorazépate, du
bromazépam et enfin du lorazépam.
Le tableau suivant renseigne sur le mode de consommation des produits pendant la
totalité de l’étude sur Marseille :
43
Sur les 471 consommateurs de BZD, 46% des sujets ont ressentis des souffrances à
l’arrêt de la prise médicamenteuse. Cet argument est en faveur d’un potentiel de
pharmacodépendance important chez cette famille de molécules.
Une autre enquête OPPIDUM réalisée en 1997 (15) a permis un classement des BZD
selon leur potentiel de dépendance :
La comparaison des résultats du CEIP de Lyon aux résultats nationaux concernant le
mésusage des médicaments psychotropes (utilisation non conforme aux recommandations du
RCP- résumé des caractéristiques du produit-) utilisés seuls ou en association avec des
produits illicites a permis d’avoir les résultats suivants :
Répartition de la consommation des médicaments psychoactifs au niveau national et local, étude OPPIDUM
1999 (CEIP de Lyon)
Les BZD apparaissent comme les médicaments les plus concernés et 64% des fiches produits
concernant les BZD évoquent une suspicion ou une certitude de pharmacodépendance.
Distribution des BZD les plus citées au niveau national et local, étude OPPIDUM 1999 (CEIP de Lyon)
44
Ce dernier tableau met en évidence le flunitrazépam comme BZD la plus consommée au
niveau national et le bromazépam à Lyon.
A
noter que les résultats de ces études OPPIDUM sont essentiellement basés sur une
population spécifique de sujets présentant des troubles liés à l’usage de substance et suivis
dans des établissements spécialisés. Ces résultats ne peuvent donc pas être extrapolés à la
population générale (15).
2.2.2.3.
Bases biologiques de la dépendance (54)
Les mécanismes biologiques conduisant à la dépendance peuvent être expliqués selon trois
axes :
 Rôle du récepteur GABA A aux BZD
 Rôle de ligands endogènes de ces récepteurs
 Intervention d’autres systèmes de neurotransmission
Axe 1 :
1ère hypothèse : l’apparition de la pharmacodépendance aux BZD pourrait venir du fait qu’un
traitement prolongé diminue le nombre des récepteurs (« down-regulation »), traduisant une
tolérance à la molécule. A l’arrêt, un syndrome de sevrage survient (« up-regulation »).
On ne suppose pas ici de perte d’affinité pour les ligands.
2ème hypothèse : modification de l’activité intrinsèque des récepteurs (« receptor-shift»)
passant d’une activité agoniste à une activité agoniste inverse. Il existe un système de
couplage entre le site de liaison aux BZD et le canal chlore du GABA. Si le site subit des
modifications allostériques précoces, le système de couplage s’en trouve alors altéré et cela
pourrait être la cause de cette modification d’activité intrinsèque.
45
Cette altération semble facilitée par une prise concomitante d’alcool et par la présence de
facteurs génétiques.
3ème hypothèse : elle inclut les 2 premières.
Une « down-regulation » sélective augmenterait la proportion de récepteurs à affinité agoniste
inverse.
Axe 2 : cet axe est très discuté aujourd’hui, il mettrait en évidence le rôle des ligands
endogènes. En effet, Il existe des ligands BZD dans l’organisme de sujet n’ayant jamais été
traités par BZD :
endozépines
Β-carbolines
BZD endogènes
-
Les endozépines et les B-carbolines provoquent des effets anxiogènes et convulsivants
en inhibant l’action du GABA par diminution de la fréquence d’ouverture du canal
chlore  agonistes inverses des BZD.
-
Les BZD endogènes ont une structure chimique apparentée aux BZD et sont présentes
dans de nombreux produits végétaux (tels que les pommes de terre ou le riz) et animaux. Elles
sont également produites par des microorganismes comme le streptomyces refuineus ou le
penicillium cyclopium. Ces BZD endogènes ont été détectées chez l’homme : cela pourrait
être du à une contamination accidentelle par l’alimentation. (80)
Des recherches sont effectuées sur la tribuline : agoniste inverse du récepteur aux
BZD ; sa synthèse augmenterait durant un traitement par BZD.
46
Axe 3 : d’autres systèmes de neurotransmission et donc d’autre neuromédiateurs pourraient
être impliqués dans ce phénomène de dépendance aux BZD.
En effet, ces systèmes sont en interaction avec le système GABA. On pense à la sérotonine,
dont le turn-over serait réduit par les BZD. En effet, certains symptômes du sevrage aux BZD
pourraient correspondre à une levée d’inhibition sérotoninergique.
On pense également au système adrénergique et au système dopaminergique, mais qui
interviendraient en plus petite proportion.
Le fait d’avancer les recherches au niveau biologique permettrait de mieux comprendre et
donc trouver des moyens biologiques efficaces pour palier à cette pharmacodépendance. Le
travail est centré sur une approche pharmacologique thérapeutique du sevrage aux BZD.
47
2.2.2.4.
Manifestations cliniques de la dépendance
Le syndrome de sevrage et le phénomène de tolérance aux BZD semblent corrélés au
risque de développer une pharmacodépendance :
 Le syndrome de sevrage
Le syndrome de sevrage est un ensemble de symptômes qui surviennent lorsque l’individu
arrête une substance qu’il consommait de manière régulière et prolongée (15) (cf. annexe 14).
Cela traduit l’adaptation de l’organisme à un usage répété qui entraine l’apparition d’un
nouvel état d’équilibre. Lorsqu’il y a absence de la substance, il se produit une rupture de cet
état d’équilibre et donc l’apparition de symptômes plus ou moins spécifiques à chaque
molécule généralement opposés à ceux induits par celle-ci (diminution de la concentration
plasmatique).
La fréquence d’apparition d’un syndrome de sevrage se situe entre 15 et 26%. Plus le
traitement est ancien, plus cette fréquence augmente : elle est supérieure à 80% pour des
traitements de plus de 3 ans (15).
48
Voici les critères diagnostics du sevrage aux BZD, selon le DSM-IV :
 Arrêt (ou reduction) d’une utilisation de sédatifs, hypnotiques ou anxiolytiques qui
a été massive ou prolongée
 Au moins deux des manifestations suivantes se dévelloppant de quelques heures à
quelques jours après le critère A :
o Hyperactivité neurovégétative (ex : transpiration ou fréquence cardiaque
supérieure à 100)
o Augmentation du tremblement des mains
o Insomnie
o Nausées ou vomissements
o Hallucinations ou illusions transitoires visuelles, tactiles ou auditives
o Agitation psychomotrice
o Anxiété
o Crises convulsives de type grand mal
 Les symptomes du critère B causent une souffrance cliniquement significative ou
une altération du fonctionnement social, professionnel, ou dans d’autre somaines
importants.
 Les symptômes ne sont pas dus à une affection médicale générale, et ne sont pas
mieux expliqués par un autre trouble mental
Spécifier si : avec perturbation des perceptions*
*A noter que « perturbations des perceptions » correspond aux hallucinations avec une
appréciation intacte de la réalité (= le patient se rend compte que les hallucinations sont
induites par la substance et que ce n’est pas la réalité extérieure). Si les hallucinations sont
présentes sans appréciation intacte de la réalité, il faut envisager un trouble psychotique
induit par les BZD. Si ces hallucinations sont présentes avec des perturbations de la
conscience ou de la cognition, nous risquons d’être confrontés à un délirium par sevrage aux
BZD.
49
Le syndrome de sevrage se caractérise par des faiblesses musculaires, un rebond
d’anxiété et d’insomnie (qui sont notamment les facteurs principaux de reprise de la BZD),
cauchemars, irritabilité, tremblements, céphalées, nausées, sueurs et diarrhées. Des
symptômes plus sévères peuvent apparaitre tels hypersensibilité au bruit et à la lumière,
dysgueusie (gout métallique dans la bouche), hyperthermie, rhabdomyolyse, hypotension,
dépression, désorientation, hallucinations (visuelles, auditives, tactiles) jusqu’à une psychose
paranoïde (17).
Les crises convulsives de type grand mal peuvent subvenir chez 20 à 30% des
personnes subissant un sevrage non traité médicalement. Le soulagement des symptômes du
sevrage par l’administration d’une molécule sédative est un critère diagnostic du syndrome
de sevrage (4).
Ce syndrome de sevrage est causé par les propriétés pharmacologiques de la molécule
car il apparaît à l’arrêt brutal de la molécule chez les personnes ayant été en contact prolongé
avec celle-ci (de plusieurs semaines à plusieurs mois). Il peut se manifester même si la BZD
a été prise à doses thérapeutiques. La susceptibilité individuelle et l’environnement ne rentrent
donc pas en compte dans l’éventualité de son apparition, seuls rentrent en compte les
caractéristiques pharmacologiques de la molécule.
Les symptômes du syndrome de sevrage les plus fréquemment rencontrés sont
l’anxiété, la nervosité et l’insomnie. Ils sont peu spécifiques alors que le goût métallique dans
la bouche, la photophobie, les nausées et hallucinations sont moins rencontrées mais plus
spécifiques (cf. annexe 15).
50
Il faut différencier le syndrome de sevrage d’une recrudescence des symptômes
anxieux ou insomniaques ayant motivé la prise de BZD (= récurrence) :
Le rebond : réapparition de la symptomatologie initiale : symptômes identiques à ceux qui
existaient initialement mais survenant avec une intensité plus importante.
Il peut subvenir quelques heures ou dans les premiers jours suivant le début du sevrage
(temps d’apparition dose dépendant : selon la ½ vie de la molécule) et est transitoire.
La récurrence : réapparition des symptômes identiques à ceux qui existaient au départ
avec la même intensité qu’initialement. Elle est d’apparition plus tardive que l’effet
rebond : elle se développe sur une longue période après l’arrêt du traitement
Le sevrage : apparition de symptômes différents des symptômes initiaux, phénomène
transitoire correspondant à l’élimination progressive du taux de BZD dans l’organisme à
partir du sevrage. Ce syndrome sera plus ou moins intense en fonction de la posologie de
BZD plus ou moins élevée avant l’arrêt, de la durée d’administration, de la ½ vie de la
molécule et de l’arrêt brutal ou progressif (14).
Phénomènes survenant à l’arrêt des benzodiazépines
Nature des symptômes
Sévérité des
symptômes
Evolution
rebond
Identiques à avant
le traitement
Plus sévères
Début rapide et temporaire
récurrence
Identiques à avant le
traitement
Même sévérité
Début progressif et persistant
sevrage
Nouveaux
symptômes
Variable
Début variable : 2 à 4 semaines
Selon HERNANDEZ et al.(30)
51
Le syndrome de sevrage peut être induit
par un arrêt brutal de BZD (même à posologie thérapeutique)
lors de l’administration de flumazénil
lors d’un sevrage aux BZD lorsque la dose quotidienne devient inférieure à
25% de la dose quotidienne initiale
Il survient en fonction surtout de la durée de consommation car il est rare de voir ce
phénomène chez des personnes prenant des BZD depuis moins de 4 mois à doses
thérapeutiques. Plus la défixation au récepteur GABA est rapide, plus le risque d’avoir un
syndrome de sevrage est grand (17).
Facteurs prédictifs du syndrome de sevrage : (54)
Syndrome pouvant subvenir avec n’importe quelle BZD
Non lié à la demi-vie de la molécule en ce qui concerne la fréquence mais la ½ vie
pourrait affecter le délai d’apparition :
7 à 10 jours pour les BZD à ½ vie longue (diazépam par exemple)
2 à 3 jours pour les BZD à ½ vie courte (l’accumulation étant faible, les effets surviennent
rapidement)
L’existence de métabolites actifs rallongerait la durée du syndrome
Nb : le syndrome peut se déclarer dans les heures suivant l’arrêt des BZD pour celles à ½ vie
courte n’ayant pas de métabolites actifs (comme le triazolam)
Facteurs de sévérité du syndrome de sevrage : (54)
Posologie élevée
Sexe féminin
Ancienneté de traitement importante
52
Jeune âge
Potentiel de développer une/ des dépendances
Antécédents d’addictions, surtout d’éthylisme
Sévérité de la symptomatologie antérieure à la prise de BZD
Un des problèmes majeurs est le risque de chronicité de traitement engendré par
l’apparition du syndrome. En effet, les symptômes régressent spontanément en quelques jours
mais ils sont tels qu’ils motivent une reprise du traitement pour les faire disparaitre, ce qui est
efficace. C’est pour cela qu’un sevrage aux BZD nécessite un suivi médical étroit, pour
limiter au maximum de tomber dans ce problème de chronicité (15).
Les moyens permettant une limitation du risque de survenue d’un syndrome de
sevrage seront développés dans le chapitre 3 « moyens de lutte ».
 La tolérance aux benzodiazépines
La tolérance médicamenteuse correspond au fait que pour continuer à avoir le même
effet clinique, il est nécessaire d’augmenter les doses.
Chronologiquement, la tolérance à la sédation apparaît en premier, puis vient celle à l’effet
anticonvulsivant et myorelaxant et c’est l’action anxiolytique qui est conservée le plus
longtemps.
La tolérance est en général d’apparition rapide (de quelques jours à quelques semaines) et
se met en évidence par une diminution de l’effet thérapeutique et un retour aux symptômes
initiaux.
53
Une prise répétée de BZD induit des modifications biologiques au niveau des récepteurs
aux BZD : une baisse de la sensibilité de ces récepteurs est responsable d’un phénomène de
tolérance.
Nous pouvons aussi mettre en garde contre les apparentés aux BZD zolpidem et
zopiclone. Le zolpidem a été classé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme
psychotrope à risque d’abus et de dépendance en Juillet 2002 (66). En effet, il existe une
convention appelée convention de Vienne (crée en 1971) ayant pour but de surveiller les abus
ainsi que les trafics illicites de psychotropes. Cette convention classe certaines substances
psychotropes en tableaux (au nombre de IV) en fonction des risques qu’elles peuvent faire
encourir à leurs consommateurs.). Le tableau IV contient la plupart des BZD ainsi que
d’autres substances pouvant provoquer des dépendances (59).
L’OMS a classé le zolpidem dans ce tableau IV après avoir recueillis de nombreuses
données sur des développements de dépendance et de tolérance avec cette molécule ainsi
qu’avec la zopiclone : les doses quotidiennes de zolpidem sont allées dans certains cas à 80
comprimés par jour soit 800 mg et jusqu’à 11 comprimés par jour soit 82,5 mg pour la
zopiclone.
Les patients ayant commencé à une prise quotidienne au coucher qui s’est
transformée au bout de plusieurs semaines à un manque d’efficacité sur l’insomnie et une
anxiété durant la journée d’où une escalade parfois vertigineuses des doses. Il faut souligner
que les études ayant précédé les sorties sur le marché de ces molécules se trouvaient
rassurantes en terme de développement de dépendance et de tolérance et que l’expérience
clinique nous a donc prouvé le contraire (58).
54
Pour conclure sur cette partie traitant la dépendance, il faut souligner que ce problème
concerne essentiellement les BZD, que sa fréquence est élevée et que cette notion ne doit pas
être mise en parallèle avec la notion de consommation chronique. Les consommateurs
chroniques présentent pour la plupart des troubles psychopathologiques marqués qui
expliquent une prise chronique de molécule.
