Des cancero effets indes 2011 [mode de compatibilite]
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Effets indésirables en cancérologie Prévention et traitement DES Pharmacie – Avril 2011 B. DEMORÉ 1 CM1. Parmi les propositions suivantes concernant la toxicité des anticancéreux, retrouver les affirmations exactes. A. B. C. D. E. La qualité de vie des patients est largement altérée par la survenue de nausées et vomissements. La toxicité est due à l'action des anticancéreux sur toutes les cellules à renouvellement rapide. Certains effets indésirables sont communs aux différentes classes d'anticancéreux. L'atteinte hématologique peut entraîner des complications importantes. L'alopécie n'est pas réversible. CM1. Parmi les propositions suivantes concernant la toxicité des anticancéreux, retrouver les affirmations exactes. A. B. C. D. E. La qualité de vie des patients est largement altérée par la survenue de nausées et vomissements. La toxicité est due à l'action des anticancéreux sur toutes les cellules à renouvellement rapide. Certains effets indésirables sont communs aux différentes classes d'anticancéreux. L'atteinte hématologique peut entraîner des complications importantes. L'alopécie n'est pas réversible. CM2. Quels sont les effets indésirables des dérivés des sels de platine ? A. Nausées, vomissements B. Hirsutisme C. Cardiotoxicité D. Néphrotoxicité E. Ototoxicité CM2. Quels sont les effets indésirables des dérivés des sels de platine ? A. Nausées, vomissements B. Hirsutisme C. Cardiotoxicité D. Néphrotoxicité E. Ototoxicité CM3. Parmi les médicaments suivants, citer les produits utilisés pour lutter contre les effets indésirables des anticancéreux ? A. le G-CSF (Neupogen®) B. le métoclopramide (Primpéran®) C. le granisétron (Kytril®) D. la levothyroxine (Levothyrox®) E. le Mesna CM3. Parmi les médicaments suivants, citer les produits utilisés pour lutter contre les effets indésirables des anticancéreux ? A. le G-CSF (Neupogen®) B. le métoclopramide (Primpéran®) C. le granisétron (Kytril®) D. la levothyroxine (Levothyrox®) E. le Mesna Nous allons voir… Principaux effets indésirables non spécifiques Effets indésirables spécifiques Cas particulier des thérapies ciblées Principaux effets indésirables non spécifiques Toxicité digestive Toxicité hématologique Neutropénie / Anémie Peau et muqueuses Nausées et vomissements Mucite Alopécie Stérilité 10 Classification des nausées-vomissements Aigus Retardés Début dans les 24h post-chimiothérapie Début au moins 24h après la chimiothérapie, et pouvant persister jusqu’à 5 jours post-chimiothérapie (cisplatine, cyclophosphamide, dacarbazine) Anticipés Concerne jusqu’à 30% des patients ayant reçu 3 à 4 cures de chimiothérapie 12 Classes pharmacothérapeutiques (1) Antagonistes des récepteurs 5-HT3 Ondansétron ZOPHREN® IV / voie orale / suppositoires Granisétron KYTRIL® IV / voie orale Tropisétron NAVOBAN® IV / voie orale 13 Classes pharmacothérapeutiques (2) Antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1 (substance P) Aprépitant (EMEND®) : gélules 80mg et 125mg Fosaprepitant dimeglumine (IVEMEND®) : 115 mg IV Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie hautement émétisante comprenant du Cisplatine à une chimiothérapie moyennement émétisante En association avec corticoïdes et sétrons = prodrogue de l’aprepitant 125 mg / jour en 1 prise