La SCLERODERMIE Triade pathologique
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La SCLERODERMIE Dr. Laurent MERIC de BELLEFON Dr. Florence ROUFOSSE Département de Médecine Interne, Hôpital Erasme Institut Médical d'Immunologie, Gosselies U.L.B. Triade pathologique Processus inflammatoire fibrosant Atteinte fonctionnelle et lésionnelle des vaisseaux sanguins normal sclérodermie Maladie "auto-immunitaire" 1 Critères diagnostiques Critères ACR (1980) Majeur Fibrose cutanée proximale Mineurs (2/3) Classification de Leroy / Medsger (1994) Sclérodermie systémique limitée Sclérodermie systémique diffuse Intérêt de la classification Forme cutanée limitée (lcSSc) Forme cutanée diffuse (dcSSc) 2/3 cas, Majorité de femmes 1/3 cas Clinique Clinique « CREST » Atteinte cutanée distale, visage, cou Atteinte cutanée proximale phénomène de Raynaud précoce; évolution lente Phase oedémateuse, suivie d’une phase fibrosante Raynaud apparaît dans les 18 mois Début abrupte Anticorps anti-centromère Anticorps anti-Topo1 Complications : Complications : HTAP Crise rénale Pneumopathie interstitielle 2 Evolution naturelle de la maladie diffuse tube digestif alvéolite crise rénale HTAP !! arthrite oedème Raynaud, ulcères télangiectasies limitée oesophage sclérodactylie temps 5 10 (années) Classification et Pronostic Scussel-Lonzetti et al, Medicine 2002 3 Impact des complications sévères sur le pronostic Steen et al, Arthrit Rheum 2000 1972-1995 Crise rénale sclérodermique Cliniquement : hypertension maligne avec encéphalopathie et dégradation rapide de la fonction rénale Associée à la forme diffuse, à la présence d'anti-RNP Facteurs précipitants : corticostéroïdes Mécanismes pathogéniques : atteinte lésionnelle des artérioles afférentes avec surproduction réactionnelle de rénine "tempête" de rénine Bonne réponse à l'introduction précoce d'IECA bouleversé le pronostic de la sclérodermie 4 Evolution du pronostic de la sclérodermie Réduction de la mortalité liée à l'atteinte rénale depuis l'introduction des "ACE-I" Les complications pulmonaires, de par leur fréquence et leur gravité, sont celles qui conditionnent le pronostic à long terme Fibrose interstitielle Hypertension artérielle pulmonaire Ferri et al, Medicine 2002 Pronostic et atteinte pulmonaire Actuellement la principale cause de décès lié à la sclérodermie 44% des décès dans la série de Pittsburg Pneumopathie interstitielle (alvéolite fibrose) Hypertension artérielle pulmonaire Intervention thérapeutique d'autant plus efficace qu'elle est précoce 5 Traitement de la sclérodermie Symptomatique Raynaud Pyrosis lié à l'atteinte oesophagienne "De fond" Espoir Traitement dirigé contre mécanismes pathogènes de la maladie Réalité Traitement dirigé contre les complications Importance du diagnostic précoce !! Quelques "classiques" dans le traitement orienté vers complications PINS : corticostéroïdes et cyclophosphamide HTAP: bosentan, sildenafil, agonistes PC Crise rénale sclérodermique: IECA Atteinte cutanée oedémateuse: cyclosporine 6 Complexité de la pathogenèse Cibles thérapeutiques Fibrose Fibroblastes Médiateurs impliquées dans la fibrose (TGF-beta...) Atteinte vasculaire Système immunitaire Cellules (lymphocytes T, B) Médiateurs solubles (cytokines) 7 Fibrose et TGF-β Le TGF-β favorise la proflifération des FBl et la synthèse de collagène et de matrice extracellulaire On observe des quantités supra-normales de TGF-β dans la peau fibrotique L'inhibition des effets du TGF-β dans certains modèles murins de sclérodermie interfère avec le développement de la fibrose Essai clinique anti-TGF-β Sclérodermie diffuse et précoce (< 18 mois) Placebo versus 3 doses d'anti-TGF 4 infusions (espacées de 6 sem) 45 patients !! Résultats : Denton et al, Arthr Rheum 2007 Plus de toxicité dans groupe anti-TGF Amélioration score de Rodnan dans tous les groupes Aucun effet de l'anti-TGF sur la fibrose 8 PDGFRA comme nouvelle cible thérapeutique Tan F. N Engl J Med 2006;354:2709-2711 Glivec® dans l'HTAP idiopathique 2 cas rapportés