Le maintient de l’abstinence post-sevrage à 3 ans dépend beaucoup plus de la
symptomatologie observée ayant nécessité la prise de BZD que la sévérité du syndrome de
sevrage. Le but de rechercher les mécanismes biologiques de la dépendance aux BZD est de
traiter voir de prévenir au mieux les manifestations du sevrage (54).
2.2.3. Limites des benzodiazépines
Une des problématique réside dans le fait qu’avant, les BZD obtenaient une AMM en
tant qu’anxiolytique, dans tous les symptômes s’apparentant à l’anxiété. Aujourd’hui, les
entités nosographiques sont séparées et nous retrouvons donc avec le trouble anxieux ses
comorbidités (par exemple l’agoraphobie, les TOC). Le problème est que les AMM n’ont pas
été modifiées depuis et une même BZD est donc indiquée dans un éventail trop large de
pathologies ayant en commun l’anxiété.
2.2.3.1.
Dans le trouble anxieux
Le concept de traitement de l’anxiété sous toutes ces formes n’est aujourd’hui plus
acceptable car l’anxiété représente maintenant plusieurs entités nécessitant donc plusieurs
indications thérapeutiques.
La place des BZD dans le traitement des troubles anxieux est donc de plus en plus
réduite étant donné les problèmes liés à leur usage prolongé. De plus, l’efficacité des
antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline conduit à
55
utiliser ces molécules dans les recommandations plutôt que les BZD : leur usage est
maintenant réduit aux formes aigues d’anxiété.
Il en découle une augmentation de la consommation d’antidépresseurs et une diminution de
celle de BZD même si cette consommation reste encore particulièrement élevée en France
notamment (53).
2.2.3.2.
Dans l’insomnie
Les BZD ont des effets paradoxaux sur le sommeil ; elles peuvent en effet provoquer
des insomnies et modifient l’architecture du sommeil (durée de sommeil prolongée mais au
détriment de la qualité de celui-ci) (9).
Les BZD peuvent en effet diminuer la durée du sommeil à ondes lentes, le sommeil paradoxal
et favoriser les cauchemars.
2.2.3.3.
Dans la dépression
Si l’on considère les BZD dans la dépression : l’anxiété est souvent une comorbidité
de la dépression. On peut observer une coprescription d’antidépresseurs et de BZD dans le but
de majorer l’effet thérapeutique. Nous n’avons trouvé aucune étude dans la littérature
permettant d’affirmer un bénéfice thérapeutique d’une telle association. Nous pouvons ajouter
qu’il se pose également une problématique purement pharmacologique car si l’on donne
plusieurs psychotropes, les cinétiques s’en trouvent modifiées : un ISRS associé à une BZD a
pour conséquence un antagonisme d’action, si l’on considère l’hypothèse d’une inhibition
sérotoninergique engendrée par les BZD, expliquée ci-dessous. Il faudrait multiplier la
posologie d’antidépresseurs pour contrecarrer l’effet aggravant des BZD (19).
Hypothèse sérotoninergique :
Le système serotoninergique serait impliqué dans les troubles anxieux: les BZD pourraient
provoquer un « turn-over » dans le système de libération de la sérotonine qui serait alors
freiné par l’arrivée de BZD dans l’organisme.
56
De plus, certains symptômes du sevrage pourraient être liés à une libération accrue de
sérotonine, libération provoquée par une levée d’inhibition de celle-ci due au sevrage des
BZD.
L’étude de MARTIN (43) concernant la prise en charge de 800 patients souffrant de
dépression montre que dans 75% des cas, un psychotrope est associé à un antidépresseur et il
s’avère que ce psychotrope est une BZD à visée anxiolytique dans 80% des cas.
Pourquoi des réticences envers cette association ? Car les antidépresseurs ont un
effet anxiolytique et améliorent donc le sommeil et les symptômes anxieux à eux seuls.
Chez des personnes atteintes de pathologies psychiatriques, la prise de BZD peut provoquer
un effet paradoxal à titre de desinhibition pouvant favoriser le passage à l’acte suicidaire.
Deux études vont dans ce sens : une étude suédoise mettant en évidence une élévation du taux
de suicide chez les femmes utilisant régulièrement des hypnotiques de 1,1% versus 0,1% chez
les femmes n’en prenant pas (2). Une autre étude canadienne met en évidence une association
positive entre tentatives de suicide et utilisation de BZD chez des patients n’utilisant pas
d’antidépresseurs (Risque Relatif de 6,2) (48).
Il vaudrait mieux dans la mesure du possible privilégier une monothérapie, beaucoup plus
contrôlable.
Comme la différence significative d’effet clinique conséquence de l’interaction
pharmacocinétique entre les deux molécules n’ait été affirmée, il y a peu de données sur les
conséquences d’une interactiond’ordre pharmacodynamique : des essais sur animaux ont
démontré une interaction entre BZD et ISRS. Par contre, il n’y aurait pas d’interactions entre
les antidépresseurs imipraminiques et les BZD ni entre les ISRS ou antidépresseurs
imipraminiques avec l’hydroxyzine (anxiolytique non BZD) :
57
(43)
D’un point de vue biochimique, il a été mis en évidence que les BZD diminuent la
libération de sérotonine au niveau dendritique dans un grand nombre de structures cérébrales
ainsi qu’une diminution de l’activité électrique des neurones sérotoninergiques. La vitesse de
renouvellement et libération de cette sérotonine sont également diminuées et conduisent donc
à une diminution de la transmission sérotoninergique
Selon CREMERS (20), l’administration de paroxétine (par une technique de
microdialyse au niveau de l’hippocampe) chez l’animal augmente significativement les taux
de sérotonine extracellulaire de près de 350% alors que l’administration d’oxazépam et
témazépam entrainent une diminution significative respectivement de 90 et 70% des valeurs
de base de sérotonine extracellulaire. L’administration concomitante de paroxétine et
d’oxazépam ou témazépam entraine une diminution significative des taux de sérotonine
libérée grâce à l’administration de paroxétine.
(43)
58
Il existe également une interaction au niveau de la biotransformation des antidépresseurs
ISRS et des BZD : déméthylation et hydroxylation par le CYP450 : les ISRS inhibent le CYP
P450 2D6 et donc l’hydroxylation des BZD peut être inhibée par ces antidépresseurs.
Plusieurs études cliniques ont démontré qu’entre des groupes de patients traités par
antidépresseur seul d’autres prenant une association d’antidépresseur/BZD, le taux de patient
répondeurs est plus important dans le groupe antidépresseur seul (43).
Il y a donc un risque d’interaction pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique possible des
BZD sur les ISRS ou des ISRS sur les BZD.
Arguments pour cette association :
D’autres études, plus anciennes, vont dans le sens opposé : les interactions entre BZD et
antidépresseurs n’entraineraient pas de sérieux problèmes au niveau de l’efficacité clinique de
ces molécules bien que les pharmacocinétiques puissent être modifiées. Il faut tout de même
signaler que les antidépresseurs principalement concernés dans ces études sont les
imipraminiques. Or les problèmes d’interactions à souligner sont plutôt envers les ISRS.
Des essais cliniques effectués sur 679 sujets âgés d’au moins 18 ans présentant un épisode
dépressif majeur (évalué par l’échelle de Hamilton) ont tenté de répondre à la question : un
traitement par BZD et antidépresseurs entrainent-ils une guérison clinique à court et/ou long
terme? La conclusion va dans le sens d’un accroissement de l’efficacité de l’antidépresseur en
termes de symptomatologie. Néanmoins, la majorité des antidépresseurs testés étaient des
imipraminiques. Une explication pourrait être que les BZD préviennent la survenue
d’épisodes anxieux liés aux effets indésirables des antidépresseurs en début de traitement :
diminution de l’anxiété et amélioration de l’insomnie. Il y donc une amélioration de la
symptomatologie mais pas des réels symptômes liés à la dépression (humeur).
59
La coexistence de symptomatologie dépressive et anxieuse nécessite le traitement
spécifique des 2 entités : antidépresseurs dans la dépression et anxiolytiques dans le but
d’induire une sédation ainsi qu’une anxiolyse. Les BZD ne doivent pas être un premier choix
car ces molécules elles même entrainent des levées d’inhibition qui peuvent tendre vers une
augmentation du risque suicidaire.
Les résultats généraux des études vont plus dans le sens d’éviter d’associer
antidépresseurs ISRS et BZD dans le but d’augmenter l’efficacité de l’antidépresseur ou de
raccourcir le délai d’action clinique car il ya un risque non négligeable de diminution de
l’efficacité de l’antidépresseur ou de risque de passage à l’acte chez des personnes ayant des
idées suicidaires (43).
Une autre problématique réside dans les limites des méthodes d’évaluation, ce qui freine
le développement clinique d’autres molécules pour traiter l’anxiété. Les échelles d’évaluation
de l’efficacité des BZD sont basées sur la propre sensibilité à ces médicaments : la
construction des modèles expérimentaux est fondée sur l’efficacité des BZD, molécules dont
il faudrait s’écarter pour développer d’autres voies de recherches.
De plus, avec cette famille, il y a un fort taux de placébo-répondeurs (12).
Comment déterminer le potentiel thérapeutique des nouveaux anxiolytiques dans ce cas ? Une
imagerie fonctionnelle permettrait de mettre en évidence les zones du cerveau sur lesquelles
les molécules seraient susceptibles d’agir.
Pour conclure, ces différents éléments amènent à réfléchir sur l’efficacité même des
BZD et sur leur potentielle dangerosité. C’est pour cela qu’il est nécessaire de faire des
recherches abouties dans le but de trouver des alternatives à la prescription de
BZD (chimiques et ou psychothérapiques). Une réévaluation des troubles à chaque
renouvellement de prescription est nécessaire pour re-cibler les symptômes et optimiser la
prise en charge.
60
Troisième partie :
Moyens de lutte
61
3. MOYENS DE LUTTE
3.1. Actions sur la prescription
3.1.1. Prévention primaire
Elle consiste à limiter le nombre de sujets débutant un usage benzodiazépine (cas incidents).
Il serait intéressant d’essayer de diminuer l’incidence des pathologies anxieuses en
agissant sur les différentes étiologies de ces pathologies. Le problème et qu’il n’y a pas
aujourd’hui d’étiologie spécifique et prouvée sur laquelle on peut avoir une influence, c'està-dire qui est modifiable (15).
En effet, les professionnels de santé ne peuvent avoir d’impact sur les conditions de
vie familiale, les ressources financières, les conditions de travail qui sont autant d’éléments
potentiellement anxiogènes pouvant être des facteurs de la pathologie anxieuse. Les
professionnels de santé peuvent par contre accompagner les personnes dites « fragiles » en
leur proposant un cadre d’écoute, de conseils (orientation vers un spécialiste), pouvant
éventuellement permettre de mettre un frein à cette descente vers l’anxiété (69).
Eviter la primoprescription : Stratégie thérapeutique :
Des symptômes anxieux n’impliquent pas automatiquement un traitement par BZD.
En effet, il serait intéressant de limiter les prescriptions de BZD anxiolytiques aux personnes
dont les symptômes anxieux sont importants.
Il existe des alternatives pour l’anxiété légère, molécules ne provoquant pas de
pharmacodépendance (cf. paragraphe 3.4.1 Alternatives dans l’anxiété). Si l’on réservait les
BZD pour des cas plus sévères qu’une anxiété légère, on diminuerait le nombre de personnes
risquant de prendre des BZD de façon chronique alors que ces molécules ne sont pas
forcément nécessaires dans la prise en charge de la pathologie concernée (17).
62
Le risque de développer une dépendance étant élevé, le prescripteur devrait pouvoir répondre
à trois questions avant de débuter un traitement par BZD: (35)
Le diagnostic correspond-il aux indications de ces médicaments ?
Les symptômes sont-ils continus ou ponctuels ?
Y a-t-il d’autres médicaments associés ?
Il parait important de ne pas associer une première expression d’un mal être à une
première solution d’ordre médicamenteuse. Les choix de première prise en charge devraient
passer par la notion d’écoute et de prise de conscience du mal être.
Si on ne peut l’éviter, le cadre de prescription doit être strict et défini de manière très précise.
Cf. chapitre 3.1. Action sur la prescription et 3.4. Alternatives au traitement
3.1.2. Prévention secondaire
Elle consiste à réduire la durée d’exposition aux benzodiazépines des sujets déjà usagers (cas
prévalents).
Cette prévention a pour but de travailler sur le dépistage et le traitement le plus
précocement possible dans le but d’en réduire la prévalence des cas.
Un programme a été pionnier dans ce domaine : c’est un programme Suédois qui a été
effectué de 1938 à 1984 sur l’île de Gotland (15):
Ce programme consiste en une formation de tous les médecins généralistes de l’île sur les
symptômes, l’étiologie, les diagnostics et le traitement de la dépression. Ceci a permis une
réduction de la prévalence des dépressions, une diminution des hospitalisations et des arrêts
maladie dans ce domaine ainsi qu’une diminution des taux de suicide. Les prescriptions
d’antidépresseurs ont augmenté alors que celle d’anxiolytiques/hypnotiques ont diminué.
63
Mais pour avoir un impact à long terme, ces campagnes doivent être régulièrement répétées
car dans le cas ci-dessus, un retour au niveau préprogramme a été mis en évidence dans les 3
ans qui ont suivi l’arrêt de celui-ci.
Ce genre de programme existe en France avec le plan pour la Psychiatrie et la Santé mentale
2005-2008 (Annoncé par le Ministre des Solidarités, de la Santé et de la Famille en février
2005).
Voici des exemples d’actions menée dans ce programme concernant les BZD :
Elaboration et validation de fiches de bonnes pratiques : référentiels pour
l’aide au diagnostic, les thérapeutiques et les alternatives disponibles en santé
mentale et psychiatrie
Inscription du bon usage des psychotropes à la formation initiale (FI) des
médecins généralistes : former aux règles de bon usage de ces médicaments en
routine et respect des recommandations en vigueur ainsi qu’une obligation de
faire un stage en psychiatrie dans le cursus étudiant.
Inscription du bon usage des psychotropes parmi les thèmes prioritaires de la
formation médicale continue (FMC) : inscription du bon usage des
antidépresseurs et des anxiolytiques à la FMC des médecins généralistes en
octobre 2005 contenant une formation théorique (aide à la prescription) et
pratique (cas clinique).
De même, la formation théorique et pratique des pharmaciens est très succincte dans
ce domaine. Il serait souhaitable que les pharmaciens officinaux bénéficient de formation
continue dans ce domaine. Une formation pilote a été organisée dans la région grenobloise
en 2008 : formation pharmaceutique continue ayant pour thème « psychotropes et
pathologies psychiatriques » (cf. annexe 16).
64
L’AFSSAPS a également entrepris des actions pour lutter contre un mauvais usage des
psychotropes. Elle a privilégie 3 axes dans cette lutte dont une des axes est « le bon usage des
BZD » : des retraits d’AMM pour les BZD les plus à risque ainsi que des modifications des
RCP pour les BZD encore sur le marché ont été complétés en insistant sur les risques de
dépendance et de passage à l’acte suicidaire.
Les campagnes d’information grand public pourraient également être un bon moyen de
lutter dans le but de diminuer cette prévalence : l’éducation thérapeutique concernant les
pathologies psychiatriques doit être développée par le biais de campagnes d’informations du
grand public comme celle des antibiotiques par exemple « les antibiotiques, c’est pas
automatique !». Aucune campagne de ce genre sur ce thème n’a été menée pour l’instant (15).