avant la chimiothérapie (J1) per os ou 115 mg en IV Puis 80 mg / jour le matin (J2 et J3) Interactions médicamenteuses : inhibiteur et inducteur enzymatique 14 Classes pharmacothérapeutiques (3) Neuroleptiques (antagonistes de la dopamine) Phénothiazines chlorpromazine (LARGACTIL®) métopimazine (VOGALENE®) per os, IM ou IV per os ou sublingual, voie rectale, IM ou IV Benzamides métoclopramide (PRIMPERAN®) per os, voie rectale, IM, IV alizapride (PLITICAN®) Antidopaminergiques dompéridone (MOTILIUM®, PERIDYS®) per os, IM, perf IV per os 15 Classes pharmacothérapeutiques (4) Corticoïdes : Dexaméthasone (SOLUDECADRON®) (Méthyl)prednisolone (SOLUMEDROL®) Autres médicaments Benzodiazépines anxiolytiques Lorazépam (TEMESTA®) Clorazépate (TRANXENE®) Alprazolam (XANAX®) Antihistaminiques Dimemhydrinate (DRAMAMINE®) Diphenhydramine (NAUTAMINE®) 16 Stratégie thérapeutique Déterminer le potentiel émétisant de la chimiothérapie Fort / Moyen / Faible Délai d’apparition et durée des symptômes Risque intrinsèque lié au patient Notion de score antécédents de chimiothérapie âge ( chez sujets jeunes / sujets âgés) sexe ( chez femme / homme) antécédents de vomissements pdt la grossesse, mal des transports () alcoolisme () Objectif : mettre en place un traitement préventif efficace pour contrôler les nausées vomissements dès la première cure 17 Potentiel émétisant des chimiothérapies Fréquences Niveau 1 : très faible (< 10 %) Niveau 2 : faible (10-30%) Niveau 3 : moyenne (30-60 %) Niveau 4 : forte (60-90 %) Niveau 5 : très forte (> 90 %) d’après ASHP Guidelines Anticancéreux Bléomycine Fludarabine Alcaloides de la pervenche Aracytine (< 1 g/m²) Adriamycine (< 20 mg/m²) Etoposide Fluoro-uracile (< 1000 mg/m²) Cyclophosphamide (< 750 mg/m²) Adriamycine (< 1,5 mg/m²) Epirubicine (< 90 mg/m²) Méthotrexate (> 1000 mg/m²) Cisplatine (> 50 mg/m²) Cyclophosphamide (> 1500 mg/m²) Pentostatine 18 Délai d'apparition et durée des symptômes d’après ASHP Guidelines 19 Evaluation du risque émétique Référentiels ONCOLOR Anti-nauséeux et anti-émétiques Risque émétique lié au patient Évaluation du risque émétique MAJ 29/01/03 •Age > 50 ans : 1 < 50 ans : 2 •Sexe Masculin : 1 Féminin : 2 •Consommation éthylique Oui : 1 Non : 2 •Antécédents de vomissements pendant la grossesse / mal des transports Non : 1 Oui : 2 •Anxiété Non : 1 Oui : 2 •Antécédents de chimiothérapie avec nausées et vomissements Non : 1 Oui : 2 Risque standard si score < 8 Risque élevé si score > 8 20 Stratégie thérapeutique Chimiothérapie de niveau 1 Pas de traitement spécifique (< 10%) Chimiothérapie de niveau 2 Neuroleptiques ou corticoïdes (10-30%) Chimiothérapie de niveaux 3 à 5 (30-90%) Inhibiteurs des récepteurs sérotoninergiques, corticoïdes et éventuellement aprépitant 21 Principaux effets indésirables non spécifiques Toxicité digestive Toxicité hématologique Neutropénie / Anémie Peau et muqueuses Nausées et vomissements Mucite Alopécie Stérilité 22 Rappels physiopathologiques Mécanisme Destruction des CSH en voie de différenciation Épargne des cellules souches autorenouvelables Toxicité le plus souvent réversible, non cumulative, dosedépendante Majoration de la toxicité par association de plusieurs substances myélotoxiques 23 Neutropénie Rappels Leucocytes Hémoglobine Plaquettes Valeurs normales 4 à 10 G/L H : 13 à 17 g/dL 150 à 400 G/L PNN 2 à 7,5 G/L F : 12 