Maladies infectieuses émergentes et biotechnologies /gerard
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Maladies infectieuses émergentes et biotechnologies A. Flahault Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique 24 avril 2007 La Réunion, 2006 (785 000 hab.) Chikungunya, bénin ou non ? • 266 000 cas • 255 certificats décès avec "chikungunya" • 40 transmissions néonatales • 2-4% de cas hospitalisés 300 Nombre de décès 250 100 90 Effectif 200 80 70 150 60 50 100 40 50 30 Médiane = 8 20 – 247 cas en réanimation, 10 – 63 décès Moyenne =7,7875 Ecart type =2,03086 N =1 021 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Gravité de la maladie 0 [0-5] [6-15] [16-30] [31-45] [46-60] Classes d'âge (en années) [61-75] [76-90] > 90 Chikungunya vu comme modèle ? • Une arbovirose méconnue • Une maladie - rarement sévère - et touchant 40% d'une population • Dans une région très développée, tout comme chez les pays voisins moins développés => un modèle intéressant pour l'étude et la réponse sur les maladies émergentes Histoire naturelle et marqueurs biologiques Début brutal Arthralgies, fièvre, rash cutané Céphalées, érosions bucales IgG Signes cliniques Inoculation J0 En moyenne J-3 IgM J4-J7 Incubation (1 à 12 jours) ARN viral jusqu'à J5 (RT-PCR) J15 S27 S25 S23 S21 S19 S17 S15 S13 S11 S9 S7 S5 2005 ? S3 S1 S51 S49 S47 S45 S43 S41 S39 S37 S35 S33 S31 S29 S27 S25 S23 S21 S19 15000 S17 S15 S13 S11 S9 Deux vagues épidemiques ? 50000 45000 40000 35000 30000 25000 20000 2006 10000 5000 0 Séquençage du génome du virus chikungunya Océan indien : 92 séquences de 89 patients Date Séquences A226 V226 Mars à Juin 2005 19 19 0 Septembre à Décembre 27 0 27 Janvier à Mars 2006 46 6 40 Mutation de A226 en V226 entre les 2 vagues épidemiques De Schuffenecker I et coll., PLoS Medicine, 2006 Boelle and Flahault, Vect Born Zoon Dis, 2007 2 0 0 5 -1 3 2 0 0 5 -1 7 2 0 0 5 -2 1 2 0 0 5 -2 5 2 0 0 5 -2 9 2 0 0 5 -3 3 2 0 0 5 -3 7 2 0 0 5 -4 1 2 0 0 5 -4 5 2 0 0 5 -4 9 2 0 0 6 -1 2 0 0 6 -5 2 0 0 6 -9 2 0 0 6 -1 3 Deux vagues mais une seule force épidémique 0 2 4 6 8 10 R e p ro d u c tio n n u m b e r In c id e n c e 50000 10000 5000 1000 500 100 50 10 3<R<4 Week 10/2005 06/2004 : 75% 03/2005 01/2005 : 63% 01/2005 : 40% ?/2005 12/2005 04/2005 : 38% La dissémination d'Aedes albopictus entre 1980 et 2007 de Charrel R et coll. NEJM, 2007 Aedes albopictus progresse en Europe et des cas importés de chikungunya sont recensés 1 12 116 17 1 807 11 4 source InVS Stratégie de contrôle Séquençage complet, ORFéome, Intéractome Diagnostics – kits diagnostiques (sérologie, RT-PCR, ...) Traitements – médicaments déjà sur le marché – recherche de nouveaux anti-viraux – traitements immunologiques • sérums de convalescents • anticorps monoclonaux • vaccins classiques ou chimériques Lutte anti-vectorielle – adulticides et larvicides – insectes génétiquement modifiés, mâles stériles (irradiés), mâles stérilisant les femelles Séroprévalence et émergence : le dilemne de l'urgence vs la qualité Figure 2: Seroprevalence survey in 900 pregnant women, La Réunion from 15 Jan. to 15 Feb. 2006 25,00 1. Rapide mais approché : Serums déjà prélevés de 900 femmes enceintes % IgM+ Chikungunya 20,00 2. Rigoureux, mais long : Recueil prospectif de sérums d'un échantillon représentatif de 2442 personnes 15,00 10,00 5,00 0,00 3 4 5 Week No (2006) 6 7 CIC-La Réunion CNR Arboviroses, Pasteur, Lyon La chloroquine est un inhibiteur de la réplication du CHIKV ex-vivo X. de Lamballerie, Unité des Virus Emergents, Marseille, mars 2006 Essais cliniques • CuraChik : essai randomisé chloroquine contre placebo, double insu ; 250 patients – analyse intérmédiaire (31 Août 2006) : 75 pts. Le macaque : modèle animal 100000 7 6 10000 5 4 Charge virale plasmatique Log(eqTCID50) Nombre absolu de cellules circulantes Infection expérimentale –1000 J1-J5: virémie détectable par3RT-PCR – J2: fièvre, arthralgies fugaces2 lymphocytes Le Grand, 2006 – J1-J3: éruption diffuse modérée Granulocytes 1 100 Monocytes 0 5 10du cou, 15 angine 20 – J3-J5: oedème Temps post infection (jours) Charge virale Le Grand, Sept. 2006 Expérimentation chez l'animal • PrimaChik : essai préventif chez 18 macaques en animalerie sécurisée (A3) (CEA, Fontenay-aux-roses) Nov. 06 Mar. 07 De Lamballerie X, Lotteau V, Aumont G, Le Grand, 2006 Evolution des leucocytes Evolution des plaquettes Anticorps monoclonaux • 2002 : 30% des médicaments approuvés Ac monoclonaux et protéines recombinantes • 2010 : >90% des revenus des biotech. • 3 générations d'anticorps monoclonaux – Ac chimériques – Ac humanisés – Ac humains clonés • clonage-transformation-activation de Lymphocytes B circulant d'un convalescent Vaccins chimériques • Attacher une partie du virus qui déclenche l'immunité sans être pathogène à un vecteur viral non pathogène identifiée à partir d'Ac monoclonaux ORFéome - Intéractome • ORFéome exhaustif du virus – clonage à partir de séquences codantes – dans des vecteurs produisant des protéines recombinantes -> Ac monoclonaux • Intéractome – cartographie des intéractions entre protéines • virus - hôte • virus - virus – recherche fondamentale et identification de cibles thérapeutiques • facteurs de susceptibilité ou de résistances de l'hôte aux formes graves Sanquer Lotteau Favier Setbon de Lamballerie Fontenille Journeaux Paupy Boisson Aumont Gaüzère Flahault Hervé La cellule de coordination des recherches sur la dengue et le Chikungunya La Réunion, Octobre 2006