Il serait très utile de développer des suivis pour évaluer l’impact des mesures actuelles
restrictives en ce qui concerne la prescription et la délivrance des BZD pour en mesurer
l’impact sur le court et long terme. Ces résultats permettraient de mieux situer les problèmes
et d’y apporter des solutions ciblées.
 Si la primoprescription est nécessaire, il y a des règles à suivre :
Prescription: selon les Références médicales opposables de 1998 (RMO) (cf. annexe 17)
respect des conditions fixées par l’AMM
doses minimales efficaces
durée de traitement limitée à 3 mois pour les anxiolytiques et à 1 mois pour
les hypnotiques (de l’initiation à l’arrêt total)
pas de reconduction systématique de prescription
arrêt progressif par diminution des doses
65
éviter de l’associer à d’autres substance psychoactives (médicamenteuses ou
non)
il n’y a pas lieu d’associer 2 anxiolytiques ou 2 hypnotiques ensemble
Eviter les primo-prescriptions aux patients ayant des antécédents de
toxicomanie, de pharmacodépendance
Expliquer que le traitement est symptomatique et se prend à la demande
Le rôle du médecin prescripteur est de respecter ces RMO, d’éviter les extensions
d’indications et d’informer son patient.
Mais ces informations doivent également être rappelées par le pharmacien dispensateur. En
effet, le pharmacien a un rôle important à jouer dans cette prise en charge : l’explication du
traitement au patient, des effets positifs et négatifs de ces médicaments, ainsi que l’aide au
sevrage sont autant de points sur lesquels le pharmacien est bien placé pour aider le patient. Il
a un rôle d’écoute sur le long terme et peut accompagner le patient dans un meilleur vécu de
sa pathologie et de son traitement, en complément du médecin.
En ce qui concerne la personne âgée, les recommandations stipulent que lorsqu’un
traitement par BZD ou apparenté est indiqué, le choix de la molécule est important. En effet,
il faut privilégier une BZD à demi-vie courte (moins de 20 heures), sans métabolite actif, ce
qui permet de limiter le risque d’accumulation fortement présent chez les personnes âgées
étant donné les insuffisances rénales et hépatiques physiologiques (29).
66
 Alliance thérapeutique :
A la première prescription de BZD, le médecin prescripteur et le patient pourraient passer
une sorte d’accord :
Le médecin s’engage à donner la molécule la plus adaptée pour traiter les
symptômes du patient le mieux possible
Il pourrait expliquer aux patients les risques potentiels sur le long terme ainsi
que les bénéfices du traitement.
C’est au patient de choisir s’il est d’accord ou non.
Quand au patient, il doit accepter d’être responsable de son traitement : il doit
comprendre que c’est un traitement seulement symptomatique. Il doit s’engager à bannir
l’automédication pendant son traitement.
En ce qui concerne la durée de traitement, la prescription pourrait par exemple être de
seulement 2 semaines. Si au bout de 2 semaines le traitement s’avère efficace, c’est que le
diagnostic est correct et que l’on peut continuer cela pendant 1 mois suivi d’une diminution
progressive des posologies.
Si les effets ne sont pas satisfaisants, le diagnostic est alors incorrect et il est nécessaire de
stopper la BZD et de réfléchir à d’autres familles thérapeutiques ciblant mieux la pathologie
réelle (17).
En 2005, des mesures au niveau de la restriction des durées de prescriptions des BZD
ont été prises (convention signée entre les partenaires médicaux et l’assurance maladie). Un
des engagements des cette convention est une diminution d’au moins 10% des montants
tendanciels 2005 de la prescription des anxiolytiques et des hypnotiques. Mais aucune étude
d’évaluation ne permet aujourd’hui de visualiser l’impact de ces mesures (15).
67
Enfin, il existe un usage non dangereux de ces molécules: avec un encadrement
médical strict (initiation, suivi et arrêt) et sur une durée courte. L’information du patient et la
durée du traitement sont des axes permettant un bon usage des BZD. En annexe 18 sont
proposées des plaquettes de bon usage élaborées par le centre hospitalier spécialisé de St
Egrève en collaboration avec la Commission du médicament et des dispositifs médicaux
stériles (CMDMS). La primporescription pourrait être systématiquement accompagnée d’une
distribution de ce genre de plaquettes destinées au patient. L’information pourrait être une des
solutions primordiale au bon usage des BZD.
68
3.2. Lutte contre la dépendance
Le phénomène de dépendance aux BZD est un facteur important démontrant la limite dans
l’utilisation de ces molécules :
3.2.1. Au niveau du sevrage
Le traitement par BZD sur une courte période (quelques jours) parait être le moyen le
plus sur pour limiter l’apparition d’un syndrome de sevrage : action en amont en limitant les
prescriptions.
Il est important de mieux informer les prescripteurs et les usagers du développement
éventuel d’un syndrome de sevrage avec les médicaments BZD afin d’éviter la chronicité de
ces prescriptions.
L’arrêt de ces médicaments, surtout lorsque l’utilisation de la molécule a été prolongée,
nécessite impérativement un suivi médical étroit. L’ « auto-sevrage » n’est pas recommandé.
 Recommandations dans l’interruption du traitement :
½ VIE DE LA MOLECULE
Si la personne veut se sevrer d’une BZD à ½ vie courte comme l’alprazolam ou le
bromazépam, il faut substituer par une BZD à ½ vie longue comme le diazépam. En effet, le
syndrome de sevrage est plus intense avec les ½ vies courtes et conduit à un échec du sevrage
sur le court terme : 43% de réussite de sevrage au bout d’une semaine chez les personnes
prenant une BZD à ½ vie courte contre 73% de réussite chez les personnes prenant une BZD à
½ vie longue. Mais les résultats sont moins nets au bout de 5 semaines : 38% de réussite avec
les ½ vies courtes et 46% de réussite avec les ½ vies longues.
69
Même si l’efficacité du sevrage est plus importante chez les ½ vies longues, le sevrage à
moyen terme est problématique quelque soit la ½ vie car nous sommes dans les 2 groupes à
moins de 50% de réussite (15).
DIMINUTION DES DOSES
L’arrêt du traitement par diminution progressive des doses est un élément permettant
d’atténuer la symptomatologie du syndrome de sevrage. Ceci est valable pour n’importe
quelle BZD à n’importe quelle posologie.
1ère étape : diminution de 50% des doses en 2 à 4 semaines
2ème étape : diminution encore plus progressive car le risque de survenue du syndrome de
sevrage est plus important à ce moment là.
Le passage de l’étape 1 à l’étape 2 peut prendre plusieurs mois.
Au final, le seul protocole ayant démontré une efficacité dans le syndrome de sevrage
est la substitution de la BZD par le diazépam (½ vie courte), suivie d’une diminution
progressive des posologies par paliers de 25% (15).
AURES STRATEGIES
Substitution par l’hydroxyzine (Atarax®) : l’étude conduite par LEMOINE et
al. (41) sur différentes méthodes de sevrage (dont l’hydroxyzine étudiée versus placebo) met
en évidence qu’une substitution de lorazépam par de l’hydroxyzine à la dose de 50 mg
pendant 2 mois a permis une diminution des symptômes de manifestation du sevrage et une
réduction de l’anxiété, que le sevrage ai été faite de manière brutale ou progressive. Mais
quelque soit la stratégie adoptée (hydroxyzine ou placebo), le sevrage au bout de 2 mois
d’étude a été mené à bien pour 75% des patients. Mais nous n’avons pas de données sur un
70
plus long terme. Néanmoins, le fait d’être encadré pendant le sevrage et d’avoir à disposition
une équipe médicale est donc un bon moyen d’en favoriser son succès.
Substitution par la carbamazépine (Tégrétol®): cette molécule semble avoir
prouvé son efficacité dans plusieurs études. En effet, cette molécule a un effet favorable sur le
sevrage à 91% comparé à la buspirone (85%) ou à l’imipramine (79%), le facteur de réussite
du placebo étant à 58% (54).
Substitution par l’acide valproïque (Dépakine®) : la substitution de la BZD par
des molécules anticonvulsivantes pourrait être un moyen de prévenir le syndrome de
sevrage(15).
Le traitement des comorbidités est d’une importance capitale, encore plus durant le
sevrage. En effet, la consommation chronique de BZD n’est pas un reflet d’une dépendance
physique et psychologique à ces molécules mais reflète souvent l’existence d’une pathologie
sous jacente nécessitant un traitement spécifique au long cours. Les personnes sevrées à ces
médicaments replongent dans la dépendance non pas parce que la dépendance est forte mais
parce que les symptômes de la pathologie sous-jacente ne sont pas traités (30).
La surveillance de l’après sevrage est donc très importante pour éviter les risques
d’échec sur le long terme (reprise de la BZD) :
L’étude de RICKELS et al. (68) montre que parmi 73% des patients sevrés aux BZD, 25% ont
continué à présenter des troubles anxieux et 22% prenaient d’autres psychotropes (sevrage
suivi chez ces personnes depuis au moins 3 ans). Ces chiffres mettent en évidence qu’il peut
exister une pathologie sous-jacente à l’anxiété, nécessitant elle-même un traitement chronique
autre que BZD.
71
Le sevrage a deux utilités : la première est l’arrêt de consommation de BZD et la
deuxième est une prise de conscience de la dépendance qui améliore donc le suivi du patient.
Le sevrage a pour objectif sur le court terme de limiter au maximum les souffrances
engendrées par l’arrêt à l’aide de moyens relationnels et pharmacologiques. Sur un plus long
terme, l’objectif est d’éviter au maximum la reprise du produit.
Un bon déroulement et une réussite du sevrage ne pourra se faire sans le volontariat du
patient. Si la volonté d’arrêter n’est pas présente, le sevrage ne sera pas concluant.
Un suivi systématique du patient pendant 6 mois après le sevrage permet de limiter le
risque de rechutes et d’éviter le report vers d’autres consommations comme l’alcool ou le
tabac (40).
Le sevrage peut se faire en ambulatoire mais le médecin et le patient doivent se voir
au moins une fois par semaine pour évaluer la situation et adapter les posologies si nécessaire.
L’arrêt doit obligatoirement se faire progressivement.
Le sevrage rapide n’est envisageable qu’en milieu hospitalier.
3.2.2. Les Thérapies cognitivo-comportementales (TCC) dans le sevrage (60)
Les TCC sont des psychothérapies visant à amener un individu à modifier son
comportement pathologique dans le but de mieux appréhender les situations anxiogènes. Ces
TCC seront détaillées dans le chapitre 3.4. Alternatives à la prescription de BZD.
Ce type de thérapie permettrait une facilité du sevrage avec une réduction significative
de la consommation de psychotropes (grade B) (85). Le fait de démarrer une psychothérapie
structurée permet la mise en condition du patient et une initiation du sevrage plus en
confiance.
72
Il est plus efficace de démarrer un sevrage aux BZD avec une prise en charge par TCC
plutôt que de démarrer un sevrage, même très progressif, seul.
Deux études à l’appui nous permettent d’affirmer l’efficacité des TCC dans le sevrage :
Un essai comparatif randomisé a été mené chez 65 personnes souffrant d’insomnie,
âgées de plus de 50 ans (moyenne de 67,4 ans). Le critère principal de jugement étant l’arrêt
de la BZD et l’évaluation de cet arrêt au bout d’un an. La consommation de BZD ces
personnes était en moyenne de 12 ans avec des plaintes d’insomnie depuis 21 ans. Un premier
groupe a été sevré de ¼ de dose toutes les 1 à 2 semaines et un autre groupe a bénéficié du
même sevrage avec l’ajout une séance de TCC (90 minutes par semaine pendant 8 semaines).
Au final, 77% des patients du groupe TCC ont totalement arrêté les BZD contre 38% des
patients du groupe sevrage seul. Ce résultat s’est maintenu à 12 mois : 70% du groupe TCC
contre 24% du groupe sevrage seul n’en prenait plus.
La deuxième étude concerne 76 patients âgés en moyenne de 62,5 ans consommant
des BZD depuis au moins 3 mois et se plaignant d’insomnie chronique. Le premier groupe a
bénéficié d’un sevrage progressif aux BZD, le deuxième groupe a été traité par des TCC et le
dernier groupe suivait un sevrage progressif associé à des TCC.
Les méthodes d’évaluation ont été les mêmes que dans le premier essai et une observation de
réduction significative de la consommation de BZD a été faite dans chacun des trois groupes.
A 3 mois, 70% dans le groupe TCC+sevrage contre 52% dans le groupe sevrage et 50% dans
le groupe TCC n’ont pas repris de BZD. A 12 mois, la part la plus important de patients ayant
arrêté les BZD était dans le groupe sevrage + TCC.
L’étude de GOSSELIN et al. (27) conclue également à une efficacité cliniquement
significative de la TCC dans l’aide au sevrage avec un maintient de celui-ci à 6 mois.
Les TCC doivent donc être développées et accessibles à une plus grande partie
des patients.
73
3.2.3. Cas de la co-dépendance alcool/benzodiazépines
La consommation concomitante d’alcool et de BZD est fréquente : l’étude OPPIDUM
(15), dont nous parlions dans le paragraphe sur la pharmacodépendance, a travaillé sur
certaines données concernant la prise concomitante de plusieurs produits psychotropes : 2399
sujets et 6894 substances psychoactives licites et illicites ont été analysées en 2003 et 3363
sujets et 6894 substances pour 2004.
On retrouve dans le tableau ci-dessous une prise d’alcool associée aux BZD dans 30 à 35%
des cas :
Récapitulatif des caractéristiques de consommation selon les familles de produits
Les recommandations 2007 (85) stipulent qu’une hospitalisation est nécessaire dans ce
type de cas car le sevrage des 2 substances est délicat.
Ce sevrage présente deux étapes : la première est le sevrage alcoolique avec maintient de la
BZD pendant 7 jours (BZD maintenue ou changement de la BZD par une à ½ vie longue
comme le diazépam).
La seconde étape consiste à sevrer la BZD par réduction de posologie de 25% tous les 3 jours.
Le fait de prendre une BZD avec une ½ vie longue augmente les chances de réussite du
sevrage et limite le risque de survenue de crise comitiale (crises d’épilepsie).
Mais il faut être prudent car si le patient est insuffisant hépatique, il y a un risque plus
important d’accumulation avec ces ½ vies longues.
74
3.2.4. Perspectives pharmacologiques contre la dépendance (54)
Les recherches s’axent sur les agonistes partiels et les antagonistes.
La découverte des agonistes partiels montre qu’il est possible de dissocier l’effet
anxiolytique de l’effet sédatif ; un des avantages serait qu’il n’y aurait pas de potentialisation
de l’effet sédatif par d’autres molécules comme l’éthanol ou les barbituriques avec
l’utilisation d’agonistes partiels.
Il y a également un phénomène d’induction réduite de tolérance et de dépendance avec ces
agonistes partiels si on les compare avec les agonistes complets :
L’ELB139 est un modulateur positif de la sous unité α3 du récepteur GABA-A aux BZD :
cette molécule a été étudiée chez l’animal et à montré un effet anxiolytique ainsi qu’une
absence de tolérance et de dépendance. Elle est en phase II chez l’homme (44).