à 15 g/dL Définitions Neutropénie leucocytes < 2 G/L PNN > 1,5 G/L Agranulocytose leucocytes < 1 G/L PNN < 0,5 G/L Aplasie Hb < 6,5 g/dL PNN < 0,5 G/L plaquettes < 100 G/L 24 Neutropénie et risque d’infection (1) Infection : cause fréquente de mortalité chez le patient cancéreux (si PNN ≤ 1G/L) Majoration du risque d’infection en fonction de la profondeur de la neutropénie : nadir de sa durée (risque augmenté au-delà de 7 jours) c’est-à-dire de la posologie, du mode d’administration et/ou des associations utilisées 25 Neutropénie et risque d’infection (2) Prévention Mesures d’hygiène personnelles et environnementales Suivi de la NFS Utilisation de Facteurs de Croissance Hématopoïétique (FCH) Réduire la durée des neutropénies Limiter les complications liées à la neutropénie 27 Facteurs croissance hématopoïétique G-CSF (1) Molécules et présentations / Voies d'administration Disponibles en ville Filgrastim NEUPOGEN® G-CSF non glycosylé PIH SC et IV Lenograstim GRANOCYTE® G-CSF glycosylé SC et IV PegFilgrastim NEULASTA® SC uniquement 28 Facteurs croissance hématopoïétique G-CSF (2) Filgrastim Lenograstim 5 µg/kg/j 150 µg/m²/j Pegfilgrastim 6mg/cycle Début dans les 24 à 72 heures suivant la fin de la chimio Pas d’utilisation en même temps que la chimiothérapie Arrêt dès PNN > 1000/µL, après passage du nadir 29 Facteurs croissance hématopoïétique G-CSF (3) Effets indésirables Douleurs osseuses (très fréquentes) : myalgies, arthralgies Antalgiques palier I Réactions au point d’injection (fréquentes) Changer régulièrement les sites d’injection en SC 30 Conseils pratiques Mesures d'hygiène Eviter contact avec personnes contagieuses Eviter de prendre froid, de se blesser (bricolage, jardinage) Hygiène corporelle (lavage des mains, ongles courts, douche quotidienne > bain) Suivi hebdomadaire de la NFS plaquettes Surveillance fièvre 31 Anémie Définition Hémoglobine H : 13 à 17 g/dL F : 12 à 15 g/dL Taux d’Hb < 13 g/dL chez l’homme Taux d’Hb < 12 g/dL chez la femme (transfusion si Hb < 7,5-8 g/dL) Signes cliniques Fatigue / Essoufflement Qualité de vie du patient diminuée 32 Anémie et Erythropoïétines Traitement Transfusion de culots globulaires Utilisation d'érythropoïétine (EPO) Spécialités Epoétine alfa EPREX® Epoétine bêta NEORECORMON® Darbepoétine alfa ARANESP® Epoetine zeta Epoetine alfa RETACRIT BINOCRIT Administration par voie SC ou IV Évaluer systématiquement les réserves en fer et traiter toute carence martiale au préalable 33 Facteurs croissance hématopoïétique EPO Effets indésirables Augmentation du risque thrombotique (surtout si Hb > 13 g/dL) Douleur au point d’injection Hypertension artérielle Rares cas d’érythroblastopénies EPREX contre-indiqué par voie SC chez l'insuffisant rénal chronique Réactions d’hypersensibilité surtout en début de traitement 34 5. Classification des effets indésirables des médicaments Hématologiques Toxicités Grade G0 Grade G1 Grade G2 Grade G3 Grade G4 Hémoglobine (adulte) >11,0 g/100mL 9,5-10,9 g/100mL 8,0-9,4 g/100mL 6,5-7,9 g/100mL <6,5 g/100mL Leucocytes (1000/mm3) >4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0 Polyneutrophiles (1000/mm3) >2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5 Plaquettes (1000/mm3) >100 75-99 50-74 25-49 <25 Hémorragie Absence Pétéchies Modérée Moyenne Très importante 35 Principaux effets indésirables non spécifiques Toxicité