Parkinson.L-dopa.LRP.2012 - URPS ML PAYS DE LA LOIRE

LAREVUE PRESCRIRE AVRIL 2011/TOME 31 N° 330 • PAGE 273
Traitement de la maladie
de Parkinson
Deuxième partie
Réduire les fluctuations motrices
sous lévodopa
Dans une première partie de
ce dossier, nous avons abordé
le traitement médicamenteux
initial des troubles moteurs de
la maladie de Parkinson.
Dans cette partie, nous abordons
les traitements médicamenteux
et chirurgicaux des troubles
moteurs à un stade avancé
de la maladie.
Dans un prochain numéro,
nous aborderons le traitement
des troubles psychiques dont
souffrent parfois les personnes
atteintes de la maladie de
Parkinson.
©Prescrire
Préambule
GEnviron 40 % des patients atteints de
maladie de Parkinson traités par lévo-
dopa souffrent de fluctuations motrices
après 4 à 6 années d’utilisation.
GComment lutter contre les fluctua-
tions motrices et les dyskinésies appa-
raissant sous dopathérapie ? Pour
répondre à cette question, nous avons
réalisé une synthèse de l’évaluation
disponible selon la méthode habituelle
de Prescrire.
GAdapter la posologie de la lévo-
dopa en fractionnant la dose quoti-
dienne est une des manières de
réduire les dyskinésies et fluctuations
motrices. L’amélioration apportée par
la forme à libération prolongée de la
lévodopa semble faible, mais sans
effet indésirable additionnel.
GD’après une évaluation chez environ
3 000 patients, l’ajout d’un agoniste
dopaminergique à la lévodopa diminue
d’une heure et demi en moyenne la
durée quotidienne des phases “off”,
mais augmente l’incidence des dyski-
nésies et des hallucinations. Le pra-
mipexole, un agoniste non dérivé de
l’ergot de seigle qui n’expose pas aux
fibroses, est l’agoniste dopaminer-
gique le mieux évalué dans cette situa-
tion. Mais il n’est pas démontré qu’il
soit plus intéressant que le ropinirole.
GSelon une synthèse de 2 essais rasa-
giline versus placebo chez 748 patients
traités par lévodopa, l’ajout de rasagi-
line réduit en moyenne d’environ une
heure la durée quotidienne des phases
“off”. Les essais de la sélégiline sont
moins probants. Ces médicaments
exposent à des troubles du rythme car-
diaque, des accidents vasculaires céré-
braux et des infarctus du myocarde. Il
existe un doute quant à un surcroît de
mortalité sous sélégiline.
GD’après une évaluation chez environ
4 000 patients, l’ajout d’entacapone
ou de tolcapone à la lévodopa réduit
d’environ une heure en moyenne la
durée quotidienne des phases “off”. Le
risque d’hépatite fulminante mortelle
rend défavorable la balance bénéfices-
risques de la tolcapone. L’entacapone
expose à de nombreuses interactions
médicamenteuses et augmente peut-
être le risque de cancer de la prostate.
GL’apomorphine en injection sous-
cutanée par stylo injecteur lève en
20 minutes en moyenne les blocages
survenant lors des phases “off”. En
perfusion sous-cutanée continue, elle
est de maniement délicat. Elle expose
à des hallucinations et syndromes
confusionnels, et provoque des
nodules aux points de perfusion.
GSelon un essai, la forme gel duo-
dénal de lévodopa + carbidopa amé-
liore les troubles moteurs. Mais elle
nécessite une stomie digestive, source
de nombreux effets indésirables.
GL’amantadine a peut-être un effet, de
faible ampleur, en termes de réduction
des dyskinésies. Pour réduire les dys-
kinésies, la balance bénéfices-risques
de la clozapine est défavorable.
GLa stimulation électrique du noyau
ventral du noyau sous-thalamique est
la méthode de stimulation cérébrale
profonde la mieux évaluée, en 2011.