Il serait également intéressant d’utiliser les antagonistes des BZD dans la prévention des
manifestations de sevrage. Prenons pour exemple le flumazénil : cette molécule n’a pas
d’effet propre sur la transmission GABAergique mais antagonise les BZD. Elle est donc
capable de rendre réversible l’altération du récepteur causée par l’administration d’un
agoniste. Les manifestations de sevrage peuvent donc être réduites car l’hypersensibilité des
récepteurs aux agonistes inverses est supprimée par l’administration de l’antagoniste.
Une des solutions pourrait donc être l’administration de flumazénil de manière intermittente
pendant un traitement par BZD au long cours, tout en diminuant progressivement les doses de
BZD limitant ainsi le risque de survenue d’un syndrome de sevrage.
Les inhibiteurs de la cholecystokinine (CCK), une neuropeptide, pourraient être une
solution au sevrage :
En effet, l’administration de CCK provoque des effets anxiogènes chez l’animal alors que les
antagonistes de la CCK sont susceptibles de bloquer l’apparition des symptômes liés au
sevrage (54).
75
3.3. Prévention au niveau de la conduite automobile
Des pictogrammes sont imprimés sur les conditionnements des boites de BZD dans le but
d’avertir le consommateur des risques liés à la baisse de vigilance pouvant être occasionnée
par ces molécules. Le pharmacien doit expliquer au patient ce que signifient ces
pictogrammes et l’importance de les respecter.
La prise de médicament ne remet pas en cause la conduite
mais nécessite une information du patient
La prise du médicament peut remettre en cause la conduite et
nécessite l’avis d’un professionnel de santé
La conduite est formellement déconseillée
Mais quels sont les effets de ces molécules sur la conduite ?
Diminution de capacité à répondre à des situations d’urgence
Diminution du temps de réactions aux stimuli visuels et auditifs
Altération de la coordination et du contrôle des mouvements
Réduction de la capacité à suivre une cible mobile
Ces informations sont disponibles sur des dépliants pouvant être distribués dans les
pharmacies (cf. annexe 19).
76
Le tableau ci-dessous représentant les niveaux de risque de certaines BZD :
Liste des spécialités psychotropes présentant un niveau de risque plus faible ou plus élevé que la
majorité des spécialités de leur classe respective (15)
77
3.4. Alternatives à la prescription de benzodiazépines
Les risques de dépendance, de sevrage et d’effet rebond on contribué à la recherche
d’alternatives thérapeutiques :
3.4.1. Alternatives dans l’anxiété
3.4.1.1.
Médicamenteuses
Alternatives médicamenteuses non allopathiques (15) :
Homéopathie :
Selon l’étude « Santé mentale en population générale » (9), 1,3% de la population a déjà
eu recours à de l’homéopathie pour traiter « les nerfs, la tête » en plus d’un traitement
allopathique. L’homéopathie est vue comme un adjuvant, complémentaire à l’usage des
psychotropes. En effet, ces mêmes personnes prenaient des traitements anxiolytiques dans
21,9 % des cas et des hypnotiques dans 6,8% des cas. Les souches utilisées dans le traitement
des symptômes psychiques sont résumées dans un tableau fourni par les laboratoires Boiron
(cf. annexe 20).
Il n’y a aujourd’hui aucune étude permettant d’affirmer l’efficacité de l’homéopathie au
niveau
de
la
symptomatologie
psychique
ni
aucune
étude
comparative
homéopathie/psychotropes.
Phytothérapie :
Elle est plutôt indiquée dans les formes légères d’anxiété et les troubles du sommeil. Nous
pouvons citer la passiflore, l’aubépine ou la valériane. Ces plantes seront détaillées dans
paragraphe 3.4.2. Alternatives dans l’insomnie.
Pendant longtemps, les médecins prescripteurs ont eut recours à ces alternatives plutôt
qu’à des psychotropes plus à risque comme les BZD. Cependant, le fait que ces spécialités à
base de plante aient été déremboursées (Euphytose®, Spasmine® par exemple) pose un frein
78
à leur prescription. La conséquence est que l’on peut s’attendre à un report de l’ordre de 20 à
50% des prescriptions vers des médicaments psychotropes remboursés (selon des enquêtes
fournies dans le cadre de l’évaluation de l’Euphytose® par la Commission de Transparence
(15)).
En effet, cette spécialité était avant remboursée dans l’indication « traitement symptomatique
des états neurotoniques de l’adulte et de l’enfant, notamment en cas de troubles mineurs du
sommeil ». Les études ont porté sur de trop faibles effectifs et pas toutes n’ont montré de
réduction des scores d’anxiété plus importante du groupe traité par rapport au groupe placebo.
C’est pour cela que les autorités ont décidé de dérembourser l’Euphytose®.
Il serait intéressant d’évaluer l’impact des baisses de taux de remboursement ou des
déremboursement des spécialités phytothérapiques et homéopathiques.
Alternatives médicamenteuses allopathiques :
Molécules avec AMM dans le TAG en France :
-
buspirone (Buspar®) : agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A. Elle exerce un effet
anxiolytique en agissant sur les symptômes psychiques de l’anxiété (grade A). Son délai
d’action est de une à trois semaines. C’est le seul anxiolytique ayant l’AMM dans le
traitement du TAG et n’agissant pas sur les récepteurs GABA-A aux BZD.
La substitution de benzodiazépines par cette molécule implique son introduction 15 jours
avant le début du sevrage de la benzodiazépine.
Les avantages de cette molécule sont l’absence d’effet rebond à l’arrêt du traitement,
l’absence d’effets délétères avec l’alcool, et un effet sédatif moindre par rapport à celui des
BZD. Les phénomènes de dépendance ou de syndrome de sevrage n’ont pas été mis en
évidence avec cette molécule (grade A) (5). La posologie n’a pas besoin d’être divisée chez la
personne âgée (cinétique non modifiée avec l’âge)
79
Néanmoins, l’efficacité est moindre en comparaison aux BZD et le délai d’action est plus
long : plusieurs études suggèrent un effet anxiolytique inconstant. (5) (15)
Cette molécule est intéressante mais peu prescrite.
-
paroxétine (Deroxat®, Divarius®) et escitalopram (Seroplex®) : ce sont des
antidépresseurs ISRS. Le délai d’action est de trois semaines (18). L’introduction et l’arrêt du
traitement doivent être progressifs.
-
venlafaxine libération prolongée (Effexor LP®) : c’est un antidépressueurs IRSNa.
Cette molécule est efficace sur les signes psychiques de l’anxiété, mais cela est valable pour
des traitements relativement longs. Le délai d’action est de une à trois semaines (grade A).Son
efficacité augmente avec la durée du traitement et on obtient un effet maximum passé les huit
premières semaines de prise (efficacité plus grande à la 28ème semaine par rapport à la 8ème
semaine). L’arrêt du traitement doit être progressif (18).
-
duloxétine (Cymbalta®) : c’est un antidépresseur IRSNa en attente d’évaluation à
long terme. Cette molécule a néanmoins obtenu une AMM dans le traitement du TAG.
Attention toutefois car ce médicament est contre-indiqué chez l’insuffisant hépatique.
-
prégabaline (Lyrica®) est en attente d’évaluation à long terme mais cet
antéiépileptique a obtenu une AMM dans le traitement du TAG chez l’adulte. Son efficacité
à été démontrée à court terme dans le TAG (18).
Molécules sans AMM dans le TAG en France :
-
hydroxyzine (Atarax®) : antihistaminique H1 ayant un effet anxiolytique rapide
ainsi qu’une preuve d’efficacité de grade B dans les états anxieux mineurs avec des
traitements de 5 semaines à 3 mois (18).
L’avantage de cette molécule est qu’elle ne provoque aucune accoutumance.
80
-
Imipramine (Tofranil®) : c’est un antidépresseur tricyclique (ADTC). Le délai
d’action est long : il est de 2 à 4 semaines et de plus, les contre-indications sont nombreuses
en particulier chez les sujets âgés (antécédents de glaucome, troubles prostatiques) (grade A).
Mais son efficacité est prouvée sur des traitements de 8 semaines sur les signes psychiques de
l’anxiété (grade B) (18).
-
Euphytose® (valériane, passiflore, aubépine, ballotte): il n’y a pas eu d’études
d’efficacité dans le TAG mais cette spécialité possède une indication dans les états anxieux en
général (grade B) (18).
-
Neuroleptiques : leurs effets indésirables aigus et tardifs limitent la prescription.
Ils sont néanmoins parfois prescrits hors AMM dans l’anxiété pour leurs effets
antihistaminiques. Nous pouvons citer la levomépromazine (Nozinan®) et la cymamémazine
(Tercian®) (45).
L’olanzapine (Zyprexa®) et la rispéridone (Risperdal®) seraient efficaces pour les patients
résistants aux autres thérapies (16).
β-bloquants : le propanolol est parfois utilisé pour limiter les manifestations
cardiaques de l’anxiété. Mais son utilisation est à éviter étant donné son manque d’efficacité
dans le TAG versus placebo dans les études (16). Cette molécule n’a d’indication dans
l’anxiété qu’en prise ponctuelle pour l’anticipation d’une situation émotionnelle transitoire
(61).
81
3.4.1.2.
Non médicamenteuses
Psychothérapies : (5) (18) (57)
Les psychothérapies sont des méthodes thérapeutiques faisant uniquement appel à des
moyens psychologiques afin de traiter les troubles psychiques ou somatiques.
Il faut savoir que seules les psychothérapies pratiquées par les médecins sont aujourd’hui
remboursées en France.
Mais d’autres méthodes psychothérapiques non remboursées par la sécurité sociale peuvent
faire l’objet d’alternatives thérapeutiques très intéressantes à l’utilisation de BZD.
5% des personnes déclarent avoir déjà suivi une psychothérapie au cours de leur vie
dont moins de la moitié (1,7%) en suivent toujours une. La psychanalyse est la plus utilisée
(30%), suivie par la TCC (20%) et la thérapie familiale (10%). Les définitions des ces
différentes techniques psychothérapiques se trouvent en annexe 21. La moitié des suivis
durent au moins 1 an et 20% durent plus de 3 ans. Dans 47% des cas, le psychothérapeute est
un psychiatre, dans 20% un psychologue et dans 8% des cas un psychanalyste (15).
Selon une conduite par la MGEN (mutuelle générale de l’éducation nationale) en
1999-2000 auprès de leurs adhérents, nous voyons que 11,5% des mutualistes ont déjà suivi
une psychothérapie au cours de leur vie dont plus de la moitié (54,4%) ont duré plus de 1 an,
14,8% plus de 6 mois et 29,3% moins de 6 mois. 71% des personnes ayant suivi ce type de
thérapie consommaient régulièrement des psychotropes : 62,1% des somnifères, anxiolytiques
et sédatifs et 52,3% des antidépresseurs (15).
Dans l’enquête de Santé Mentale en Population générale (9), les résultats trouvés sont
similaires, l’échantillon utilisé étant représentatif de la population française.
82

Thérapies comportementales et cognitives (TCC) : (5) (45) (49) (85)
Ces thérapies sont très intéressantes car elles sont validées scientifiquement mais elles
sont néanmoins très peu développées en France. Elles ne sont pas basées sur l’histoire du
patient ni sur l’identification des causes ayant entrainé le patient dans cette anxiété. Elles
s’appuient plutôt sur la relation médecin/patient en cherchant des solutions pour faire
disparaître cette anxiété.
Au départ, ces thérapies se déroulaient selon 3 axes principaux :
l’exposition
le travail sur la restructuration cognitive
gestion psychologique de l’anxiété
Durant ces séances étaient donc mis en place :
-
des techniques d’exposition à des situations anxiogènes ou de desinhibition.
-
des thérapies cognitives : l’approche cognitive met en évidence les spécificités dans
les réactions du patient anxieux : défaut d’évaluation du danger, sous-estimation des
capacités du patient à y faire face, hypersensibilisation à la menace. L’inquiétude est
source d’angoisse et cette inquiétude est un critère diagnostic important : ces
inquiétudes sont multiples, persistantes et récurrentes et correspondent à une tentative
de résolution de problème au dénouement incertain et potentiellement négatif.
-
De la relaxation : les TCC permettent au patient, par des techniques de relaxation,
d’avoir une perception plus réaliste de la situation et des ressources dont il dispose
pour lui faire face.
Aujourd’hui, ces thérapies ont été améliorées pour palier aux anxiétés rebelles et autres
symptômes encore présents malgré ce traitement : des séances visant l’accroissement du
sentiment de bien-être sont ainsi mises en place durant ces séances (16) (cf. annexe 22).
83
Les études démontrent une efficacité similaire à celle des BZD dans le traitement de la
maladie (grade A). Il a également été prouvé que ces TCC ont un effet plus durable si elles
sont pratiquées individuellement plutôt qu’en groupe (grade A). L’effet thérapeutique est
maintenu au moins 6 mois suite à la fin de la thérapie (grade A).
Les TCC se déroulent en une vingtaine de séances se déroulant sur environ 4 mois.
Le but n’est pas d’essayer de faire disparaître toutes les sources d’inquiétudes, trop
nombreuses mais bien d’amener le patient a mieux percevoir et à accepter ces sources
d’inquiétude, à accepter l’existence de situations incertaines et y faire face.
Le niveau de preuve de l’efficacité des TCC est très élevé dans un grand nombre de
troubles psychiatriques, notamment dans le cadre des troubles anxieux. Cette alternative parait
être la plus intéressante et très efficace dans le traitement des troubles anxieux.
Comparaison traitement par BZD VS TCC : (74)
La méta analyse de GOULD et al. (28) montre qu’à court terme, il n’y a pas de
différence d’efficacité entre un traitement par TCC et un traitement par BZD alors que sur le
long terme (plus de 6 mois de traitement), nous avons un maintient d’efficacité significatif
pour les TCC seulement.
D’autres études ont montré la supériorité des TCC par rapport aux BZD comme deux
études de POWER et al. (56) qui ont mis en évidence :
Une supériorité de la TCC versus diazépam et placebo après un suivi de 12
mois en post traitement.
Une supériorité des TCC versus placebo avec amélioration de l’efficacité du
diazépam et moins de reprises de BZD dans les 6 mois ayant suivi l’arrêt du
traitement.
84
Néanmoins, le TAG étant une pathologie chronique, nous n’avons pas de données sur
l’efficacité des TCC sur du très long terme (années).
Nous avons également peu d’informations sur les critères des thérapies à effectuer ainsi que
sur les facteurs prédictifs de réponse.
Nous pouvons néanmoins en citer 3 :
association ou non à un trouble de la personnalité (on s’orientera alors plutôt
vers une psychothérapie analytique)
relation entre le patient et son thérapeute
attentes et croyances vis-à-vis de la thérapie

Thérapies analytiques (45)
Les thérapies d’inspiration analytique seraient efficaces sur les patients ayant des
troubles de la personnalité. Elles sont utilisées en cas d’échec des traitements médicamenteux
et/ou des TCC. Ces thérapies sont basées sur le fait que l’anxiété est l’expression d’un conflit
inconscient, conflit à identifier dans le but de maitriser l’anxiété.
Il n’y a pas eu d’études randomisées concernant ces thérapies mais leur efficacité est
mise en évidence sur le terrain.
 La thérapie non directive de Rogers : le thérapeute essaie de guider le patient
vers une réflexion sur lui-même sans donner de conseils ou d’instructions. L’efficacité est
moindre que les TCC mais cela peut être une alternative intéressante (18).