digestive Toxicité hématologique Neutropénie / Anémie Peau et muqueuses Nausées et vomissements Mucite Alopécie Stérilité 36 Mucite (1) Erythème de la muqueuse avec sensation de brûlure Stomatite iatrogène Peut s’étendre à toutes les muqueuses oropharyngées Apparition d'ulcérations et d'une douleur importante Possibilité de lésions plus profondes sur le tractus digestif 37 Mucite (2) Mucite Ulcérations après 7 à 14 jours de chimiothérapie Durée : plusieurs semaines Incidence et fréquence variables Conséquences délétères : report de traitement, mauvaise alimentation, réduction des doses, risque infectieux… Affecte la qualité de vie du malade / Douleur Pas de traitement curatif 39 Prise en charge des mucites Traitement antifongique Local en bain de bouche Bains de bouche bicarbonatés +/- antifongiques +/Antiseptique Systémique Traitement antiviral Aciclovir Traitement de la douleur Hydratation locale 40 Prévention des mucites Remise en état de la dentition Soins de la bouche À réaliser plusieurs fois par jour Nettoyage des dents Bains de bouche avec bicarbonate de sodium 1,4% ± antifongiques Maintien de la salivation Avant le début de la chimiothérapie Extraction des dents à haut risque infectieux Hydratation, bonbons acidulés ou mentholés, salive artificielle si besoin Eviter aliments épicés, acides, astringents (ex: gruyère, noix, ananas, jus de citron, vinaigrette, moutarde) 41 Palifermin KEPIVANCE® injectable Facteur de croissance humain des kératinocytes (KGF) Indiqué dans la réduction de la sévérité de la mucite buccale chez les patients atteints d'hémopathie maligne recevant un traitement myéloablatif avec greffe de cellules souches hématopoïétiques 60µg/kg/j en IV pendant 3 jours consécutifs avant et après la chimiothérapie, soit 6 doses au total. 42 Principaux effets indésirables non spécifiques Toxicité digestive Toxicité hématologique Neutropénie / Anémie Peau et muqueuses Nausées et vomissements Mucite Alopécie Stérilité 43 Alopécie Débute 10 à 20 jours après le début de la chimio Effet maximal : 2 mois Toujours réversible à l’arrêt du traitement Repousse des cheveux Après plusieurs semaines à plusieurs mois Modification de la texture et de la couleur 44 Anticancéreux alopéciants Agents moyennement alopéciants (grade OMS 2) Agents alopéciants (grade OMS 2-3) Cytarabine, dacarbazine, étoposide, irinotécan, méthotrexate, vincristine, vinblastine Capécitabine, cyclophosphamide, idarubicine, ifosfamide, pirarubicine, topotécan, vinorelbine Agents très alopéciants (grade OMS 3) Daunorubicine, docétaxel, doxorubicine, épirubicine, paclitaxel, sels de platine 45 Prévention de l’alopécie Casque réfrigérant 5-10 minutes avant, 2 heures après la chimio Efficacité imprévisible, fonction du temps de perfusion, de la dose et de l’anticancéreux Contre-indication : tumeurs cérébrales, leucémies, métastases cérébrales Information du patient Couper les cheveux courts Prothèse capillaire 46 Principaux effets indésirables non spécifiques Toxicité digestive Toxicité hématologique Neutropénie / Anémie Peau et muqueuses Nausées et vomissements Mucite Alopécie Stérilité 47 Stérilité Destruction directe des cellules germinales Récupération possible même à long terme Médicaments concernés : alkylants en particulier Homme Oligo ou azoospermie Cryopréservations de spermatozoïdes Femme Aménorrhée Ménopause précoce 