Trois essais randomisés versus trai-
tement médical optimisé chez un total
de 777 patients ont établi que cette
technique améliore globalement
Résumé
©Yves Talensac/Photononstop
Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cadre d'une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial.

PAGE 274 • LAREVUE PRESCRIRE AVRIL 2011/TOME 31 N° 330
la qualité de vie, diminue les symp-
tômes moteurs, et augmente d’environ
4 heures par jour en moyenne la durée
passée en phase “on” sans dyskinésie.
GLes risques liés à la stimulation
cérébrale profonde sont importants,
avec une mortalité d’environ 1 %,
notamment par hémorragie cérébrale,
embolie pulmonaire ou suicide. Les
effets indésirables graves comportent
aussi des infections, des dépressions,
des troubles de la parole.
GLa pallidotomie, irréversible, a été
supplantée par la stimulation céré-
brale profonde.
GEn 2011, la greffe de cellules reste
une technique expérimentale, d’effi-
cacité non démontrée pour le traite-
ment de la maladie de Parkinson.
GEn 2011, en cas d’apparition de trou-
bles moteurs sous lévodopa non maî-
trisés par un ajustement posologique,
le premier choix est d’ajouter un ago-
niste dopaminergique non dérivé de
l’ergot de seigle comme le pramipexole
ou le ropinirole. En cas d’échec, la sélé-
giline et l’entacapone sont des recours
à discuter au cas par cas en raison de
leurs effets indésirables. L’apomor-
phine en injections discontinues est
parfois utile pour lever rapidement les
blocages lors des phases “off”.
GL’apomorphine en perfusion sous-
cutanée et l’administration par sonde
d’un gel duodénal de lévodopa sont
éventuellement à discuter dans cer-
tains cas difficiles. Le recours à la sti-
mulation cérébrale profonde est à dis-
cuter avec certains patients en
situation d’impasse thérapeutique, en
les informant que c’est un pari ris-
qué.
Rev Prescrire 2011 ; 31 (330) : 273-279.
La lévodopa associée à un inhi-
biteur de la dopadécarboxy-
lase reste en 2011 le médica-
ment de référence de la
maladie de Parkinson. Mais environ
40 % des patients traités par lévodopa
souffrent de fluctuations motrices
après 4 à 6 années d’utilisation (lire
en encadré page 275) (1). Cette pro-
portion augmente avec la durée
d’évolution de la maladie (2).
Comment réduire les fluctuations
motrices et les dyskinésies apparais-
sant sous dopathérapie ? Pour répon-
dre, nous avons réalisé une synthèse
de l’évaluation disponible selon la
méthode habituelle de Prescrire (rap-
pelée p. 279).
Adapter au mieux le traitement
par lévodopa
Adapter la posologie de la lévodopa
est une des manières usuelles de
réduire les fluctuations motrices.
Rapprocher les prises. Nous
n’avons pas recensé d’essai compa-
ratif évaluant l’efficacité du fraction-
nement de la dose quotidienne de
lévodopa. Mais ces adaptations sem-
blent exposer à peu de risques.
En cas de dyskinésie de “milieu de
dose”, les doses unitaires de lévodopa
sont à diminuer et les prises à rappro-
cher. En cas de détérioration de “fin de
dose”, les prises de lévodopa sont à
multiplier : 4 à 6 prises par jour, voire
davantage, en augmentant au besoin
la dose totale quotidienne (3,4).
Une petite place pour les for-
mes à libération prolongée de
lévodopa. Une synthèse métho-
dique, effectuée en 2005 pour le
compte du National institute for
health and clinical excellence (NICE)
britannique, a recensé onze essais
randomisés lévodopa à libération
immédiate versus lévodopa à libéra-
tion dite prolongée, chez au total
646 malades atteints de maladie de
Parkinson à un stade avancé (5).
Ces essais sont plutôt en faveur
d’un meilleur contrôle des troubles
moteurs avec les formes à libération
prolongée. Mais le gain apporté par le
changement pour une forme à libé-
ration prolongée apparaît faible (3,5).
Les effets indésirables paraissent
aussi fréquents avec les deux moda-
lités d’administration.