 Les bibliothérapies : ces thérapies ont pour but de permettre au patient de
mieux comprendre sa maladie et d’agir sur son comportement en lisant des ouvrages parlant
d’anxiété (18).
85
Toutes ces approches psychothérapiques ont été évaluées dans le cadre d’une expertise
collective faite par l’INSERM (institut national de la santé et de la rechercher médicale) :
évaluation des psychanalyses (tableau ci-dessous), des TCC (tableau suivant) et des thérapies
familiales (efficacité évaluée dans le trouble anxieux de l’enfant). Les résultats sont résumés
dans des extraits des tableaux en annexe 23.
TCC
AVANTAGES
INCONVENIENTS
Efficacité sur le long terme
Nécessite des heures de
travail
Benzodiazépines
Action rapide
-
Arrêt difficile
-
Efficacité à long
terme limitée
Antidépresseurs
Long délai d’action
Peu de risques de
(mauvaise observance)
dépendance
Pour conclure, le traitement des troubles anxieux en première intention parait être la
TCC. Si le patient présente une réponse limitée ou aucune amélioration à cette thérapie, un
traitement pharmacologique peut être envisagé (16). La chimiothérapie agit sur les
symptômes seulement alors que les psychothérapies essayent de faire prendre conscience du
sens des symptômes pour mieux y faire face.
86
3.4.2. Alternatives dans l’insomnie
3.4.2.1.
Médicamenteuses
Alternatives phytothérapiques: (63)
Il faut préciser que peu d’études sur les plantes ont été réalisées, concernant leurs effets et leur
innocuité. L’évaluation de leur efficacité n’est pas rigoureuse ainsi que celle des risques
éventuels liés à leur prise.
 Les plantes pouvant être une alternatives aux BZD sont les suivantes :
tilleul
verveine
HORS MONOPOLE PHARMACIE
HORS MONOPOLE PHARMACIE
mélisse
HORS MONOPOLE PHARMACIE
oranger
HORS MONOPOLE PHARMACIE
aubépine
MONOPOLE PHARMACEUTIQUE
passiflore
MONOPOLE PHARMACEUTIQUE
valériane
MONOPOLE PHARMACEUTIQUE
ballotte
MONOPOLE PHARMACEUTIQUE
Il existe 19 plantes portant l’indication « traditionnellement utilisé dans le traitement
symptomatique des états neurotoniques des adultes et des enfants notamment en cas de
troubles mineurs du sommeil ». Ces plantes se trouvent sur une liste diffusée par l’AFSSAPS
et parmi celles-ci, quatre ne sont pas dans le monopole pharmaceutique donc en vente libre en
France (cf. ci-dessus).
-
La valériane : des études cliniques ont mis en évidence une efficacité de cette plante
légèrement supérieure au placebo dans les troubles du sommeil. Efficacité néanmoins
modeste. A noter qu’il faut utiliser des extraits hydroalcooliques de titre faible car ceux de
titre élevé ont des risques de renfermer des valépotriatres (esters lipophiles instables,
expérimentalement sédatifs et spasmolytiques), suspectés de toxicité (cytotoxicité et effet
mutagène). Aucun effet indésirable n’a été rapporté quant à l’utilisation des racines de
valérianes.
87
Les racines de valériane ont montré leur activité sédative et dépressive du SNC chez l’animal
mais les études chez l’Homme n’ont pas montré de différence significative d’efficacité versus
placebo.
Les seules études randomisées en double aveugle étaient de faible qualité méthodologique.
Nous pouvons tout de même citer une étude : essai comparatif randomisé en double aveugle,
extrait sec de valériane versus placebo, en Allemagne en 1994, comprenant 121 patients
insomniaques sans maladie sous-jacente : l’extrait de valériane a montré son efficacité à 66%
versus placebo (26%). Néanmoins, la qualité du sommeil ayant été améliorée pour tous les
patients, le surcroit d’amélioration lié à l’effet spécifique de la valériane est modeste au cours
du temps.
-
La ballotte : cette plante se retrouve dans la spécialité Euphytose®. Elle est suspectée
d’être à l’origine d’hépatites fulminantes à cause de la présence dans cette plante de composés
diterpéniques hépatotoxiques. Comment évaluer la balance bénéfice-risque alors qu’aucune
étude spécifique ne permet aujourd’hui dévaluer cette toxicité potentielle ?
¤
Innocuité non mise en évidence
Pas de justification clinique
d’efficacité
Innocuité mise en évidence
Pas de preuves probantes
d’efficacité.
Coquelicot
Eschsoltzia
Gaillet
Laitue vireuse
lavande
Aspérule odorant
Passiflore
Houblon
Aubépine
Au final, seules les 4 premières plantes hors monopole peuvent être utilisées en toute
sécurité (tilleul, verveine, mélisse et oranger) et les 3 dernières semblent également
acceptables (passiflore, houblon, aubépine): leur innocuité a été démontrée et permet une
sécurité d’utilisation. Néanmoins, on ne peut aujourd’hui affirmer les propriétés sédatives de
ces plantes de manière formelle.
88
En ce qui concerne la valériane, il a été mis en évidence un effet semblablement proche de
celui d’une benzodiazépine à faible dose. Les préparations disponibles à base de valériane ne
renfermant pas de valépotriatres, l’utilisation de cette plante est donc également acceptable.
Alternatives allopathiques : (78)
 Antihistaminiques sédatifs seuls ou associés (ils ne sont pas cités dans les
recommandations)
alimémazine (Théralène®)
prométhazine (Phénergan®)
acéprométazine + méprobamate (Mépronizine®)
doxylamine (Donormyl®)
Clorazépate dipotassique + acépromazine + acéprométazine (Noctran®)
Il n’y a pas d’études à long terme en ce qui concerne l’utilisation de ces médicaments dans
l’insomnie. Leur avantage est qu’ils ne provoquent pas de pharmacodépendance mais par
contre il y a des risques importants de somnolence diurne. A noter que ces médicaments sont
contre-indiqués en cas d’antécédents de glaucome par fermeture d’angle et de troubles
prostatiques.
 Médicament apparaissant dans les recommandations mais en attente
d’évaluation à long terme :
- Mélatonine (Circadin 2 mg cpés LP®): hormone naturelle, produite par la glande pinéale,
responsable de la régulation du rythme jour/nuit. Cette molécule pourrait avoir un rôle
synchronisateur de l’horloge circadienne et donc peut-être un rôle dans les problèmes de
sommeil. Elle n’a pas été évaluée sur le long terme mais elle est utilisée en monothérapie au
89
titre de 2 mg une heure avant le coucher sur une courte période pour des personnes de plus de
55 ans ayant des problèmes d’insomnie et/ou de sommeil de mauvaise qualité. Néanmoins,
cette molécule n’a toujours pas montré de preuve tangible d’efficacité dans les études : les
essais versus placebos concluent à un taux de répondeurs statistiquement significatif avec la
mélatonine, sans provoquer d’effets indésirables. Mais ce sont des études versus placebo
seulement et non versus BZD. Les méta-analyses ont, elles, conclut à un manque de preuve
d’efficacité compte tenu des résultats : pas de diminution des éveils nocturnes ni de la durée
totale de sommeil ; une diminution du temps d’endormissement de 11,7 minutes seulement a
été mis en évidence. Les données animales appellent à la prudence car il y aurait un risque
important d’embryotoxicité. Il n’y a par contre pas de contre-indication avec cette molécule
(62).
3.4.2.2.
Non médicamenteuses
Règles hygiéno-diététiques (15) (38)
Elles sont applicables dans le cas d’une insomnie isolée, non consécutive à une
pathologie somatique ou psychiatrique.
Avant d’avoir recours à une benzodiazépine à visée hypnotique, il serait intéressant de
considérer quelques règles que le médecin devrait donner systématiquement devant ce genre
de troubles :
-
Régularité des heures de coucher et de réveil
-
Pas de siestes dans la journée
-
Environnement sombre et calme pour dormir
-
Pas d’horloge près du lit (favorise une vérification trop fréquente de l’heure)
-
Eviter la consommation d’excitants comme la caféine dans les 4 à 6 heures précédant
le coucher ainsi que le tabac (la nicotine est un stimulant)
90
-
Pas de bain chaud le soir ou de repas trop copieux : cela fait augmenter la température
corporelle et défavorise le sommeil
-
Eviter la consommation d’alcool (facilite l’endormissement mais provoque des réveils
nocturnes)
-
La pratique d’activités relaxantes est un moyen de limiter les symptômes : marche à
pied, sophrologie, yoga, musique, peinture…
-
La pratique de sport, en fin d’après midi dans les 3 à 4 heures qui précèdent le
coucher : il faut limiter les activités physiques et intellectuelles 1 à 2 heures avant le
coucher
En annexe 24 est décrit un exemple de plaquette destinée au patient dans la prise en charge
des problèmes d’insomnie.
Stages de sommeil (15)
Dans des cliniques de sommeil (présentes dans la plupart des grandes agglomérations),
il existe des programmes d’éducation permettant aux participants de faire une rééducation visà-vis de la perte de sommeil : ces programmes sont nommés « stages de sommeil », dans
lesquels le patient essaye de réfléchir à des solutions, de trouver des alternatives permettant
d’obtenir un sommeil de meilleure qualité (en tenant par exemple un agenda de sommeil de
plusieurs semaines). Ces stages sont proposés par exemple à Lyon, au centre régional de
prévention de santé (cf. annexe 25).
91
Techniques psychocomportementales dans l’insomnie :

Techniques de méditation : efficaces pour favoriser l’endormissement

Techniques de relaxation : intérêt pour limiter les tensions musculaires

Thérapies cognitives : interrogation du patient sur ses croyances et connaissances
en terme de sommeil, d’effets indésirables de l’insomnie et des médicaments utilisés pour
palier à cette insomnie. Le but est de trouver des solutions de manière à atténuer l’anxiété liée
à ces troubles.

Thérapies comportementales : modification des comportements du patient dans le
but d’améliorer son sommeil. Nous pouvons citer la « technique d’endormissement par le
stimulus » qui parait être une alternative interessante (85).
Cette technique du « contrôle par le stimulus consiste à réassocier la chambre à coucher (=
stimulus) avec le sommeil pour permettre un rétablissement du rythme veille-sommeil. Pour
cela, les règles à suivre sont au nombre de 3 :
Aller se coucher seulement quand on sent le sommeil arriver, peu importe l’heure.
Ne pas lire ni regarder la télévision dans son lit : celui-ci doit être réservé qu’à une
seule activité, dormir (à noter une exception : l’activité sexuelle).
Mettre le réveil toujours à la même heure, quelque soit l’heure à laquelle surviendra
l’endormissement. A savoir que si celui-ci ne survient pas dans les 20 minutes, il faut
se relever et changer de pièce. Eviter de manger, fumer, boire du café.
Si la phytothérapie, les règles hygiéno-diététiques, la technique du contrôle par le
stimulus ou la TCC n’ont pas fonctionné, le traitement médicamenteux par psychotrope est à
envisager. L’utilisation d’une benzodiazépine d’action courte ou intermédiaire à la posologie
minimale sur une courte durée reste un traitement avec une balance bénéfice-risque
acceptable (64).
92
En conclusion, les alternatives non médicamenteuses à retenir principalement sont les
psychothérapies et les règles hygiéno-diététiques. L’homéopathie n’est pas non plus
négligeable car même si il n’y a pas de preuve de son efficacité pharmacologique, les
prescriptions secondaires à des psychotropes allopathiques sont tellement nombreuses qu’il
serait intéressant de les considérer comme des alternatives thérapeutiques chez les personnes
n’ayant pas de troubles psychiques avérés et/ou ne relevant pas d’un traitement par
psychotrope.
Il est regrettable de voir le déremboursement des spécialités telles qu’Euphytose® qui
peut induire le risque d’une substitution de prescription vers les BZD. On peut prendre pour
exemple l’Allemagne qui est un des pays d’Europe où la consommation de psychotrope est
parmi les plus faibles et où la phytothérapie est le mieux remboursé.
De plus, il y a un problème d’accès à ces alternatives thérapeutiques. La prise en
charge par l’assurance maladie des thérapies ainsi qu’un accès facilité par des ouvertures de
postes de psychologues dans le service public permettrait un accès aux soins pour tous et une
meilleure utilisation des médicaments psychotropes dans le cadre d’un suivi médical
approprié (15). Un des problèmes majeurs des professionnels de santé dans ce domaine n’est
pas en réalité le manque d’alternatives existantes mais le manque de ressources et d’aides
financières permettant d’informer et de mettre en œuvre ces alternatives. Les patients n’étant
pas informés, leur demande se penchera donc vers l’obtention d’un médicament permettant
une anxiolyse rapide et facile : les BZD (9).
93
Quatrième partie :
Voies de recherche
94
Le développement de nouvelles molécules anxiolytiques passe par l’évaluation de leur
efficacité dans le TAG. Le problème réside dans la présence de comorbidités. En effet, il est
très rare de rencontrer un patient souffrant de pathologie anxieuse « pure », sans pathologie
associée. Ces personnes sont de plus, peu représentatives de la population générale, car la
présence d’une dépression associée est fréquente.
La sélection des patients à inclure pour les études pose donc de sérieux problèmes dans le
développement de nouvelles molécules anxiolytiques (43).
De plus, les instruments cliniques de mesure de l’anxiété ont été développés de manière
dépendante aux résultats obtenus avec l’utilisation des BZD ; il est donc difficile de les
utiliser pour évaluer l’efficacité des nouvelles molécules.
4. VOIES DE RECHERCHE
Depuis les années 1960, beaucoup de progrès ont été réalisés dans les domaines de la
médecine du comportement et des neurosciences. Les neurosciences cognitives et le
développement de la neuroimagerie ont permis de faire le lien entre des activités des régions
cérébrales et certains phénomènes mentaux concernant des manifestations pathologiques ou
normales.
Ces progrès devraient permettre de développer de nouveaux traitements dont des
traitements alternatifs (pharmacologiques ou autres) à l’utilisation des BZD.
4.1. Développement de nouvelles molécules anxiolytiques
3 axes en développement concernant le récepteur au GABA: (43) (44)
 Le complexe GABA-BZD et les modulateurs allostériques
 Les systèmes GABAergiques
 Les acides aminés excitateurs et inhibiteurs et les modulateurs des canaux calciques
95
Le complexe GABA-BZD et les modulateurs allostériques :
Le but est de chercher des molécules qui n’agiraient que sur l’anxiété sans déclencher les
effets délétères des BZD classiques.
En effet, il est maintenant possible de voir plus précisément les cibles neurologiques car il est
mis en évidence avec de plus en plus de précisions les différentes sous-unités des récepteurs
du GABA dans le complexe macromoléculaire GABA /BZD ainsi que leurs rôles (43).
Certaines molécules paraissent prometteuses: PTAO23, L-838417, SL-651. Elles sont en
cours de développement, ce sont en fait des agonistes partiels car elles présentent une action
anxiolytique sans provoquer d’effet sédatif.
Les systèmes GABAergiques :
Les molécules capables d’interagir avec les systèmes GABAergiques pourraient être un
axe important de la recherche. Celles qui paraissent intéressantes sont les GABAmimétiques
directs et indirects.
