mecanisme de l`elaboration de la reponse

04/12/2013
FACULTE DE MEDECINE D’ALGER
DEPARTEMENT DE PHARMACIE
LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE
MECANISME D’ACTION DES
MEDICAMENTS
INTRODUCTION
• L’apparition de l’effet pharmacologique suite à
la fixation du médicament sur son récepteur
spécifique passe par deux étapes:
– Synthèse du messager intracellulaire : le second
messager.
– Phosphorylation des protéines cibles et/ou
intervention des calciprotéines.
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INTRODUCTION
Protéine kinase PK ou calciprotéine
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
Tableau 1 : les quatre types des récepteurs des médiateurs endogènes
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.1 cas des récepteur de type 1: les récepteurs canaux
• Récepteur nicotinique de l’acétylcholine.
• Récepteur du GABA (type A)
– Les récepteur est aussi l’effecteur.
– Sa stimulation engendre une modification de la
conformation : ouverture.
– Pas de couplage, l’effet pharmacologique est la
conséquence directe de la modification du
potentiel membranaire.
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.2 cas des récepteur de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
• Le médicament (ligand) active l’effecteur grâce à
l’intervention de la prétéine G
• À chaque effecteur correspond un type
déterminé de protéine G
• Les effecteurs peuvent être de nature:
– Enzymatique :
•
•
•
•
Adénylate cyclase
Phospholipase C, D
Phospholipase A2
Phosphodiestérase.
– Canal ionique:
• Canal calcique.
• Canal potassique.
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.2 cas des récepteur de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
• Le second messager peut être:
•
•
•
•
L'AMPc;
L'acide arachidonique;
Le diacylglycerol (DAG), Inositol triphosphate IP3;
Le calcium cytosolique .
• Les cibles du second messager sont :
– Les calciprotéines par liaison au calcium.
– les protéines kinases:
• ce sont des enzymes qui phosphorylent d’autres
protéines intracellulaires. (phosphorylation =
modification de l’état fonctionnel d’une protéine)
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.2 cas des récepteur de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
• Les calciprotéines : protéine cytoplasmiques activées par
l’augmentation de la concentration du Ca intracellulaire.
• Les protéines kinases : activées par le second messager
– Les tyrosyl-protéine-kinases:
• cytoplasmique ou intégrée dans un récepteur.
• Phosphorylent les résidus tyrosyls de certaines protéines .
– Le seryl/thréonyls-protéine-kinases
• Phosphorylent les résidus séryls et/ou thréonyls de certaines
protéines substrat (cibles).
• Cytosoliques.
• Chacune est régulée (activée ou inhibée) par un second messager
distinct.
• PKA, PKC, PKG, PK activées par le couple calcium-calmoduline (CaCAM).
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.2 cas des récepteur de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
LA PROTEINE KINASE A : PKA
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs
endogènes:
I.2 cas des récepteur de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
LA PROTEINE KINASE C : PKC
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs
endogènes:
I.2 cas des récepteur de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
LA PROTEINE KINASE C : PKC
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.2 cas des récepteur de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
• Phospholipase A2 (effecteur)/ Acide arachidoniques
(2nd messager):
– Les produits de dégradation de l’acide
arachidonique sont responsables des effets
biologiques (prostaglandines, inflammation).
– L’acide arachidonique active une PKC.
• Le calcium intracellulaire :
– Est impliqué dans des phénomènes sécrétoires et
contractiles (activation des protéine calcium
dépendantes).
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs
endogènes :
I.2 cas des récepteurs de type 2: les récepteurs couplés à la protéine G
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.3 cas des récepteur de type 3: les récepteurs enzymes
• Récepteurs à activité guanilyl-cyclase.
• Les récepteurs à activité tyrosyl-kinase :
insuline.
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.3 cas des récepteur de type 3: les récepteurs enzymes
ANP
CNP
BNP
RECEPTEUR GUANYLYL
CYCLASE/ PROTEINE KINASE G
(PKG)
α
Bicouche lipidique
α
PKG
ACTIVEE
2GTP
•Augmentation de la
Natriurèse et de la
Diurèse
•Relaxation des FML des
vaisseaux sanguins
•Diminution de la pression
artérielle
2GMPc
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.3 cas des récepteur de type 3: les récepteurs enzymes
• Récepteur à activité tyrosyl-kinase : Rc Insuline
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.4 cas des récepteur de type 4: les récepteurs liés à l’ADN
• Localisation
– nucléaire : Rc des hormones thyroïdiennes et l’acide rétinoïque.
– nucléaire et cytoplasmique pour les Rc des hormones
stéroïdiennes.
• A l’état inactifs ils sont :
– Monomériques liés à une protéine HSP 90, Rc des hormones
stéroïdiennes et de la dioxine.
– Monomériques non liés à la protéine HSP 90, donc actifs, liés à
l’ADN, il exerce un effet répresseur sur ce dernier, RC des
hormones thyroïdiennes et de l’acide rétinoïque.
• Une fois activés, les Rc nucléaires se fixent sur des régions
spécifiques des gènes régulés : HRE (hormone responsive
element).
I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.4 cas des récepteur de type 4: les récepteurs liés à l’ADN
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I. Cas des protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des
médiateurs endogènes:
I.4 cas des récepteur de type 4: les récepteurs liés à l’ADN
• Exemples :
– Les glucocorticoïdes : rôle anti-inflammatoire.
– Minéralocorticoïdes : équilibre hydro-électrolytique.
– Testostérone : hormone anabolisante.
II. Cas des protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et
des métabolites:
Protéine cible assurant le passage
transmembranaire des ions
Systèmes
dépendants de
l’hydrolyse de
l’ATP (actifs)
Systèmes passifs
Les canaux
ioniques
Canaux ioniques
voltagedépendants
Récepteurs
canaux (Ach,
GABA-A)
Les transporteurs
passifs
Canaux effecteur
de la Protéine G
(K, Ca)
symporteurs
Les transporteurs
actifs: Les pompes
ioniques
antiporteurs
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II. Cas des protéines cibles assurant le passage transmembranaire des
ions et des métabolites:
• Les effets des médicaments agissant sur les
transporteurs membranaires des ions:
– Transporteurs passifs : blocage par les diurétiques.
– Transporteurs actifs : blocage des pompes.
• Médicaments agissant sur les canaux ioniques voltagedépendants:
– Fixation sur le récepteur activé, le maintenir dans cet état
(activateurs).
– Diminution de l’ouverture du canal:
• Fixation sur le Rc lorsqu‘il est inactivé et le maintenir dans cet état.
• obstruction du canal ouvert (anesthésiques locaux).
• Fixation et inactivation d’un canal activé ou au repos.
III. Cas des protéines cibles jouant le rôle d’enzymes solubles
• Effet direct.
• Exemple la MAO : mono-amino-oxydase
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