Agonistes dopaminergiques
ajoutés : amélioration motrice,
mais plus d’effets indésirables
Une synthèse méthodique a re-
censé 20 essais randomisés agoniste
dopaminergique + lévodopa versus
placebo + lévodopa, publiés jusque
fin 2008. D’une durée comprise entre
4 et 32 semaines, ils ont inclus au
total 3 416 patients ayant des fluc-
tuations motrices sous lévodopa.
Réduction des phases “off”.
Une méta-analyse de ces essais a
montré que l’ajout d’un agoniste
dopaminergique réduit de 1,5 heure
en moyenne de la durée quotidienne
des phases “off”, et améliore de
5 points en moyenne du score
moteur de l’échelle Updrs (score
allant de 0 à 56 points) (a)(6). Il
réduit d’environ 116 mg en moyenne
des doses quotidiennes de lévodopa
(6). Nous n’avons pas recensé d’au-
tre essai randomisé qui remette en
cause ces conclusions.
Le pramipexole est l’agoniste dopa-
minergique le mieux évalué en asso-
ciation à la lévodopa (5,6). Mais il
n’est pas démontré qu’un agoniste
dopaminergique soit plus efficace
que les autres.
Dyskinésies plus fréquentes.
L’ajout d’un agoniste dopaminer-
gique a augmenté de manière statis-
tiquement significative la fréquence
des dyskinésies (35 % versus 18 %),
des nausées (20 % versus 12 %), des
sensations vertigineuses (17 % ver-
sus 13 %), des hypotensions (17 %
versus 11 %), des hallucinations
(11 % versus 4 %), des somnolences
(9 % versus 4 %) (6). Il n’a pas eu
d’effet statistiquement significatif sur
la mortalité (6).
Les agonistes dopaminergiques
exposent en plus à des céphalées, des
confusions, des délires, des troubles
compulsifs tels qu’addiction aux jeux
d’argent, hypersexualité, et des accès
soudains de sommeil (7).
Les agonistes dopaminergiques
dérivés de l’ergot de seigle (bromo-
criptine, lisuride, pergolide) exposent
de plus à des fibroses rétropérito-
néales et pleuropulmonaires, et à
des valvulopathies cardiaques (7).
Ce qui incite à privilégier un agoniste
dopaminergique ne dérivant pas de
l’ergot de seigle, notamment le ropi-
nirole et le pramipexole (1).
Traitement de la maladie de Parkinson
Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cadre d'une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial.

Effets indésirables, en particu-
lier cardiovasculaires. Dans un des
deux essais évaluant la rasagiline en
association avec la lévodopa, des dys-
kinésies gênantes ont été présentes
pendant environ un tiers du temps
gagné en phase “on” (2).
Le profil d’effets indésirables de la
sélégiline et de la rasagiline comporte
notamment des troubles neuropsy-
chiques, des troubles du rythme car-
diaque, des accidents vasculaires céré-
braux et des infarctus du myocarde
(7). Au stade précoce de la maladie de
Parkinson, un essai randomisé a fait
état d’un surcroît de mortalité sous sélé-
giline, de l’ordre de 1 décès supplé-
mentaire pour 75 patients traités
durant 1 an. Divers défauts méthodo-
logiques rendent ce résultat de très fai-
ble niveau de preuves (8). Mais il
incite à la prudence.
Quelques cas notifiés font envisa-
ger une augmentation du risque de
mélanome sous rasagiline (9).
La sélégiline sublinguale expose à
des ulcérations buccales et des sto-
matites (7).
Inhibiteurs de la COMT :
l’entacapone pour certains
patients
Deux inhibiteurs de la catéchol-
O-méthyltransférase (COMT) sont
utilisés pour le traitement de la mala-
die de Parkinson avec fluctuations
motrices sous lévodopa : l’entacapone et
la tolcapone.
Un peu moins de temps passé
en phase “off”. Une synthèse
méthodique a recensé 18 essais ran-
domisés inhibiteur de la COMT ver-
sus placebo, chez les patients gênés
par des fluctuations motrices sous
lévodopa, publiés jusque fin 2008 (6).