Les GABAmimétiques directs nous intéressant sont les anesthésiques volatils (ex :
isoflurane, enflurane, desflurane) : certains énantiomères favoriseraient l’entrée des ions
chlorures dans la cellule par intervention sur les récepteurs GABA-A. La fixation de ces
molécules sur un site leur étant spécifique aurait donc pour conséquence une stimulation
directe du récepteur GABA-A.
Les GABAmimétiques indirects augmentent les concentrations de GABA au niveau
des synapses neuronales par plusieurs mécanismes : augmentation de la biosynthèse du
GABA, inhibition de son catabolisme ou inhibition de sa recapture. Il s’agit principalement
d’antiépileptiques (tiagabine, valproate, vigabatrin, gabapentine et lévétiracétam).
96
Ces
molécules
antiépileptiques
sont
actives
sur
plusieurs
tableaux
pathologiques psychiatriques (anxiété, épilepsie, troubles bipolaires, douleur…) et somatiques
(neuropathies périphérique). La prégabaline (Lyrica®) par exemple a obtenue une AMM
dans le traitement du TAG.
 tiagabine : elle inhibe la recapture du GABA par le neurone et
augmente donc ses concentrations intracérébrales synaptiques (inhibition d’un transporteur du
GABA nommé GAT-1). Des tests chez l’Homme ont démontré une action bénéfique sur les
crises d’angoisse induites chez le sujet sain par la cholecystokinine. Plusieurs études ont
montré chez l’homme l’intérêt de cet antiépileptique dans l’anxiété généralisée entre autres.
 acide valproïque: elle augmente la synthèse du GABA par activation
de la GABAdécarboxylase et diminue le catabolisme du GABA
par inhibition de la
GABAtransaminase.
 vigabatrine: elle inhibe le catabolisme du GABA en inhibant de
manière irréversible la GABAtransaminase: augmentation des concentrations intracérébrales
synaptiques de GABA. Des tests chez l’homme ont démontré une action bénéfique sur les
crises d’angoisses induites par la cholecystokinine.
 gabapentine : elle augmente la synthèse du GABA en stimulant
l’activité de l’enzyme glutamate décarboxylase et favorise sa libération dans la synapse grâce
à une analogie entre sa forme structurale et la structure du GABA. Cette molécule, en
coprescription avec les BZD, favoriserait l’effet de ces dernières. Il y aurait un intérêt dans le
traitement de l’anxiété généralisée.
 lévétiracétam : il pourrait augmenter les taux cérébraux de GABA,
mais le mécanisme est encore aujourd’hui inconnu.
97
 prégabaline : elle augmenterait la synthèse du GABA en stimulant
l’activité de la glutamate decarboxylase. Mais son mécanisme d’action est en réalité mal
connu : elle agirait sur les canaux calciques voltage dépendants.
nom
tiagabine
Effet/ GABA
Inhibe la recapture du GABA
Effet clinique
Action bénéfique/ crises
angoisses chez l’homme
Acide valproïque
Vigabatrine
Augmente la synthèse du GABA
Diminue le catabolisme du
GABA
Inhibe le catabolisme du GABA
Intérêt dans l’état de
stress post-traumatique, le
trouble panique
Action bénéfique/ crises
angoisses chez l’homme
gabapentine
Augmente la synthèse du GABA
Lévétiracétam
Augmente les taux cérébraux de
GABA
Augmente la synthèse du GABA
Potentialise effet des
BZD
Intérêt dans l’état de
stress post-traumatique
AMM dans le TAG
prégabaline
Les acides aminés excitateurs et inhibiteurs et les modulateurs des canaux calciques
Les canaux calciques ont pour fonction de moduler la libération de neurotransmetteurs par les
vésicules au cours de la transmission synaptique. C’est la sous unité α2 du canal qui constitue
un site de liaison de molécules psychotropes.
Modulateurs des canaux calciques : comme nous l’avons vu ci-dessus, la prégabaline
est prometteuse dans le traitement du TAG : cette molécule est un analogue du GABA,
analogie 3 à 10 fois supérieure à celle de la gabapentine. La prégabaline et la gabapentine
provoquent une inhibition dose-dépendant de l’ouverture des canaux calciques au niveau
cérébral : dépolarisation synaptique des canaux calciques. Cette action via les canaux
calciques jouerait sur la libération de neurotransmetteurs. Il est également suggéré que la
prégabaline augmenterait la synthèse du GABA en stimulant la glutamate décarboxylase.
98
Acides aminés excitateurs : le glutamate
Le N-acétyl-aspartyl-glutamate est un précurseur du GABA. Il est transformé en acide
glutamique par une peptidase qui jouerait un rôle dans les pathologies psychiatriques. L’acide
glutamique est transformé en glutamate par une perte de proton. Les effets de cet acide aminé
sont une dépolarisation ou une activation par facilitation de l’entrée du sodium et du calcium
dans la cellule. Le glutamate est un acide aminé excitateur et le GABA un inhibiteur :
l’homéostasie entre ces systèmes contrôle l’excitabilité neuronale. Le glutamate se fixe sur
plusieurs types de récepteurs :
1. Les récepteurs ionotropiques N-méthyl-D-aspartate : ces récepteurs canaux laissent
entrer les ions sodium et calcium lorsque le glutamate se fixe. L’antagonisme de ces
récepteurs pourrait avoir un effet anxiolytique.
2. les récepteurs métabotropiques (ils sont couplés à une protéine G qui va aller activer
un canal ionique en opposition aux récepteurs ionotropiques qui contiennent un canal ionique)
mGlu1, mGlu2 jusqu’à mGlu8 qui permettent entre autre la modulation de certains canaux
récepteurs dépendants. La fixation du glutamate favorise l’entrée du calcium et du sodium
dans la cellule et donc la transmission synaptique au niveau du SNC. Le schéma nous montre
qu’il y a trois groupes de récepteurs mGlu.
Représentation des récepteurs au glutamate (44)
99
Des antagonistes mGlu5 (nommés SIB-1575, MTEP) potentialisent les effets du diazépam. Ils
auraient donc un effet anxiolytique, démontré chez l’animal.
Des agonistes au récepteur mGlu2 et 3 (nommés LY544344 et LY54740) diminuent la
libération de glutamate et auraient donc un effet anxiolytique chez la souris, effet antagonisé
par le flumazénil.
En ce qui concerne le groupe III, le MSOP (agoniste du mGlu6) et le PHCCC (agoniste du
mGlu4) ont montré chez l’animal des effets anxiolytiques en favorisant la recapture du
glutamate. Cet effet serait également antagonisé par le flumazénil.
nom
SIB-1575
et MTEP
LY544344
et
LY54740
PHCCC
MSOP
récepteur
mGlu5
activité
antagoniste
mGlu2 et
mGlu3
agoniste
mGlu4
mGlu6
agoniste
agoniste
effet
Potentialisation effet diazépam :
anxiolytique
Diminution libération glutamate :
anxiolytique
anxiolytique
anxiolytique
D’autres voies neurobiologiques sont des cibles de recherches:
le neuropeptide Y : ce neuropeptide supposé être un puissant anxiolytique endogène
est responsable d’une anxiolyse chez le rat après avoir été injecté dans l’amygdale. Son effet
anxiolytique est prévenu par le blocus des récepteurs Y1 et Y2 (récepteurs du neuropeptide
Y) (75).
la vasopressine: c’est une hormone secrétée par l’hypothalamus, dont l’effet anxiogène
a été démontré chez le rat dans l’étude de WIGGER et al. (87). Cette étude met en évidence
une activité importante de la vasopressine dans le cerveau des rats anxieux et elle aurait un
rôle prépondérent dans les phénomènes comportementaux et endocriniens liés à l’anxiété. Des
travaux sur le gène permettant l’expression de la vasopressine pourraient permettre de mettre
au point des molécules permettant de traiter l’anxiété.
100
les antagonistes du recepteur NK1 des neurokinines : l’interêt de ces molécules réside
en un effet anxiolytique observé chez la souris. Les recepteurs NK1 de ce modèle animal sont
comparables aux recepteurs NK1 de l’Homme et les effets provoqués par les différents
antagonistes de ces recepteurs sont comparables à l’effet anxiolytique provoqué par les BZD.
L’étude de VARTY et al. (83) a démontré un effet anxiolytique comparable à celui des BZD
pour 5 antagonistes spécifiques des recepteurs NK1 : MK-869 ; L-742,694 ; L-733,060 ; CP99,994 et CP-122,721. Parmis ces molécules, la MK-869 parait la plus prometteuse en terme
d’anxiolyse.
les antagonistes des recepteurs à la cholecystokinine : la CCK fait partie d’une famille
de peptides présente dans le système digestif. Les recepteurs à la CCK sont de 2 types :
CCKA et CCKB. Les récepteurs CCKB sont prédominants dans le système nerveux central,
particulièrement dans l’amygdale et l’hippocampe (régions du cerveau reliées aux émotions).
Le peptide CCK4, faisant partie de la famille des CCK, induit des attaques de paniques chez
les sujets souffrant de troubles panique ainsi que chez certains volontaires sains. La CCK5 et
la CCK8 ont les mêmes effets anxiogènes. Il apparait en fait que les peptides CCK ayant une
affinité importante pour les récepteurs CCKB et moindre pour les récepteurs CCKA ont des
propriétés anxiogènes alors que ceux ayant une affinité égale pour les 2 types de récepteurs
ont des effets plus variables.
A contrario, les antagonistes des récepteurs CCKB auraient des effets anxiolytiques : cette
molécule est nommée L365, 260 et est actuellement en étude de phase III. Elle réduit de
manière significative le nombre et l’intensité des symptômes observés chez des patients
souffrant de trouble panique. De nombreux travaux ont montré qu’un prétraitement par un
antagoniste de CCKB
permet de réduire considérablement l’anxiété provoquée par un
agoniste de la CCK (32).
101
agoniste β3 adrénergique : SR-58611A (amibegron). L’article de STEMMELIN et al.
(77) met en évidence qu’une stimulation des récepteurs β3adrénergiques par l’amibegron
induit un effet anxiolytique important, effet anxiolytique comparable à celui du diazépam ou
du chlordiazépoxide. L’avantage est le fait qu’aucun effet secondaire type effet indésirable
cognitif, interaction avec l’alcool, tolérance ou dépendance n’a été mis en évidence. L’effet
anxiolytique a été observé à des doses qui ne provoquent aucune déficience motrice. La
stimulation du récepteur β3 adrénergique est une approche innovante dans les recherches sur
le traitement des troubles anxieux.
Systèmes histaminergiques : implication dans la dépression et l’anxiété des récepteurs
H1 à H4 notamment dans la régulation de la transmission des systèmes et neuromédiateurs
(43). L’article de YOKOYAMA et al. (88) met en évidence les propriétés anxiolytiques
d’agonistes des récepteurs H3 sur des modèles animaux d’anxiété. Les agonistes étudiés sont
le R-alpha-methylhistamine et l’immepip. Ils ont été comparés aux effets anxiolytiques
provoqués par le diazépam et la fluvoxamine. Il en ressort de cette étude que les effets
anxiolytiques provoqués par ces agonistes H3 sont semblables à ceux provoqués par des
ISRS mais non à ceux provoqués par les BZD. Cette alternative thérapeutique pourrait donc
être intéressante chez les personnes étant traitées pour des troubles anxieux par des ISRS.
La mise au point de molécules anxiolytiques
concerne aussi l’hypothèse
sérotoninergique:
agoniste du récepteur 5-HT1A : l’étude de SAKAUE et al. (72) met en évidence le
rôle anxiolytique d’un agoniste du récepteur 5-HT1A chez la souris : le MKC-242. Cet effet
serait médié par des modulations allostériques du récepteur GABA-A (le flumazénil bloque
l’effet anxiolytique provoqué par le MKC-242). Cette molécule a été renommée osemozotan.
102
antagoniste du récepteur 5HT-2A/2C : la dermaciclane. L’étude de NAUKKARINEN,
et al. (47) a démontré une efficacité significative de cette molécule dans le traitement de
l’anxiété généralisée dans une étude en double aveugle versus placebo.
antagoniste des récepteurs 5-HT2C: agomélatine (Valdoxan®). C’est un agoniste de la
mélatonine. Elle resynchronise les rythmes circadiens chez les personnes anxieuses et
stressées. Elle est commercialisée en Grande-Bretagne depuis février 2009 dans l’indication
des troubles dépressifs majeurs de l’adulte. Cette molécule est efficace sur la
symptomatologie anxieuse et les troubles du sommeil. Son avantage est qu’elle n’altère ni la
mémoire ni la vigilance diurne (24).
Ces voies de recherche très diverses témoignent de la complexité de la symptomatologie
anxieuse étant donné le nombre de voies biologiques pouvant être impliquées (67).
Des recherches ont été effectuées concernant les voies d’administration des molécules
BZD (pulvérisation nasale et buccale de l’alprazolam) mais les résultats n’ont pas été
concluants (12).
Il faut souligner que l’environnement économique est défavorable au développement de
nouvelles molécules pour traiter l’anxiété (marché de 4,5 milliards de dollars en 2006 passé à
2,6 milliards de dollars en 2015). Ces chiffres peuvent s’expliquent entre autre par le faible
prix des BZD.
103
4.2. Développement de nouvelles molécules hypnotiques (23)
Les nouveaux hypnotiques, non commercialisés en France aujourd’hui :
 Zaleplon (Sonata®): c’est un hypnotique de la famille des pyrazolopyrimidine (non
benzodiazépine). Il se lie sélectivement sur le récepteur GABA-A aux BZD. Son action est
très rapide avec une ½ vie d’élimination de 1 heure (en comparaison au zolpidem où celle-ci
est de 2.8 heures). L’étude de ANCOLI-ISRAEL et al. (6) (multicentrique, en double-aveugle,
randomisée versus placebo et versus zolpidem) met en évidence une réduction significative du
temps d’endormissement avec le zaleplon mais pas de différence significative en terme de
gain de temps de sommeil en comparaison avec le zolpidem. La pharmacocinétique
intéressante de cette nouvelle molécule (1/2 vie extrêmement courte) permet une absence
d’effets résiduels pour les patients de cette étude. Il n’y a en effet pas de mise en évidence
d’effets secondaires avec cette nouvelle molécule et le rebond d’insomnie est minime. Cette
molécule n’est pas commercialisée en France mais l’est aux USA et au Canada.
 Indiplon: cette molécule est également une pyrazolopyrimidine. C’est un hypnotique
dont le mécanisme d’action est de potentialiser l’action du GABA en modulant la sous unité
α1 du récepteur GABA-A aux BZD (de manière réversible et dose-dépendante) dans le but
d’induire une sédation. Cette molécule est 10 fois plus sélective pour la sous-unité α1
(responsable de l’effet sédatif) du GABA que le zaleplon, ce qui devrait conduire à une
supériorité d’efficacité thérapeutique. L’indiplon existe sous deux formes ayant différentes
pharmacocinétiques : indiplon-IR à libération immédiate (« immediate release ») et indiplonMR à libération modifié (« modified release »). L’indiplon-IR a pour but de traiter l’insomnie
d’endormissement alors que l’indiplon-MR est plus adapté pour palier aux difficultés de
maintien du sommeil : en effet, cette forme consiste en une libération immédiate d’une partie
du principe actif puis une libération contrôlée durant le reste de la nuit. La forme IR a été
104
approuvée par la « Food and Drug Adminitration » (FDA) en mai 2006 mais la forme MR
nécessite des évaluations plus longues et n’a donc pas encore eu le feu vert des autorités de
santé. Les études évaluant l’efficacité de cette forme IR ont montré des résultats significatifs
en terme de réduction de temps d’endormissement, d’amélioration de qualité de sommeil et
d’augmentation de temps de sommeil total. Néanmoins, ces études n’ont été conduites que
versus placebo. Les études évaluant la forme MR ont toutes montré une efficacité
significative sur le temps d’endormissement et la qualité de sommeil, les autres résultats étant
variables (réveils nocturnes, durée totale de sommeil…). Mais là encore, ce ne sont que des
études versus placebo. L’avantage de cette molécule est qu’elle est la seule parmi tous les
hypnotiques (BZD ou non) à n’avoir aucune interaction avec l’alcool. La coadministration
d’alcool est d’indiplon ne provoque ni interaction pharmacocinétique, ni interaction
pharmacodynamique ; le traitement sur un court terme ne parait pas provoquer de tolérance ni
dépendance (36).