48 Nous allons voir… Principaux effets indésirables non spécifiques Effets indésirables spécifiques Cas particulier des thérapies ciblées Effets indésirables spécifiques Toxicité cardiaque Toxicité rénale et vésicale Neurotoxicité Divers Syndrome de lyse tumorale 50 Toxicité cardiaque des anthracyclines Toxicité aiguë Imprévisible et indépendante de la dose, du mode d’administration et de l’état du malade Dans les 48h après l’injection Modifications ECG, troubles du rythme, myocardiopéricardite Toxicité chronique Irréversible, cumulative, additive entre anthracyclines Notion de dose cumulée (ex : 550 mg/m² pour Adriblastine Apparition entre quelques jours et plusieurs mois (< 1 an) après administration Cardiomyopathie, insuffisance cardiaque évolutive 51 Toxicité cardiaque des anthracyclines Prévention par un cardioprotecteur Dexrazoxane (CARDIOXANE®) Utilisation avec l'adriblastine et l'épirubicine Utilisation de la forme liposomale d'Adriblastine (Caelyx®) dans le cancer du sein en cas de risque cardiaque 52 Effets indésirables spécifiques Toxicité cardiaque Toxicité rénale et vésicale Neurotoxicité Divers Syndrome de lyse tumorale 53 Toxicité rénale Nécrose tubulaire Cisplatine et Carboplatine dans une moindre mesure Anticancéreux les plus néphrotoxiques Hyperhydratation indispensable Cytoprotecteur : Amifostine (Ethyol®) Méthotrexate Précipitation de son métabolite 54 Toxicité vésicale Ifosfamide et cyclophosphamide (> 600 mg/m²) Toxicité pour les muqueuses urinaires Cytoprotecteur Hématurie, cystite hémorragique, fibrose de la vessie Liée à l’élimination de métabolites toxiques = acroléine par exemple Mesna UROMITEXAN® Forme orale et injectable Hyperhydratation 55 Effets indésirables spécifiques Toxicité cardiaque Toxicité rénale et vésicale Neurotoxicité Divers Syndrome de lyse tumorale 56 Neurotoxicité Neurotoxicité centrale Antimétabolites (aracytine, fluorouracile, méthotrexate) Neurotoxicité périphérique Vinca-alcaloïdes, taxanes, sels de platines, bortézomib, thalidomide Dose-dépendante et cumulative Lésions incomplètement et lentement réversibles (2 à 6 mois) + syndrome occlusif pour les vinca-alcaloïdes Qualité de vie du malade compromise Clinique Paresthésies (fourmillements, engourdissements, brûlures, piqûres), hyperesthésies, perte de sensibilité, douleurs, perte de force 57 Effets indésirables spécifiques Toxicité cardiaque Toxicité rénale et vésicale Neurotoxicité Divers Syndrome de lyse tumorale 58 Divers Toxicité pulmonaire rare Bléomycine Fibrose pulmonaire / toxicité cumulative Toxicité hépatique Principalement méthotrexate et cytarabine Fibrose puis cytolyse Toxicité cutanée 5-FU Syndrome main/pied 59 Effets indésirables spécifiques Toxicité cardiaque Toxicité rénale et vésicale Neurotoxicité Divers Syndrome de lyse tumorale 60 Syndrome de lyse tumorale Urgence métabolique en cancérologie, surtout en hématologie Egalement cancer des testicules Physiopathologie Conséquence de la lyse brutale et massive de cellules cancéreuses Libération de composants en quantités qui dépassent les capacités d’élimination des reins Bases puriques xanthine et hypoxanthine acide urique éliminé dans les urines Accumulation et précipitation d’acide urique, risque d’évolution vers une insuffisance rénale aiguë 61 Traitement Hyperhydratation pour obtenir une hyperdiurèse Contrôle de l’uricémie avec