Ces essais, d’une durée comprise
entre 6 semaines et 2 ans, ont inclus
au total 4 036 participants.
Ajout d’un IMAO-B : petite
réduction des phases “off”
La rasagiline et la sélégiline sont
deux inhibiteurs de la monoamine
oxydase de type B (IMAO-B), en-
zyme intervenant dans le catabo-
lisme de la dopamine.
Sélégiline sublinguale : à mieux
évaluer. La synthèse du NICE a
recensé 7 essais randomisés en dou-
ble aveugle sélégiline orale + lévodopa,
versus placebo + lévodopa, chez au
total 169 patients souffrant de fluc-
tuations motrices. Ces essais ont duré
de 3 à 8 semaines. L’efficacité de la
sélégiline est apparue incertaine (5).
Nous n’avons pas recensé d’autre
essai randomisé qui remette en cause
cette conclusion.
Un autre essai randomisé en double
aveugle a comparé, pendant 12 semai-
nes, sélégiline sublinguale + lévodopa
versus placebo + lévodopa, chez
140 patients souffrant de fluctuations
motrices, avec une durée quotidienne
cumulée des phases “off” d’environ
7 heures par jour en moyenne (2,5).
Par rapport au placebo, la sélégiline
sublinguale a réduit en moyenne de
1,6 heure la durée quotidienne des
phases “off”, sans augmenter les dys-
kinésies (2,6).
Rasagiline : environ une heure
de moins en phase “off”. Deux
essais randomisés ont comparé rasagi-
line + lévodopa versus placebo + lévo-
dopa. Ils ont duré 18 semaines et
26 semaines. Ils ont inclus des patients
atteints d’une maladie de Parkinson à
un stade évolué, avec une durée quo-
tidienne cumulée des phases “off”
d’environ 6 heures par jour en
moyenne. 748 patients ont reçu soit la
rasagiline à la dose quotidienne de
1 mg, soit un placebo (2,6).
Dans ces essais, l’ajout de 1 mg par
jour de rasagiline a réduit en moyen-
ne de 0,8 heure la durée des phases
“off” (6). Cet ajout a permis aussi de
réduire d’environ 28 mg en moyenne
la dose quotidienne de lévodopa. Dans
un de ces essais, le score moteur de
l’échelle Updrs a été amélioré de
3 points en moyenne par l’ajout de
rasagiline (a)(6).
Notre recherche documentaire n’a
pas recensé d’essai IMAO-B versus
agoniste dopaminergique dans la mala-
die de Parkinson à un stade avancé.
LAREVUE PRESCRIRE AVRIL 2011/TOME 31 N° 330 • PAGE 275
GDiminution brutale de l’effet du
traitement au cours de la journée et
mouvements anormaux involontaires
handicapent les patients parkinso-
niens.
Environ 40 % des patients traités par
lévodopa souffrent de fluctuations motri-
ces quotidiennes après 4 à 6 années
d’utilisation de la lévodopa. Certaines
fluctuations motrices surviennent à des
moments réguliers, d’autres sont impré-
visibles. La cause de ces fluctuations
n’est pas connue.
Les akinésies dites de “fin de dose”
sont souvent les premières fluctuations
à se manifester : les symptômes réap-
paraissent avant la prise médicamen-
teuse suivante, en particulier la nuit ou
au réveil (1,2).
Le phénomène “on-off” est caractérisé
par l’apparition brutale et imprévisible
au cours de la journée de phases au
cours desquelles les mouvements et la
parole sont beaucoup plus difficiles,
moins fluides, voire comme “gelés”
(phase “off”) contrastant avec des phases
d’amélioration (phases “on”) (a)(1,2).
Il s’y ajoute souvent des mouvements
anormaux involontaires : les dyskinésies.
Les plus fréquentes, survenant en phase
“on”, sont dites “de milieu de dose”.