 Zolpidem Modified-Release (MR) : cette forme galénique a été étudiée, en double
aveugle, dans l’article de ROTH et al. (71), et met en évidence une amélioration significative
du sommeil lors des premières heures avec une diminution des réveils et ce jusqu’à 2
semaines de traitement. Aucun n’effet résiduel n’a été mis en évidence. Une insomnie rebond
est survenue à l’arrêt brutal du traitement dès la première nuit suivant l’arrêt mais cela s’est
résolu dès la deuxième nuit suivant cet arrêt avec une absence d’insomnie rebond. La
tolérance du zolpidem-MR a été bonne et l’étude a donc conclu à une efficacité et un sécurité
d’utilisation du zolpidem-MR 12,5 mg dans le traitement de l’insomnie primaire en terme
d’induction et de maintien du sommeil. Le principe de cinétique est le même que pour
l’indiplon.
105
 Eszopiclone : cette molécule est l’isomère S du zopiclone (Lunesta® 1, 2 et 3 mg),
ayant obtenu une AMM aux états unis (FDA Approval) dans l’insomnie d’endormissement et
de maintient et l’insomnie chronique). Cette molécule est un hypnotique non benzodiazépine.
Contrairement aux autres agents hypnotiques non BZD, l’eszopiclone n’aurait pas de
restriction d’utilisation dans le temps. L’efficacité de l’eszopiclone a été évaluée sur un
traitement de plus de 6 mois à 3 mg chaque soir, versus placebo. Les résultats indiquent une
diminution cliniquement significative des nombres de réveils nocturnes, une augmentation du
temps de sommeil total ainsi qu’une amélioration de la qualité du sommeil. Les effets
indésirables les plus fréquemment rencontrés au bout des 6 mois sont les maux de tête, le gout
désagréable dans la bouche ainsi que des nausées. Le problème de ces études est qu’elles ont
été conduites versus placebo et non versus BZD et que les principaux investigateurs de ces
études sont les fabricants de cette même molécule. Le nombre de patients ayant été inclus
dans ces études n’est toutefois pas suffisant pour écarter tout doute envers l’efficacité de cette
molécule par rapport au traitement placebo. Il y a ici un conflit d’intérêt. Il faut également
souligner que l’administration de ce traitement à des patients ayant des antécédents de
dépression doit être évitée car le risque de tentatives de suicide ne peut être écarté.
L’efficacité parait identique à celle du zolpidem ou du zalpeplon mais il n’apparait pas de
supériorité quelconque de cette molécule en vers les autres hypnotiques déjà disponibles (10).
 Ramelteon (Rozerem®) : c’est un agoniste des récepteurs à la mélatonine ayant fait
l’objet d’une demande d’AMM européenne en 2007. Sa liaison aux récepteurs MT1 et MT2
de la mélatonine permet une régulation des rythmes circadiens qui sous-tendent les cycles de
sommeil. Une AMM a été délivrée aux Etats-Unis dans l’insomnie chronique depuis
septembre 2005. Les études effectuées sur cette molécule comportant l’évaluation de cette
molécule par les patients, dans des conditions de vie quotidienne, ont révélé un
106
raccourcissement du délai d’endormissement de 10 minutes seulement. Cette molécule semble
par contre dépourvue des effets indésirables propres aux BZD tels que la dépendance ou le
sevrage, les rebonds d’insomnie ou les effets résiduels diurnes. Des effets indésirables propres
au rameltéon ont par contre été mis en évidence : troubles hormonaux, hyperprolactinémies, et
effets cancérogènes dans les études animales (adénomes et carcinomes hépatiques, dose
dépendants). Toutefois, ces études n’ont été effectuées que versus placebo ; pas de
comparaison versus BZD (65).
 Gaboxadol: molécule en dévellopement en phase III, agoniste du récepteur GABA A
aux BZD. Mais son mode d’action est différent de celui des BZD : il activerait, en se fixant au
GABA A, des populations du récepteur non médiées par les BZD. Mais le manque de
résultats des premières études de phase III en terme d’efficacité ont contraint à l’arrêt de son
développement (37).
Problèmes des études ci-dessus : elles ont souvent été réalisées versus placebo alors qu’il est
beaucoup plus pertinent de trouver des études versus un autre hypnotique déjà efficace dans la
pathologie pour mettre en évidence le bénéfice apporté. Ces études de nouveaux hypnotiques
se font souvent dans des laboratoires de sommeil (enregistrement polysomnographique), ce
qui est différent d’une évaluation dans les conditions de vie habituelles et donc beaucoup
moins pertinent.
107
CONCLUSION
108
Thèse soutenue par : Amélie REYSSET
Titre : « Les benzodiazépines dans l’anxiété et l’insomnie : dangers liés à leur utilisation et
alternatives thérapeutiques chez l’adulte ».
CONCLUSION
Le problème de la surconsommation de benzodiazépines (BZD) en France n’est pas
nouveau. Il peut s’expliquer par plusieurs points :
Les pathologies anxieuses ainsi que les insomnies sont chroniques
Les problèmes de dépendance et de tolérance se développent assez rapidement
Il est encore trop difficile d’accéder à des moyens de prise en charge non
médicamenteuse comme les thérapies comportementales et cognitives
Il y a un manque d’information du public sur l’intérêt et la chronicité des soins étant
donné la prévalence importante de la pathologie anxieuse
Il est évident que les BZD posent un problème de santé publique, chez les personnes âgées
mais pas seulement, notamment en terme d’apparition d’effets indésirables. Cela nous amène
à une réflexion sur l’efficacité même de ces molécules, par une évaluation de la balance
bénéfice/risque pas toujours favorable.
Il est important de connaître cet impact sachant que ces substances modifient les émotions,
les capacités intellectuelles et relationnelles des usagers.
109
Les
autorités
de
santé
insistent
pour
développer
des
études
pharmaco-
épidémiologiques permettant de mettre en évidence de façon claire cette surconsommation et
d’en montrer les facteurs explicatifs; ceci pourrait alors permettre de se rendre compte de
l’impact des mesures prises jusqu’à présent et de trouver les outils pour limiter cette
consommation ou du moins pour la contrôler.
En effet, il faudrait étudier cet impact en conditions réelles d’utilisation et à l’échelle de
population traitée. Cela permettrait de mettre en évidence les conséquences sur la santé
publique d’un effet indésirable éventuel. Celui-ci, même minime, peut avoir des dommages
notables étant donné l’importance de la population exposée à ce risque (accidents de la voie
publique, conséquences sur la cognition chez la personne âgée, taux de suicide).
En ce qui concerne les professionnels de santé, le fait de travailler sur les primoprescriptions serait intéressant. Il serait nécessaire de repérer les personnes risquant de
développer une dépendance. Ainsi, les prescriptions à risques pourraient être discutées.
Il y a un paradoxe entre les recommandations d’utilisation et les prescriptions de ces
molécules au regard de leur consommation réelle :
Les durées de prescriptions sont peu respectées : les personnes consommant des BZD
moins de 12 semaines constituent une minorité.
Les indications sont peu respectées : plus de 2/3 des personnes consommant des BZD
ne présentent pas de troubles psychiatriques relevant d’une indication reconnue.
Il serait donc primordial de réévaluer systématiquement toutes les prescriptions durables
de benzodiazépines.
110
Il faudrait accentuer la diffusion des recommandations afin qu’elles soient mieux
respectées, ce qui diminuerait le nombre de prescriptions qui n’ont pas lieu d’être. Une des
solutions pourrait se trouver dans la FMC (formation médicale continue) qui est un outil
indispensable pour améliorer la prise en charge des patients.
Les alternatives essentielles à retenir sont les psychothérapies qui ne sont pas aujourd’hui
accessibles à toute la population française qui devrait potentiellement en bénéficier. Le
développement de ces psychothérapies devrait être mis en œuvre par les autorités de santé.
L’information du public doit être développée ainsi que la facilité d’accès aux soins.
Chez les personnes n’ayant pas de pathologie psychiatrique avérée, mais étant toutefois
victimes de souffrance psychique, l’homéopathie et la phytothérapie sont des alternatives non
négligeables sur le terrain. Cependant, les preuves d’efficacité de ces thérapeutiques sont
moindres.
Enfin, le respect de certaines règles hygiéno-diététiques devrait être systématiquement fait
avant un traitement par BZD (au même titre que lorsqu’une personne doit être mise sous
statine dans le cadre de la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires).
La prise en charge des troubles mentaux nécessite un équilibre entre trois grands axes qui
sont le traitement médicamenteux, la psychothérapie et la réadaptation sociale.
Le traitement médicamenteux doit prendre en compte certes, la pathologie à court terme
mais également à long terme. Les BZD ont été un traitement de choix dans la prise en charge
des troubles anxieux durant de nombreuses années, mais sans distinction des entités des
pathologies.
111
112
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118
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benzodiazepine anxiolytic. Psychopharmacology. aout 2009, Vol. 205, 2, pp. 177-187.
120
ANNEXES
121
Annexe 1 : Choix de la benzodiazépine en fonction de la demi-vie (29)
122
Annexe 2: (15)
http://www.assemblee-nationale.fr/12/pdf/rap-off/i3187.pdf.
123
Annexe 3 : Les grades dans les recommandations (85)
Les grades de recommandation sont définis par rapport aux niveaux de preuves disponibles
dans la littérature.
Ces grades sont définis par l’Haute Autorité de Santé (HAS)
Grade A : PREUVE SCIENTIFIQUE ETABLIE
Le grade A correspond à un niveau de preuve I : appuyé par des essais comparatifs
randomisés de forte puissance aux résutats méthodologiquement indiscutables et métaanalyses d’essais comparatifs randomisés.
Grade B : PRESOMPTION SCIENTIFIQUE
Le grade B correspond au niveau II : appuyé par des essais comparatifs randomisés de
faible puissance, des essais comparatifs non randomisé bien menés, des études de
cohorte.
Grade C : FAIBLE NIVEAU DE PERUVE SCIENTIFIQUE
Le grade C correspond au niveau de preuve III (appuyé par des études cas-témoins ) et
par le niveau IV (études comparatives comportant des biais importants, études
retrospectives, études de cas, études épidémiologiques descriptives transversales ou
longitudinales).
Accord pro : ACCORD PROFESSIONNEL FORT
Absence de preuve scientifique tirée de la littérature.
124
Annexe 4 : Le Trouble Anxieux Généralisé (TAG) (3) (9) (16)
Une personne souffrant du TAG est une personne qui vit dans une appréhension
négative de tous les événements de la vie.
Selon le DSM-IV (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux), le TAG
est défini par :
A. Anxiété et soucis excessifs (attente avec appréhension), survenant la plupart du temps
pendant au moins 6 mois concernant un certain nombre d’événements ou d’activités
(tel le travail ou les performances scolaires)
B. La personne éprouve une difficulté à contrôler cette préoccupation
C. Trois ou plus des six symptômes suivants sont présents :
¤
Agitation ou sensation d’être survolté ou à bout
¤
Fatigabilité
¤
Difficulté de concentration ou trous de mémoire
¤
Irritabilité
¤
Tension musculaire
¤
Perturbation du sommeil (difficultés d’endormissement ou sommeil interrompu ou
sommeil agité et non satisfaisant)
La prévalence du trouble anxieux généralisé dans la population mondiale sur un an
varie de 1 à 3% et elle se situe environ à 6% sur la vie entière. Cette prévalence est également
plus importante chez les femmes que chez les hommes, le sexe ratio étant de 2.
En terme d’âge, le début des troubles se situerait entre 15 et 30 ans avec un plateau de
prévalence entre 25 et 55 ans.
Cette forte prévalence du trouble anxieux généralisé peut s’expliquer par la présence
d’une comorbidité dépressive souvent rencontrée (être déprimé est un facteur anxiogène).
125
Arbre décisionnel dans la prise en charge du trouble anxieux généralisé (85)
Définition d’un nouveau plan de soin avec TCC (thérapie comportementale et
cognitive) de plus de un an +/- traitement médicamenteux
Les benzodiazépines dont l’efficacité à été mise en évidence de manière probante dans
le TAG sont l’alprazolam, le bromazépam, le lorazépam et le diazépam.
126
Annexe 5 : Arbre décisionnel dans la prise en charge de l’insomnie (85)
Permet de distinguer
l’insomnie récente
d’une plainte ancienne
(insomnie chronique ou
prise prolongée
d’hypnotiques)
Tenue d’un agenda du
sommeil : heures de
coucher,
d’endormissement, de
réveils (nocturnes ou
non) et durée total de
sommeil, qualité de
celui-ci et usages de
médicaments
Evaluation du rapport
bénéfices/risques
Centres de sommeil
127
Annexe 6 : Substrats, inducteurs et inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4
Extrait du guide Prescrire édition 2009 « Eviter les effets indésirables par interactions
médicamenteuses »
128
Annexe 7: Echelles d’évaluation de l’anxiété : (53)
Echelle HAD (Zigmond et Snaith, 1983) : utilisée comme outil de dépistage de
symptômes anxieux et/ou dépressifs.
MINI (mini international neuropsychiatric interview) : évalue les principaux troubles
psychiatriques selon le DSM –IV.
Extrait de l’information psychiatrique vol.81, N°4- avril 2005 p 298 (9)
CGI (Guy, 1976) : échelle d’impression clinique globale qui permet de mesurer du
point de vue de l’investigateur l’intensité des troubles de la pathologie sur une échelle. Selon
le degré d’intensité des troubles, la CGI permet de servir de critère d’inclusion et la variation
de degré d’intensité permet d’affirmer ou non un succès thérapeutique.
SDS : sheehan disability scale mesure l’intensité du gène et du handicap ressenti dans
le domaine social, professionnel et familial (autoévaluation). C’est une échelle analogique
visuelle sur laquelle le patient indique l’intensité des répercussions de son anxiété entre 2
extrêmes.
129
Annexe 8 : Autres échelles d’évaluation de l’anxiété : (15) (40)
HAM-A : l’échelle d’anxiété de Hamilton, la plus ancienne (1959), la plus utilisée et
la plus utile. Elle comprend 14 items dont seulement 3 directement reliés au TAG, les autres
items étant non spécifiques des états anxieux. Cette échelle est souvent utilisée comme critère
d’inclusion dans les études et comme critère d’efficacité des benzodiazépines. Le score global
reflète la gravité globale du syndrome anxieux clinique.