d'HTAP grave, réfractaires aux traitements classiques modernes Glivec : amélioration spectaculaire avec réduction des résistances vasculaires pulmonaires et augmentation du débit cardiaque 9 L'atteinte vasculaire Pourquoi cibler l'atteinte vasculaire? Altération très précoce de la fonction des cellules endothéliales Responsable des complications les plus mortelles de la sclérodermie Altérations observées Déséquilibre dans production facteurs vasodilatateurs et vasoconstricteurs par les cellules endothéliales Concept récent de déficit en cellules endothéliales "précurseurs" chez patients avec ulcères digitaux, on retrouve moins de CEP dans la circulation et/ou la moëlle Antagonistes du récepteur à l'endothéline (Bosentan) Approuvé pour l'hypertension artérielle pulmonaire Importance de la détection précoce : rôle du cathétérisme cardiaque droit !! Cas sévères : intérêt à administrer traitements combinés (analogues prostacyclines, sildenafil ...) Efficacité démontrée pour réduire l'apparition de nouveaux ulcères digitaux rôle dans la prévention !! 10 ...et les statines ? Les statines augmentent la mobilisation de CEP Un essai clinique avec atorvastatine a montré Augmentation du nombre de précurseurs Réduction du phénomène de Raynaud Non-apparition de nouveaux ulcères digitaux pendant le traitement Système immunitaire adaptatif Présence de cellules immunes dans lésions cutanées précoces Présence de lymphocytes T dans poumons lors des complications interstitielles (alvéolite) Précède la fibrose Profil activé des lymphocytes circulants dans sclérodermie précoce Répertoire restreint des lymphocytes T 11 Cyclophosphamide (Endoxan) Capacité vitale forcée 49% 26% Tashkin et al NEJM 2006 Greffe de cellules souches Principe : Éliminer clones de lymphocytes auto-réactifs re-démarrer le système immunitaire Méthode : traitement immunosuppresseur ++, mobilisation++ de cellules souches hématopoïétiques de la moëlle qui "débordent" dans le sang cytaphérèse purification puis ré-infusion des cellules souches 12 Greffe de cellules souches Seul traitement montrant une amélioration de score cutané chez des sujets gravement atteints Stabilisation de la fonction pulmonaire Encourageant pour entreprendre étude randomisée Score Rodnan Résultats : Farge et al, ARD 2004 patients with severe systemic sclerosis Immunoablation + SCT 1. Mobilisation (CYC 2x2 g/m2,G-CSF 10 μg/kg) 2. Leukapheresis/CD34-selection 3. Conditioning (CYC 200 mg/kg, ATG 7.5 mg/kg) 5. Reinfusion CD34+ cells Study 2 yrs Control treatment 12x monthly i.v. pulse CYC 750 mg/m2 - Mortality - Heart, lung or kidney failure - Skin thickness - Disability, Quality of Life Primary endpoint Van Laar, ASTIS meeting 2007 13 LB, auto-Ac at sclérodermie Présence fréquente d'auto-anticorps dans la SSc Corrélation entre taux anti-Topo1 et sévérité clinique de la maladie Rôle pathogène peu clair Plus de LB naïfs, moins de LB mémoires circulants renouvellement pool Les LB mémoires sont activés, expriment fortement molécules costimulatrices Expression et activité augmentée de CD19 à la surface des LB régulation positive de l'activité des LB Rituximab (Mabthera) Anticorps monoclonal Cible = CD20, exprimé par les lymphocytes B Démontré efficace dans maladies auto-immunes où il existe un anticorps pathogène Possible action via interférence avec la fonction présentatrice d'antigène des LB 14 Réaction du greffon contre l'hôte Forme chronique "sclérodermiforme" Première observation cas de cGVHD avec thrombopénie auto-immune Rituximab : effet favorable sur plaquettes ET sécheresse buccale Plusieurs études dont une récente sur 21 patients Efficacité après 2-3 mois sur peau (Rodnan) Taux de réponse 70 % Réduction de la dose de cortisone de plus de 50 % chez 68 % des patients cGVHD et Rituximab Ratanatharathorn et al. Biol Blood Bone Marrow Transpl 2003 15 cGVHD et Rituximab Réduction du taux d'AC potentiellement pathogènes (anti-HY) Cutler et al. Blood 2006 MERCI 16 Notion de "early SSc" Raynaud Capillaroscopie Auto-anticorps 17