des hypo-uricémiants Allopurinol Inhibiteur de la xanthine oxydase empêche la formation de l’acide urique Rasburicase ZYLORIC® 100 ou 300 mg cp FASTURTEC® 1,5 ou 7,5 mg injectable Catalyse la transformation de l’acide urique en allantoïne, composé plus soluble que l’acide urique 62 Nous allons voir… Principaux effets indésirables non spécifiques Effets indésirables spécifiques Cas particulier des thérapies ciblées Applications thérapeutiques des ITK (1) Inhibiteur spécifique de TK du récepteur HER1 Erlotinib (Tarceva®) CBNPC / Pancréas Inhibiteur spécifique de Tyrosine-kinase de type BCRABL Imatinib (Glivec®) / Nilotinib (Tasigna®) / Dasatinib (Sprycel®) LMC / GIST / LAL (Ph+) / Syndrome myélodysplasique Inhibiteur des TK du récepteur HER1 et HER2 Lapatinib (Tyverb®) 64 Applications thérapeutiques des ITK (2) Inhibiteur multikinase en particulier VEGFR 1-2 et 3 Sunitinib (Sutent®) Rein / GIST Inhibiteur multikinase en particulier VEGFR 2 et 3 Sorafenib (Nexavar®) Rein / CHC 65 Toxicité Cutanée Éruptions cutanées Dexeryl® Syndrome M/P (Sorafenib) Digestive Erlotinib / Nilotinib Diarrhées Erlotinib / Lapatinib / Imatinib / Nilotinib Lopéramide Oedèmes Doxycycline Paupières Pleuro-péricardiques Imatinib Dasatinib Toxicité des anticorps monoclonaux Hypersensibilité Syndrome de relargage des cytokines (1ère perfusion) Fièvre, frissons Vitesse de perfusion Prémédication (paracétamol, corticoïdes, anti-H1) Cutanée Rash, éruptions cutanées (cetuximab : > 80%) Effets indésirables des médicaments Cisplatine (1) Toxicités Hématologique - leucopénie - thrombopénie - anémie Digestive Nausées, vomissements Hypersensibilité au produit - rash, urticaire, bronchospasme - hypotension Grades Surveillance, Préventions Non cumulative, réversible. Préven-tion en association au cyclophos-phamide, par G1 – G2 l’amifostine (Ethyol) G1 – G2 Nadir J14-J21. Dose-dépendante G2 Cumulative, administration d’érythropoiétine Immédiats mais pouvant persister une semaine avec anorexie G3 Dose dépendante. Protocole anti-émétique indispensable. G1 Risque accru après 6 à 8 cycles Prévention par antihistaminiques corticoides et 69 Effets indésirables des médicaments Cisplatine (2) Toxicités Grades Alopécie G0 Locale : veinite G1 Rénale : - nécrose tubulaire IRA oligo-anurique G2-G3 Auditive - acouphène - surdité G2-G3 Surveillance, Préventions Pas d’IV directe ; rinçage de veine Dose dépendante-cumulative, ± réversible Prévenir par une hyperhydratation et surveillance régulière de la créatininémie et faire une adaptation de posologie Administration d’amifostine (Ethyol) Cumulative, Audiogramme (> 400 mg/m²) Toxicité irréversible dose dépendante Enfant plus sensible 70 Effets indésirables des médicaments Cisplatine (3) Toxicités Grades Perte de vision transitoire, trouble de la vision des couleurs Oculaire. Rétinopathie Neuropathie - périphérique sensitive - paresthésie sensitive - névrite optique et rétrobulbaire uni – ou bilatérale Biologique - hypocalcémie, hypomagnésémie - hypokaliémie, hyperuricémie Surveillance, Préventions G2 Dose dépendante, cumulative (400 à 600 mg/m²) initialement transitoire, puis évolutive parfois invalidante, imposant l’arrêt du traitement Plus ou moins réversible, incomplète dans 30 à 50% des cas Premiers signes de l’atteinte tubulaire. Apports d’électrolytes. Surveillance de l’ionogramme et l’uricémie. de 71