A noter que cette échelle n’est pas appropriée pour mesurer l’anxiété dans un TAG si d’autres
comorbidités (phobie, dépression) par exemple sont présentes.
Echelle de COVI (Lipman et Covi, 1976) : échelle utilisée principalement comme
critère d’inclusion pour voir si les patients sont plutôt anxieux ou plutôt déprimés.
Echelle de Tyrer (1984) : souvent utilisée, elle n’est pas spécifique du TAG. Elle
présente 10 items souvent retrouvés chez le patient anxieux (tension intérieure, hypochondrie,
sentiments hostiles, inquiétude pour des riens, phobies, troubles neurovégétatifs exprimés,
troubles neurovégétatifs observés, réduction du sommeil, douleurs et tension musculaire).
Toutes ces échelles permettent donc de poser des critères d’inclusion de patients pour les
études. Mais l’homogénéité de jugement des différents indicateurs est également primordiale
pour permettre une interprétation juste et significative des résultats obtenus
130
Annexe 9 : Etudes de cohorte prospectives étudiant l’association entre usage de
benzodiazépines et déclin cognitif (15)
Annexe 10: Classement des psychotropes selon leur dangerosité pour la conduite (15)
131
Annexe 11 : Définition de la dépendance à une substance psychoactive (DSM-IV) (3)
132
Annexe 12 : Critères diagnostics du syndrome de dépendance à une substance psychoactive
(CIM-10) (51)
Annexe 13 : Echelle ECAB (échelle cognitive d’attachement aux benzodiazépines) (29)
Cette échelle est consitiué de 9 items et fixe la valeur seuil de dépendance à 6.
133
Annexe 14 : Définition du sevrage à une substance psychoactive (DSM-IV) (3)
134
Annexe 15 : Tableau tiré de l’article de PELLISSOLO et al. (54) regroupant 34 items
représentant la plupart des symptômes retrouvés lors du syndrome de sevrage
Anxiété, nervosité
Tremblements
Insomnies
Irritabilité
Asthénie
Dysphorie
Sueurs
Etourdissements
Impatiences
Agitation
Faiblesses
Diarrhées
Céphalées
Léthargies
Troubles de la concentration
Perte d’appétit
Vertiges
Perte d’énergie
Sensibilité accrue aux sons et aux odeurs
Nausées
Goût métallique dans la bouche
Fasciculations
Crampes
Cauchemars
Incoordinations
Dépersonnalisation
Distorsion perceptuelle
Constipation
Confusion
Difficultés d’expression
Hallucinations
Vomissements
Réactions psychotiques
Convulsions
sevrages
progressifs brutaux
56
68
52
51
52
53
46
49
37
40
32
23
32
43
29
40
27
64
27
53
51
25
19
25
23
24
22
38
21
30
21
47
21
26
21
47
17
38
14
38
14
21
14
15
13
51
13
17
11
21
21
11
11
17
6
9
5
19
3
19
2
2
6
0
2
0
0
0
Symptômes de la Physician Withdrawal Checklist(PWC) (34 items). Fréquences d’apparition(%) des symptômes
de l’échelle PWC lors de sevrages progressifs ou brutaux, respectivement sur 63 et 47 sujets.
Les chiffres à droite nous indiquent les fréquences de survenue selon 2 études publiées
par Rickels (68). La première porte sur 64 sujets prenant des BZD depuis au moins un an et
ayant subi un sevrage progressif et la deuxième sur 47 sujets ayant subi un sevrage brutal.
135
Annexe 16 : Formation grenobloise AFIM :
136
Annexe 17: Références médicales opposables : « Prescription des anxiolytiques et
hypnotiques » (15)
137
Annexe 18 : Plaquettes informatives :
138
139
Annexe 19 : Dépliant sur la conduite automobile
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/c2051c15fa68633dbbae03
3dd7ac2fe3.pdf
140
Annexe 20 : Souches utilisées dans l’anxiété vendues en France en 2005 (15)
141
Annexe 21 : Différentes techniques psychothérapiques selon une étude INSERM (15)
Expertise-Collective-INSERM. Psychothérapie. Trois approches évaluées. In: Les éditions INSERM,
2004
142
Annexe 22: (15)
http://www.assemblee-nationale.fr/12/pdf/rap-off/i3187.pdf.
143
Annexe 23 : Résultats obtenus selon l’étude de l’INSERM (15)
Expertise-Collective-INSERM. Psychothérapie. Trois approches évaluées. In: Les éditions INSERM,
2004.
144
Annexe 24 : (38)
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/200807/5_jp_legros_28mai2008_psychotropes.pdf
145
Annexe 25 :
Jacqueline Louis *
* Ingénieur de recherche, Inserm U480
Ce dossier sommeil a été élaboré par les Docteurs Francoise Delormas (Prosom) et
Elisabeth Locard (Ades du Rhône), avec la contribution de plusieurs spécialistes que nous
remercions chaleureusement. Une large diffusion des connaissances dans le public devrait
inciter chacun à mieux connaître et donc mieux gérer son patrimoine sommeil en fonction de
ses besoins etdes contraintes de la vie en société. De plus, à terme, elle devrait conduire à une
réduction significative de la prescription et de la consommation de psychotropes à visée
sédative et hypnotique.
Sous l'appellation "Stage de sommeil" se cache une idée bien réelle: il est possible de
réapprendre à bien dormir, même à l'âge de la retraite. Cette expérience a débuté en
1991 au sein du Centre régional de prévention santé situé à Lyon et se poursuit à ce jour.
Ce centre accueille des retraités des Caisses de cadres de la région Rhône-Alpes et met
en place, depuis 1987, tout un programme d'information et de prévention de la santé en
général et du sommeil en particulier. Dans ce domaine, de nombreuses actions ont déjà
été et sont encore menées de façon ponctuelle, mais le Centre de prévention s'est donné
les moyens d'une action à plus long terme en organisant ces stages animés conjointement
par des spécialistes du sommeil et des professionnels des techniques de relaxation. Le
but du stage est essentiellement une dédramatisation du trouble et un apprentissage de
l'autogestion de son sommeil.
L'insomnie, qui regroupe diverses perturbations de la durée ou de la qualité du sommeil, est
une plainte d'un sommeil insuffisant ou insatisfaisant. Les causes en sont souvent multiples.
La classification internationale des troubles du sommeil distingue différentes formes
d'insomnie en fonction de leurs causes et des affections neurologiques ou psychiatriques s'y
rattachant. Aucun entretien préliminaire n'étant réalisé avant les stages toutes les personnes
qui le souhaitent sont accueillies. Les groupes sont ainsi constitués d'un éventail de personnes
présentant tous les aspects de l'insomnie. Cependant, ces stages visent plus particulièrement
les personnes atteintes d'insomnie psychophysiologique, car ce sont elles qui vont en retirer le
plus grand bénéfice. Mais le travail est celui d'un groupe les problèmes des uns permettant
aux autres de reconsidérer leur "histoire".
146
DÉROULEMENT DES SÉANCES
Ces stages se déroulent sur cinq semaines, à raison de deux heures par semaine. Le nombre de
participants est limité à huit personnes pour permettre un approfondissement des problèmes
de chacun. Un neuropsychiatre, un spécialiste du sommeil et deux professionnels des
techniques de relaxation animent conjointement ou à tour de rôle les séances.
La première séance est consacrée à l'exposé par chacun de ses difficultés de sommeil. Une
première approche des causes possibles à l'origine du trouble est discutée. Tout
particulièrement les événements, les circonstances et le climat psychologique présidant à la
survenue des troubles sont notés. Les troubles remontent en général à plusieurs années (vingt
ou trente ans) et l'origine n'est pas toujours clairement exprimée. L'accent est mis sur la
nécessité de réfléchir sur cette origine pour que, connaissant la cause, on puisse agir de façon
plus efficace.
Une présentation de l'agenda de sommeil est ensuite faite. C'est une grille sur laquelle les
participants vont noter, pendant trois semaines leurs horaires de lever et de coucher, la durée
de leur sommeil et de leurs éveils pendant la nuit, la durée des siestes. Sont aussi notés, pour
évaluer leur vigilance diurne, les bâillements et les endormissements involontaires, ainsi que
les traitements médicamenteux et les médicaments pour dormir. Une grande colonne "agenda"
permet d'inscrire en regard de chaque jour, les événements susceptibles d'intervenir sur la
qualité du sommeil (voyage, "soirée arrosée", bonnes et mauvaises nouvelles, activités
diverses, etc...) Remplir cette grille permet une première prise de conscience de l'organisation
de la journée dans son versant diurne et nocturne. Cette prise de conscience est renforcée par
l'idée énoncée dès le début de séance "ce stage s'appelle stage de sommeil mais nous allons
beaucoup parler de l'éveil». La réponse pour chacun à un questionnaire de 38 items clôt cette
première séance.
La physiologie du sommeil est abordée en deuxième séance. Le déroulement d'une nuit
normale de sommeil est étudié à travers une analyse particulière de tous ses temps faibles :
l'endormissement, le réveil, la deuxième partie de la nuit. La physiologie permet de
comprendre la fragilité des périodes de transition dans le sommeil et met en évidence la
notion de non-stabilité et de non-continuité dans le déroulement du sommeil. Les temps de
transition éveil sommeil sont ensuite vécus lors d'une séance de relaxation-réveil.
Lors de la troisième séance, l'agenda de sommeil de chacun des participants est analysé . C'est
un moment important ou bien souvent de nouveaux aspects non évoqués jusqu'ici
apparaissent. Les participants se connaissent mieux et la position des intervenants lors de cette
séance est un peu en retrait à l'écoute des échanges multiples. Les divers problèmes de la vie
quotidienne familiale, professionnelle maternelle et affective présente et passée sont souvent
évoqués.
Un débat sur l'anxiété accompagné d'un travail sur le vécu de ce problème est organisé lors de
la quatrième séance. Les mécanismes de l'anxiété sont abordés à travers des mots clefs
comme la peur, l'anticipation, la notion de contrôle, les tensions, l'hypervigilance. Ce débat
reste très ouvert et chacun s'exprime librement en rapportant ses expériences. Une nouvelle
séance de relaxation, plus orientée vers l'endormissement, fait suite à la discussion.
147
La dernière séance est consacrée aux traitements au sens très large du terme. Ce stage n'a pas
de but thérapeutique précis ; cependant, les désirs d'arrêt de prise de somnifères sont discutés.
La nécessité pour certains de poursuivre leur traitement est aussi dédramatisée et
déculpabilisée. Le débat est ensuite élargi en direction d'une vision plus globale de la santé.
Des notions en apparence simples et évidentes comme l'équilibre corps-esprit sont mises en
avant pour permettre une prise de conscience plus aiguë du rôle de chacun dans le maintien ou
la redécouverte d'un équilibre de la santé et par la même du sommeil. Le rôle très important
de la créativité au sens large du terme, c'est-à-dire qu'une action dans laquelle nous sommes
complètement impliqués et procurant du plaisir est discuté. La prise de conscience pour
chacun, de la mise en oeuvre de façon plus ou moins inconsciente de stratégies allant dans ce
sens constitue un moment fort. Cela permet d'entrevoir la multitude des actions offertes pour
agir et réagir dans le sens d'un meilleur équilibre de la santé et du sommeil.
BILAN
Les effets du stage sont "mesurés" à partir de questionnaires reprenant une partie des items
concernant directement les durées et l'organisation du sommeil. Ces questionnaires sont
remplis immédiatement après le stage et analysés; puis six à huit mois après, lors d'une séance
de réactualisation. Avant cette séance, un nouvel agenda est rempli permettant une
comparaison plus objective des effets à long terme. Les améliorations sont immédiates et
portent essentiellement sur un meilleur vécu et une dédramatisation des troubles. Les
difficultés d'endormissement sont assez facilement jugulées et les éveils nocturnes, s'ils
persistent ont une durée réduite. La répercussion du stage est surtout évidente sur la qualité
des journées et de l'éveil. La somnolence diurne chute beaucoup, de même que la fatigue au
réveil. Presque tous les participants se disent prêts à changer quelque chose dans leur vie et à
arrêter à plus ou moins long terme tout traitement pour dormir. Six à huit mois après, les
améliorations lorsqu'elles ont été vraiment marquantes se poursuivent et pour certains
l'insomnie a disparu, pour d'autres les choses se sont stabilisées : le sommeil s'est amélioré,
mais il existe toujours une insomnie, vécue maintenant de façon positive. Peu d'aggravations
ont été notées. Lorsqu'elles existaient elles étaient dues essentiellement à des perturbations
personnelles. La relaxation a été très bien vécue et souvent reprise à un niveau personnel par
un grand nombre de participants. Les améliorations, et surtout le meilleur vécu de leurs
troubles sont essentiellement dus à une meilleure compréhension de la physiologie du
sommeil, ce qui ne fait que confirmer le rôle de l'information dans toute action de prévention.
L'effet "dynamique de groupe" est incontestable. Les expériences, le vécu, les émotions
partagées, ont souvent servi de catalyseur permettant une verbalisation des traumatismes
passés à l'origine du trouble. Cette action a ainsi permis de mettre au jour dans au moins 90 %
des cas cette origine. Cela a été principalement efficace dans le cas de troubles anciens, mal
gérés depuis longtemps et vécus comme une fatalité.
CONCLUSION
Ces stages de sommeil correspondent à l'attente des différents participants, qui tous regrettent
de ne pas avoir été informés plus tôt. Ce regret est même parfois amer, car ils ont le sentiment
d'avoir gâché une partie de leur vie alors que le remède leur paraît soudain très simple. Une
telle formule devrait pouvoir être élargie en direction de groupes plus jeunes. Cependant la
prise en charge d'une telle organisation demande un investissement parfois difficile de la part
des différents organismes de prévention.
148
LISTE DES ABREVIATIONS
149
ABREVIATIONS
ADTC : Antidépresseur tricyclique
AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
AMM : Autorisation de mise sur le marché
BZD : Benzodiazépines
CCK: cholecystokinine
CEIP : Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance
Echelle CGI : Clinical Global Impression scale
CIM-10: Classification international des maladies, 10ème édition
CMDMS : Commission du médicament et des dispositifs médicaux stériles
DSM-IV: Manuel diagnostic et statistique des troubles mentaux, 4ème édition
ECAB : Echelle cognitive d’attachement aux benzodiazépines
ESMed: European study of the epidemiology of mental disorders
FDA: Food and drug administration
FI: Formation initiale
FMC : Formation médicale continue
GABA : Acide gamma-aminobutyrique
GAD : Acide glutamique décarboxylase
Echelle HAD: Hospital Anxiety and Depression scale
HAS : Haute autorité de santé
INSERM : Institut national de la santé et de la rechercher médicale
IRSNa : Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
ISRS : Inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine
MGEN : Mutuelle générale de l’éducation nationale
150
MINI : Mini International Neuropsychiatric Interview
OFDT : Observatoire Français des Drogues et de la Toxicomanie
OMS : Organisation mondiale de la santé
OPPIDUM : Observation des produits psychotropes illicites ou détournés de leur utilisation
médicamenteuse
RCP : Résumé et caractéristique du produit
RMO : Références médicales opposables
Echelle SDS : Sheehan Disability ScaleTAG : trouble anxieux généralisé
TCC : Thérapie cognitivo-comportementale
TOC : Trouble obsessionnel compulsif
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