RC proposition de stage M2 SMH (2015-2016)

ANNEE UNIVERSITAIRE 2015 - 2016
MASTER STAPS
Spécialité
SCIENCES DU MOUVEMENT HUMAIN
Fiche de proposition de stage
Structure d’accueil
Nom du laboratoire : UMR 866 Dynamique musculaire et métabolisme
Directeur du Laboratoire : Anne Bonnieu
Adresse postale : UMR 866 2 place viala 34060 montpellier
Nom et prénom du responsable du stage (HDR) : Pr Robin Candau
Téléphone mobile : 06 86 54 27 63
Fax : 0
Courriel : [email protected]
Nom du co-­‐responsable : Henri Bernardi; [email protected],
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Le stage
Titre du projet : Un rôle majeur du facteur d’initiation de la traduction eIF3f dans la réponse du muscle strié
squelettique à l'exercice ?
Description du projet : L'homéostasie musculaire est assurée par la régulation contrôlée des voies de synthèse et
de dégradation protéique. La synthèse des protéines est principalement associée à la voie mTORC1 et il a été
établi que le facteur d’initiation de la traduction eIF3f joue un rôle régulateur majeur de cette voie. Le facteur
eIF3f est une sous-unité constituant le facteur d'initiation de la traduction eIF3 nécessaire à la traduction des
ARNm. Au sein du tissu musculaire, il a été montré au sein de notre laboratoire, le rôle pivot de eIF3f dans
l'équilibre hypertrophie/atrophie. En effet la surexpression de ce facteur induit une hypertrophie associée à une
augmentation de la synthèse protéique. A l'inverse, l'inhibition de son expression ou sa dégradation par l'E3
ligase Mafbx en condition de stress entraîne une atrophie associée à une diminution de la synthèse protéique
(Lagirand et al, EMBO J., 2008; Csibi et al, JBC, 2009; Csibi et al, PlosOne, 2010; Sanchez et al, Cell Mol Life Sci.,
2013).
Nous avons développé au sein du laboratoire 2 lignées de souris originales : une dont le gène eIF3f est inactivé
et l'autre surexprimant ce facteur spécifiquement dans le musle squelettique. Ces modèles animaux ont été
caractérisés et confirment in vivo le rôle essentiel de eIF3 dans le développement et dans l'homéostasie
musculaire. En effet, les souris n'exprimant pas eIF3f (homozygotes -/-), ne se développent pas et meurent au
stade embryonnaire alors que les souris hétérozygotes pour la mutation (+/-) qui ont une expression de eIF3f
réduite de 50% présentent une diminution du poids et de la synthèse protéique notamment au niveau du tissu
musculaire.
Le projet du stage consistera d’une part à analyser les performances de ces animaux sur les plans métaboliques
et fonctionnels afin de mieux appréhender le rôle physiologique de eIF3f et d'autre part de mesurer les capacités
de régénération musculaires de nos modèles notamment l'implication des cellules souches musculaires (cellules
satellites) lors d'épisodes de dégénérescence/régénération pathologiques ou suite à un exercice de type
excentrique constitué d’une course en descente. Concernant le premier point, nos résultats préliminaires
montrent que les souris inactivées pour eIF3f présentent une altération du métabolisme se traduisant par des
modifications de la masse adipeuse, du quotient respiratoire et de la composition corporelle. L'exercice de force
sera utilisé, quant à lui pour appréhender le rôle fonctionnel de eIF3f chez nos animaux qui sous expriment ou
surexpriment ce facteur d'initiation par rapport à une lignée sauvage. Nous attendons des différences nettes en
ce qui concerne la performance, les caractéristiques contractiles, le typage et la surface des fibres musculaires et
l'expression des marqueurs moléculaires de l'hypertrophie et de l'atrophie.
Concernant le rôle de ce facteur dans la régénération, nos résultats préliminaires révèlent deux éléments
principaux. (i) au cours de la phase de régénération faisant suite à l'injection musculaire de cardiotoxine,
l'expression de eIF3f est fortement induite. Il est à noter que les souris transgéniques expriment lors de la
régénération une quantité plus importante de ce facteur avec à la clé un impact positif sur le poids du muscle
après régénération. (ii) Les cellules satellites extraites des souris surexprimant eIF3f se différencient en donnant
des myotubes présentant un index de fusion et une surface plus élevés. Ces premiers résultats indiquent que la
régulation de l'expression de ce facteur constitue un élément clé pour le contrôle de l'homéostasie musculaire
notamment dans un contexte de stress musculaire.
Références :
Lagirand-Cantaloube J1, Offner N, Csibi A, Leibovitch MP, Batonnet-Pichon S, Tintignac LA, Segura CT, Leibovitch
SA. The initiation factor eIF3-f is a major target for atrogin1/MAFbx function in skeletal muscle atrophy. EMBO J.
2008 Apr 23;27(8):1266-76.
Csibi A1, Leibovitch MP, Cornille K, Tintignac LA, Leibovitch SA. MAFbx/Atrogin-1 controls the activity of the
initiation factor eIF3-f in skeletal muscle atrophy by targeting multiple C-terminal lysines. J Biol Chem. 2009 Feb
13;284(7):4413-21.
Csibi A1, Cornille K, Leibovitch MP, Poupon A, Tintignac LA, Sanchez AM, Leibovitch SA.
The translation regulatory subunit eIF3f controls the kinase-dependent mTOR signaling required for muscle
differentiation and hypertrophy in mouse. PLoS One. 2010 Feb 1;5(2):e8994.
Sanchez AM1, Candau RB, Bernardi H. FoxO transcription factors: their roles in the maintenance of skeletal
muscle homeostasis. Cell Mol Life Sci. 2013 Nov 15.
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