Elles sont attribuées à une stimulation
dopaminergique excessive. Plus rare-
ment, des dyskinésies surviennent en
début et fin de phase “off” (dyskinésies
diphasiques) (1,2).
Dyskinésies et phases “off” s’accom-
pagnent parfois de contractions mus-
culaires soutenues, douloureuses, impri-
mant des mouvements de torsion ou des
postures anormales (dystonies) (1,2).
©Prescrire
a- Des fluctuations similaires peuvent affecter les symp-
tômes sensitifs, neurovégétatifs, et psychiques de la mala-
die de Parkinson (réf. 1,2).
1- Bonnet AM et Hergueta T “La maladie de Par-
kinson au jour le jour” John Libbey Eurotext, Paris
2006 : 186 pages.
2- Horstink M et coll. “Review of the therapeutic
management of Parkinson’s disease. Report of a
joint task force of the European Federation of
Neurological Societies (EFNS) and the Movement
Disorder Society-European Section (MDS-ES).
Part II : late (complicated) Parkinson’s disease”
Eur J Neurol 2006 ; 13 (11) : 1186-1202.
Fluctuations motrices et dyskinésies
sous lévodopa
a- L’échelle Updrs (Unified parkinson disease rating scale)
est composée d’items généralement cotés de 0 (aucun symp-
tôme) à 4 (gravité maximale). Elle est divisée en 4 sous
échelles : I : état mental, comportement, humeur ; II : acti-
vités de la vie quotidienne ; III : fonctions motrices durant
les phases “on” (le score pour cette échelle va de 0 à 56) ;
IV : complications du traitement (réf. 1).
Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cadre d'une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial.

PAGE 276 • LAREVUE PRESCRIRE AVRIL 2011/TOME 31 N° 330
D’après leur méta-analyse, l’ajout
d’un inhibiteur de la COMT à la lévo-
dopa a réduit la durée quotidienne
des phases “off” de 0,8 heure en
moyenne, et amélioré de 2 points en
moyenne le score moteur de l’échelle
Updrs (a). Il a aussi permis de réduire
les doses quotidiennes de lévodopa
de 52 mg en moyenne (6).
Nous n’avons pas recensé d’autre
essai randomisé qui remette en cause
les conclusions de cette synthèse.
Pas plus efficace qu’un agoniste
dopaminergique ou un IMAO-B.
Deux essais ont comparé, au total
chez 349 patients ayant des fluctua-
tions motrices sous lévodopa, l’ajout
d’un inhibiteur de la COMT, la tolca-
pone, versus l’ajout d’un agoniste
dopaminergique (bromocriptine ou
pergolide). Ils n’ont pas mis en évi-
dence de différence d’efficacité entre
ces traitements (10).
Un essai randomisé a comparé
l’ajout d’entacapone versus l’ajout de
rasagiline, versus l’ajout d’un pla-
cebo, chez 687 patients ayant des
fluctuations motrices sous lévodopa,
sans mettre en évidence de diffé-
rence d’efficacité entre entacapone et
rasagiline (b)(2,9).
Atteintes hépatiques mortelles
sous tolcapone ; entacapone ris-
quée aussi. Selon la méta-analyse de
18 essais, l’ajout d’un inhibiteur de la
COMT a augmenté de manière sta-
tistiquement significative la fré-
quence des dyskinésies (26 % versus
13 % dans le groupe placebo), des
constipations (8 % versus 2 %), des
diarrhées (9 % versus 4 %), des
bouches sèches (3,3 % versus 0,7 %),
des insomnies (9 % versus 7 %),
des vomissements (4 % versus 1 %),
des anorexies (19 % versus 10 %),
des somnolences (9 % versus 4 %),
et des sensations vertigineuses (10 %
versus 5 %), sans modification sta-
tistiquement significative de la mor-
talité (6).
Par ailleurs, des hépatites fulmi-
nantes, parfois mortelles, sont sur-
venues sous tolcapone (7,11). Des épi-
sodes similaires à un syndrome malin
des neuroleptiques sont aussi surve-
nus (5,11). En raison de ces hépatites,
l’autorisation de mise sur le marché
de la tolcapone restreint son utilisation
aux échecs de l’entacapone (11).
Quelques atteintes hépatiques ont
été rapportées à l’entacapone (7).Il
existe un doute sur une augmentation
de la fréquence des cancers de la pros-
tate sous entacapone (7).
Du fait de son effet inhibiteur de
l’isoenzyme CYP 209 du cytochrome
P450, l’entacapone a de plus un poten-
tiel élevé d’interactions médicamen-
teuses (7).
Apomorphine sous-cutanée :
un complément utile
L’apomorphine est un agoniste dopa-
minergique inutilisable par voie orale
en raison d’un important métabo-
lisme lors du premier passage hépa-
tique.
Elle s’utilise en injections sous-
cutanées, “à la demande” à l’aide
d’un stylo injecteur, ou en perfu-
sion sous-cutanée continue à l’aide
d’une pompe (12).
Injections discontinues : effet
rapide. La synthèse du NICE a
recensé 3 essais randomisés injec-
tions discontinues d’apomorphine ver-
sus placebo chez 56 patients au
total (5). Une autre synthèse métho-
dique a analysé les essais, compara-
tifs ou non, de l’apomorphine en injec-
tions discontinues, publiés jusqu’en
2005 (13).
D’après ces synthèses, l’apomor-
phine en injection discontinue est
efficace pour lever rapidement les
blocages survenant lors des phases
“off”. Le délai d’action a été d’envi-
ron 20 minutes en moyenne après
l’injection, et l’effet clinique a duré
environ une heure et demi (13).
Perfusions continues. La syn-
thèse du NICE a recensé 10 études,
dont 1 seule prospective, ayant éva-
lué de manière non comparative l’ef-
fet de l’apomorphine en perfusion
continue (5). Il s’agit d’études de
petite taille (7 à 64 patients) avec des
durées de suivi allant de 3 mois à
5 ans. La perfusion sous-cutanée
continue d’apomorphine a paru
réduire la durée moyenne passée en
phase “off” en augmentant en
moyenne de 55 % la durée passée en
phase “on”. Elle a réduit aussi la fré-
quence des dyskinésies (5).
Nous n’avons pas recensé d’autre
essai randomisé qui remette en cause
les conclusions de ces synthèses, ni de
comparaison directe versus autre
antiparkinsonien.
De nombreux effets indésira-
bles. Le profil d’effet indésirable de
l’apomorphine est similaire à celui des
agonistes dopaminergiques. Il s’y
ajoute notamment des bâillements,
des rhinorrhées, et des réactions aux
points d’injections (nodules chez la
majorité des patients traités par per-
fusion sous-cutanée) (5,7). En début
de traitement, la prise de dompéridone
par voie orale est habituellement
préconisée pour limiter les effets in-
désirables digestifs et l’hypotension
orthostatique (c)(12).
L’administration continue sous-
cutanée par l’intermédiaire d’une
pompe est d’un maniement délicat.
Elle expose notamment à des effets
indésirables graves : hallucinations,
syndromes confusionnels (5,12).
Lévodopa en gel duodénal :
après échec des autres
médicaments
Une forme gel duodénal de lévodopa
+ carbidopa est destinée à une admi-
nistration continue à l’aide d’une
pompe et d’une sonde à demeure
(mise en place lors d’une gastrosto-
mie endoscopique percutanée).
Une évaluation comparative a
minima. Notre recherche docu-
mentaire n’a recensé qu’un seul essai
comparant gel duodénal de lévodopa
versus traitement antiparkinsonien
conventionnel. Dans cet essai chez
24 patients, l’administration continue
du gel duodénal de lévodopa a aug-
menté le temps passé en phase “on”
sans dyskinésie par rapport au trai-
tement antiparkinsonien antérieur
(environ 90 % du temps versus envi-
ron 75 %) (14).
Nombreux dysfonctionnements
et effets indésirables. L’administra-
tion du gel de lévodopa nécessite la mise
en place d’une sonde duodénale, ainsi
que l’apprentissage par le patient et un
membre de son entourage du manie-
ment de la pompe d’administration
continue (14).
En France, entre 2003 et 2007,
102 patients ont reçu ce traitement.
Une étude rétrospective a porté sur
91 d’entre eux (15). Un patient est
décédé subitement lors de la gas-
trostomie. Une psychose aiguë est
survenue chez 2 patients dans la se-
maine suivant l’instauration du trai-
Traitement de la maladie de Parkinson
Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cadre d'une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial.

LAREVUE PRESCRIRE AVRIL 2011/TOME 31 N° 330 • PAGE 277
tement. Au cours d’un suivi moyen
d’environ 18 mois, 18 patients ont eu
une complication liée à la stomie,
dont 4 péritonites.
Un dysfonctionnement entraînant
l’arrêt de la perfusion et nécessitant
le changement de la sonde ou de la
pompe est survenu chez 57 patients.
17 patients ont arrêté le traitement,
dont 6 pour manque d’efficacité et
10 pour effet indésirable ou dys-
fonctionnement du dispositif.
Traitement des dyskinésies :
amantadine peut-être,
mais pas de clozapine
Le traitement des dyskinésies
repose notamment sur la réduction
des doses d’antiparkinsonien et éven-
tuellement leur fractionnement (3).
Deux médicaments sont censés avoir
une action spécifique sur les dyski-
nésies : l’amantadine et la clozapine.
Amantadine : un effet modes-
te ? L’évaluation de l’amantadine en
association à la lévodopa dans la mala-
die de Parkinson à un stade avancé
est limitée à quelques essais peu pro-
bants. Certains suggèrent un effet
de faible ampleur en termes de
réduction des dyskinésies, qui s’épui-
se au-delà de quelques mois (2,5,16).
Les principaux effets indésirables de
l’amantadine sont dose-dépendants
et liés à son activité atropinique et
dopaminergique. Un livedo réticu-
laire et des œdèmes des membres
inférieurs résultent de l’effet vasodi-
latateur de l’amantadine (7).
Clozapine : balance bénéfices-
risques défavorable. La clozapine,
un neuroleptique “atypique”, a été
utilisée pour le traitement des dyski-
nésies induites par la lévodopa.
Son efficacité est trop peu évaluée
pour justifier ses effets indésirables
importants : agranulocytoses, prises
de poids, diabètes, myocardites, ainsi
qu’une possible augmentation de la
mortalité (2,3,17).
Chirurgie en cas d’échec
des médicaments
Parmi les techniques chirurgicales
visant à améliorer les symptômes de
la maladie de Parkinson, la stimula-
tion cérébrale profonde est la mieux
évaluée. Elle consiste à délivrer, à
l’aide d’électrodes, des impulsions
électriques de haute fréquence au
niveau de certains noyaux gris cen-
traux du cerveau.
Après repérage anatomique (ima-
gerie par résonance magnétique
(IRM), ventriculographie), une ou
plusieurs électrodes sont introduites
chirurgicalement dans le cerveau,
grâce à un guidage stéréotaxique,
sous anesthésie locale. L’absence de
sédation permet d’évaluer l’effet sur
les symptômes moteurs au cours de
l’opération, afin d’ajuster au mieux la
localisation des électrodes. Celles-ci
sont ensuite reliées par voie sous-
cutanée à un générateur implanté
dans la région sous-claviculaire, sous
anesthésie générale (18).
En 2011, les 3 principaux sites
d’implantation des électrodes sont :
le noyau sous-thalamique, la partie
ventrolatérale du globus pallidus
interne et le noyau ventral intermé-
diaire du thalamus. La stimulation du
côté gauche améliore les symptômes
de l’hémicorps droit et vice versa. En
2011, les stimulations bilatérales sont
privilégiées (19).
Stimulation du noyau sous-tha-
lamique : efficace… La stimulation
du noyau sous-thalamique a été éva-
luée dans trois essais randomisés, non
aveugles, versus optimisation du trai-
tement médicamenteux (20à22).
Deux essais, ayant inclus respective-
ment 156 patients et 255 patients
(dont 61 ont eu une stimulation du
globus pallidus interne) ont duré
6 mois (20,22). Un essai, ayant inclus
366 patients, a duré 1 an (21). Dans
ces essais, l’âge moyen des patients
était d’environ 60 ans.
Les résultats de ces trois essais sont
concordants. Ils démontrent une
amélioration tangible de la qualité de
vie des patients et des symptômes
moteurs par la stimulation. Par rap-
port au traitement médical, la durée
du temps passé en phase “on” sans
dyskinésies a été augmentée en
moyenne d’environ 4 heures par
jour, dans les 2 essais qui ont évalué
ce critère à 6 mois (20,22).
La stimulation du noyau sous-tha-
lamique améliore les tremblements,
la rigidité, la bradykinésie, les dyski-
nésies. Elle permet de réduire, envi-
ron de moitié, la posologie de la lévo-
dopa. Les effets sur la rigidité et le
tremblement semblent durer au
moins 5 ans, tandis que ceux sur la
bradykinésie et les troubles de la
marche semblent diminuer progres-
sivement après un an (18,23).
… mais risquée. Une méta-analyse
a recensé 37 cohortes de patients
publiées entre 1993 et 2004, totalisant
921 patients, âgés en moyenne de
59 ans lors de la chirurgie.
Les principaux effets indésirables de
la stimulation du noyau sous-thala-
mique ont été liés à l’acte chirurgical :
confusions transitoires (environ
16 %) ; hémorragies intracrâniennes
(4 %), laissant parfois des séquelles
neurologiques ; infections (2 %) ;
convulsions (1,5 %) ; embolies pul-
monaires mortelles (0,3 %) (24).
Les effets indésirables liés au maté-
riel implanté ont été : la nécessité de
remplacer les électrodes ou les fils de
connexion (environ 4 %), des dys-
fonctionnements (3 %), des infec-
tions (2 %), des migrations des élec-
trodes (1,5 %) (24).
Les effets indésirables liés à la sti-
mulation sont notamment : une
aggravation transitoire des dyskiné-
sies durant la phase initiale d’ajuste-
ment des traitements, des troubles de
la parole (9 % des patients), des
dépressions (7 %), des suicides et
tentatives de suicide (0,9 %), des
épisodes maniaques (2 %), des apa-
thies, et des difficultés à ouvrir les
paupières (4 %) (24,25).
Dans les trois essais randomisés
versus optimisation du traitement
médicamenteux, il y a eu au total
7 décès dans les groupes chirurgie,
dont 5 décès après l’intervention
(3 décès liés à une hémorragie céré-
brale lors de l’intervention, 1 suicide,
1 pneumonie) ; versus 2 décès dans
les groupes témoins (20à22). La pro-
portion de patients ayant souffert
d’un évènement indésirable qualifié
de grave par les investigateurs (défi-
nition variable selon les essais) a
b- Un essai randomisé a comparé ajout d’entacapone ver-
sus fractionnement des doses de lévodopa chez 176 patients
souffrant d’akinésie de “fin de dose”. Cet essai n’a pas mis
en évidence de différence statistiquement significative entre
les groupes pour les divers critères d’évaluation utilisés
(réf. 27). Vu sa faible puissance statistique, cela n’exclut pas
une légère différence d’effet entre ces deux stratégies.
c- En bloquant les récepteurs périphériques de la dopamine,
la dompéridone s’oppose aux effets indésirables dus à la
fixation sur ces récepteurs de l’apomorphine (troubles diges-
tifs et cardiovasculaires). La dompéridone ne franchit qua-
siment pas la barrière hémato-encéphalique, ce qui laisse
l’apomorphine exercer ses effets sur le système nerveux cen-
tral (réf. 12). Elle expose à l’allongement de l’intervalle QT
de l’électrocardiogramme (réf. 28).
Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cadre d'une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial.