présentation du Dr Emmanuelle Barouk-Simonet

Prédisposition héréditaire au
cancer du sein et de l’ovaire
EPU Biarritz
26/09/2014
Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET
Unité d’oncogénétique Dr Michel LONGY
Le cancer est une maladie toujours génétique
mais rarement héréditaire
(5 à 10% des cas)
Car il résulte de l’accumulation dans une cellule de mutations
qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire
Dans la majorité des cas
c’est « l’environnement » qui est
responsable …
7
jfd,s;
a
*1233
@
*fow
@
Mais dans le cas des formes héréditaires
yezue
(prédisposition génétique au cancer)
#
une mutation est présente dès la conception
au niveau d’un ovule ou d’un spermatozoïde  anomalie constitutionnelle
H. Sobol DU Oncogénétique
Génétique somatique ≠ Génétique constitutionnelle
Accumulation d’évènements
mutationnels
Phénomène multi-étapes
Transmissible à travers la
mitose
Transmission mendélienne (autosomique
dominant ou récessif)
Anti-oncogènes / oncogènes
Anti-oncogènes / oncogènes
Cancer héréditaire (5 à 10 %)
Carcinogénèse
Consultation d’ oncogénétique
•
Démarche volontaire
•
Courrier explicatif préalable à la consultation
•
Recueil des informations médicales personnelles et familiales (CR histologiques
et opératoires +++)
•
Apparentés au 1°, 2° et 3° degré
•
Long (≈ 1 heure)
•
Arbre généalogique
Critères de l’expertise collective de 1998
Critères familiaux :
•
≥ 3 cas de cancers du sein diagnostiqués chez des sujets apparentés
au premier ou second degré, appartenant à la même branche parentale
(quels que soient les âges au diagnostic)
•
2 cas de cancers du sein diagnostiqués chez des sujets apparentés au
premier ou second degré dont :
 1 cas avant 40 ans ou
 1 cas masculin
•
1 cas de cancer de l’ovaire et 1 cas de cancer du sein diagnostiqués
chez des sujets apparentés au premier ou second degré
•
Sensibilité 64%, VPP 14%, spécificité 88%
Inserm-FNCLCC. Risques héréditaires de cancer du sein et de l’ovaire : quelle prise en charge ? Paris: Editions
Inserm 1998
Extension des critères
•
Au moins deux cas de cancer du sein ou de l’ovaire, quel que soit l’âge,
et au moins un cas de cancer du pancréas chez un apparenté du 1er ou du
2è degré.
Extension des critères
Bonaïti B et al, Bull Cancer 2011; 98(7):779-795
•
Critères individuels
 Cancer de l’ovaire isolé < 61 ans
 Cancer du sein isolé < 36 ans (21% de femmes mutées, série Institut
Curie)
 Cancer du sein triple négatif (RE-, RP-, Her2-) < 51 ans (15% de
mutation BRCA1, Robertson et al, BJC 2012) (en discussion)
 Cancer du sein chez l’homme quel que soit l’âge
•
Sensibilité 77%, VPP 11%, spécificité 82% mais augmentation de 49% du
nombre de tests…
Pour l’instant, on retient :
• Cancer du sein chez l’homme quel que soit l’âge en association avec un
cancer du sein ou ovaire féminin
• Cancer du sein isolé < 36 ans
• Cancer de l’ovaire isolé < 70 ans
Indication de consultation d’oncogénétique
A retenir
•
Indication consultation
• 3 cancers du sein liés au 1er ou 2d degré quelque soit l’âge au diagnostic
• 2 cancers du sein dont un < 40 ans ou dont 1 cancer du sein masculin
• 1 cancer du sein < 36 ans (21% de femmes mutées)
• 1 cancer du sein de type médullaire (18% de mutation BRCA1)
• 1 cancer du sein + 1 cancer de l’ovaire liés au 1er ou 2d degré
• Atteinte primitive multiple (cancers du sein et de l’ ovaire chez une même
personne)
• Cancer de l’ovaire isolé avant 70 ans (en discussion avant 61 ans)
•
En discussion : K sein isolé triple négatif < 51 ans
Recherche première de mutation BRCA1 et BRCA2
•
Gènes suppresseurs de tumeur ou anti-oncogènes impliqués dans la
réparation cellulaire par recombinaison homologue
•
Analyse génétique du cas index a pour vocation d’identifier dans la famille
une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2.
Test long (6 mois à 1 ans) : analyse de l’ensemble des 2 gènes
•
Consentement éclairé
•
Réalisée chez la personne la plus susceptible d’être prédisposée dans la
famille
•
Mutation identifiée BRCA1 ou 2 dans 15% des cas
Risques cumulés jusqu’à l’âge de 70 ans
de cancer du sein et de l’ovaire
en cas de mutation de BRCA1 ou de BRCA2
BRCA1
BRCA2
65% (CI: 44-78%)
57% (CI : 47-66%)
45% (CI : 31-56%)
49% (CI : 40-57%)
39% (CI : 18-54%)
40% (CI : 35-46%)
11% (CI : 2,4-19%)
18% (CI : 13-23%)
Sein
Antoniou, 2003
Chen, 2007
Ovaire
Antoniou, 2003
Chen, 2007
Antoniou AC et al, Am J Human Genet 2003
Chen and Parmigiani, JCO 2007
Risques relatifs moyens (population américaine) de cancer
des femmes porteuses de mutation BRCA
(population contrôle = femmes non porteuses de mutation)
Sein
BRCA2
Sein
BRCA1
Ovaire
BRCA1
Chen, S. et al. J Clin Oncol; 24:863-871 2006
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Ovaire
BRCA2
Caractéristiques histologiques des cancers du sein
en cas de mutation BRCA1/2
•
BRCA1
 Forte proportion de carcinomes canalaires infiltrants triples négatifs
(ER-, PR-, Her2-) (57%)
 Grade élevé (85% de grade III)
•
BRCA2
 Formes histologiques plus proches de la population générale
Atchley et al, JCO 2008;26:4282-90
Particularités des cancers de l’ovaire
en cas de mutation BCA1/2
•
Pas de différence notable entre les cancers de l’ovaire en cas de
mutation BRCA1 ou BRCA2
•
•
•
•
Tumeurs épithéliales : adénocarcinome
Principalement adénocarcinome séreux de haut grade
Sous-représentation des adénocarcinomes mucineux
Point de départ tubaire
•
Stade souvent avancé
•
Bonne réponse sels de Platine
Bolton KL, JAMA 2012;307(4):382-90
En cas de mise en évidence de mutation de
BRCA1/2 chez le cas index
•
Possibilité de test génétique chez les apparentés






Autosomique dominant
En situation asymptomatique ou symptomatique
Prescription encadrée équipe pluridisciplinaire déclarée
Double entretien médecin généticien / psychologue
Deux prélèvements dont un différé
De préférence tester un parent à risque d’un grand nombre d’enfants
● Consultation de rendu de résultat
 Non porteur : risque identique à la population générale
 fréquence non négligeable des phénocopies
 Porteur : ▪ RCP oncogénétique
▪ Prise en charge adaptée / Consultation post-test
D’autres organes à risque ?
•
Pancréas et BRCA2 : risque global faible, mais plus important dans
certaines familles
 Risque x 3,5 en cas de mutation BRCA2 comparé à la population
générale (The breast cancer linkage consortium, J Natl Cancer Inst, 1999)
 Risque en particulier dans les familles avec ATCD de cancer du
pancréas
 Pas de consensus actuel sur la surveillance pancréatique
•
Mélanome et BRCA2
•
Prostate et BRCA2
•
Hommes porteurs : risque faible de cancer du sein (BRCA2) : 3-4%. Pas
de suivi systématique (palpation annuelle conseillée par certains ?)
Moran A et al, Fam Cancer 2011
En cas de mise en évidence de variants de
BRCA1/2 chez le cas index
En cas de variants BRCA1/2 de signification biologique inconnue (VSI ou UV) :
Pas de test possible, sauf dans un cadre de recherche
Classé comme causal (délétère) = mutation
5 classes
Probablement délétère : étude de l’épissage, étude de co-ségrégation (COVAR)
Indéterminé (attente de données complémentaires, étude COVAR)
Probablement neutre (~ polymorphisme)
Classé comme non causal (neutre) = polymorphisme
En cas de recherche BRCA1/2 négative
(85% des cas !)
•
Limites techniques de détection
•
Phénocopie ( parfois discuter reprise d’analyse chez un autre cas index)
•
Prédisposition familiale autre
•
Evolution technologique par technique de séquençage de nouvelle génération
(NGS) (panel de gènes dont PALB2, RAD51C…)
•
Pas de prédisposition familiale génétique connue : autre gène non connu à l’heure
actuelle (programme de recherche, étude Génésis...)
Cancer du sein
à 48 ans
Cancer
du sein
à 33 ans
Cancer du sein
à 56 ans
Recherche BRCA1/2 négative :
Prédispositions familiales autres (plus rares ++)
•
Syndrome de Li-Fraumeni
 Autosomique dominant
 Mutation gène TP53
 Prévalence cancer du sein : de l’ordre de 40-50%, cas précoces ++
 Spectre tumoral hétérogène : sarcomes, tumeurs cérébrales,
corticosurrénalomes, tumeur plexus choroïdes, hémopathies
•
Mutation du gène CDH1
 Autosomique dominant
 Association familiale cancer lobulaire infiltrant et cancer de
l’estomac (linite gastrique)
 Y penser si association de plusieurs cancers lobulaires infiltrants
précoces
Recherche BRCA1/2 négative :
Prédispositions familiales autres (plus rares ++)
•
Maladie de Cowden
 Autosomique dominant
 Mutation du gène PTEN
 Phénotype : macrocéphalie, lésions cutanéomuqueuses, goître,
polypes hamartomateux intestinaux
 Prévalence de cancer du sein 25 à 50%, dans un contexte de
mastopathie complexe ++
 Risques tumoraux associés : thyroïde ++
•
Syndrome de Peutz-Jeghers
 Autosomique dominant
 Mutation du gène STK11
 Phénotype : polypose hamartomateuse digestive, lentiginose périorificielle
 Risque de cancer du sein de l’ordre de 50%
 Risques tumoraux associés : colon-rectum, œsophage, estomac,
pancréas, tumeurs ovariennes à cellules germinales (Granulosa,
Sertoli, tumeurs des cordons sexuels), adénoma malignum endocol
Recherche BRCA1/2 négative :
Prédispositions familiales autres
•
Cancer de l’ovaire < 61 ans
 Si recherche BRCA négative ou si association cancer du
colon/endomètre/voies excrétrices urinaires/voies
biliaires/estomac/intestin grêle)  Syndrome de Lynch
 Test RER sur lésion tumorale et si phénotype de type MSI
recherche première de mutation au niveau des gènes MMR (MLH1,
MSH2, MSH6 et PMS2) impliqués dans le sd de Lynch
Recherche BRCA1/2 négative :
Pas de prédisposition familiale connue
•
Utilisation de modèles afin d’estimer les risques de cancer
 BOADICEA
 BRCAPRO
 IBIS
•
Les modèles génétiques prennent en compte
 Mode de transmission
 Fréquence allélique
 Risque de cancer
•
Prise en compte de facteurs
 Individuels (Gail, IBIS)
 Et/ou familiaux
Recherche BRCA1/2 négative :
Pas de prédisposition familiale connue
•
Utilisation des modèles : résultats permettent d’évaluer pour chaque
individu
 Risque annuel de cancer du sein/ovaire
 Risque cumulé de cancer du sein/ovaire
  qui permettront de discuter de la prise en charge des patientes
•
Difficulté : résultats variables selon le modèle utilisé…!
A retenir
•
Mutation BRCA1 ou 2
 Risque cumulé de cancer
BRCA1 cancer du sein 57% et cancer de l’ovaire 40% à 70 a
BRCA2 cancer du sein 49% et cancer de l’ovaire 18% à 70 a
 Variabilité du risque intrafamilial
 Cancer du sein et de l’ovaire de haut grade
 Spectre tumoral hétérogène BRCA2 : pancréas, mélanome, prostate, cancer
du sein masculin mais risque faible
• En l’absence de mutation BRCA
 Ne permet pas d’éliminer un syndrome de prédisposition héréditaire
 Tester un autre apparenté si famille très évocatrice
 Evoquer un autre syndrome de prédisposition
 Calcul de risque possible si demande chirurgie prophylactique ou
surveillance « as if »
Recommandations de prise en charge
Recommandations INCa 2009
• www.e-cancer.fr
• Prise en charge en cas de
mutation BRCA1/2
• Chirurgie prophylactique des
cancers
avec prédisposition
génétique
Surveillance mammaire
• Palpation mammaire
Tous les six mois à partir de l’âge de 20 ans
• Imagerie : Bilan annuel à partir de l’âge de 30 ans dans un intervalle de
2 mois
 IRM mammaire en premier
 + Mammographie
 +/- Echographie mammaire
• Intérêt confirmé de l’IRM mammaire
Kulh, JCO, 2010
 Sensibilité augmentée 80% / mammographie 13 à 40% (Warner et al, JAMA
2004)
 Diminue de 70% incidence de cancer avancé (Warner et al, JCO 2011)
 Diminue le risque de cancer de l’intervalle (de 50 à 10%) (Plevritis et al, JAMA
2006)
MAIS:
Difficultés d’accès, nécessite expertise
Faux positifs (anxiogène) (1/4 nécessite contrôle rapproché à 6 mois)
Mutation identifiée BRCA
Risque accru de cancer du sein controlatéral
Haffty et al,The Lancet, 2002
Effectifs
K même sein
(12 ans)
K controlatéral
(12 ans)
Tumeurs
sporadiques
105
21 %
9%
Tumeurs
héréditaires
22
49 % (p = 0.001)
42 % (p = 0,001)
Metcalfe et al, JCO, 2004; Pierce et al, JCO, 2006; Graeser et al, JCO, 2009
Risque KS controlatéral :
• 20 à 30% 10 ans après un 1° KS
• Facteurs prédictifs : âge de survenue précoce du 1° KS et âge de
survenue précoce chez apparentés au 1° degré
Metcalfe et al, BJC, 2011
Risque KS controlatéral : 36 % pour BRCA1 mutées
28.5 % BRCA2 mutées
Place de la mastectomie prophylactique (MP)
•
Alternative à la surveillance mammaire car dépistage par IRM mammaire
efficace
•
Après concertation pluridisciplinaire
•
+ accompagnement couple +++
•
+ délai de réflexion
•
Diminue le risque de cancer sein > 90% (Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA
•
Acceptabilité difficile
2010)
Surveillance ovarienne
• Examen clinique gynécologique annuel
Annuel à partir de l’âge de 30 ans
• Echographie pelvienne endovaginale annuelle dès 35 ans
• Annexectomie prophylactique recommandée car dépistage non
efficace (recommandation INCa 2009)
 Après concertation pluridisciplinaire et accompagnement
psychologique et délai de réflexion
 Examen histologique de la pièce opératoire
 Pas de contre indication à THS jusqu’à 50 ans
 À dose minimale
 17 beta-Estradiol +/- Progestérone naturelle
Place de l’annexectomie prophylactique (AP)
• Diminue le risque cancer ovarien de 90% (Domchek et al, Lancet oncol, 2006)
PROSE consortium (Domchek et al, JAMA 2010)
 Nuance mutation BRCA2 : à partir de 45 ans
 Mutation BRCA1 : Diminue le risque de 70% de cancer ovarien sans cancer du
sein préalable et de 85% de cancer ovarien si cancer du sein préalable  à
partir de 40 ans
• Diminue le risque de cancer sein de 50% (Kauff et al, JCO 2008)
PROSE consortium (Domchek et al, JAMA 2010)
 Nuance mutation BRCA2 : diminue le risque de cancer du sein de 64% sans
cancer sein préalable
 Mutation BRCA1 : diminue le risque de cancer du sein de 37% si réalisé < 50
ans et sans cancer sein préalable
•
Place de la fimbriectomie ? (PHRC en cours) à partir de 35 ans suivie par
ovariectomie à 50 ans
Place de MP et de l’AP
•
Kurian et al, JCO 2010 : modèle informatique de simulation selon les données de la
littérature
 Sans intervention probabilité de survie à 70 a :
53 % BRCA1 mutées et 71% BRCA2 mutées vs 84% pop générale
 Intervention seule la plus efficace :
BRCA1 mutées : AP à 40 a gain de survie de 15%
BRCA2 mutées : MP à 40 a gain de survie de 7%
 Combinaison AP + MP à 40 a
BRCA1 mutées : gain de survie 24%
BRCA2 mutées : gain de survie 11%
 Combinaison AP à 40 a et MP à 25 a
BRCA1 mutées : gain de survie 26%  79%
BRCA2 mutées : gain de survie 12%  83%
 MAIS Combinaison surveillance mammaire et AP à 40 a  perte de 2 à 3%
seulement en termes de gain de survie
Femmes non mutées
MP 25a et AP 40a
BRCA1
MP 40a, AP 40a
AP 40 a, surveillance
mammaire
Pas de surveillance
Femmes non mutées
MP 25a et AP 40a
BRCA2
MP 40a, AP 40a
AP 40 a, surveillance
mammaire
Pas de surveillance
Kurian et coll, JCO, 2010
Recherche BRCA1/2 négative :
Pas de prédisposition familiale connue
Prise en charge des femmes à haut risque
sans mutation identifiée
•
Prise en charge mammaire
Seuils de risque cumulé souvent proposés :
IRM + mammo
+/- écho /an
dès 30 ans
Seuil proposé
Référence
Indication si risque
cumulé (RC) ≥ 20%
Eisinger F et al., Bull Cancer 2004
RPC Saint Paul de Vence 2011 (Cohen M, et
al., Oncologie 2011; 13:618-44)
American Cancer society 2010 (seuil 2025%)
Mastectomie
prophylactique
Recevable si risque
cumulé ≥ 30%
RPC Saint Paul de Vence 2011
Pas de mastectomie si
risque cumulé <20%
Eisinger 2004
Recherche BRCA1/2 négative :
Pas de prédisposition familiale connue
Prise en charge des femmes à haut risque
sans mutation identifiée
•
Prise en charge ovarienne
Annexectomie
prophylactique
Seuil proposé
Référence
Pas d’annexectomie
prophylactique si RC <23%
Eisinger 2004
Contraception estroprogestative chez les patientes
indemnes porteuses de mutation BRCA1/2
Méta-analyse de Lodice, 2010
Lodice, Eur J Cancer 2010
CO estroprogestative associée à :
Réduction du risque de cancer de l’ovaire
Pas de modification globale du risque de cancer du sein
Cependant certaines études retrouvent une augmentation du risque de cancer du
sein
Conseiller un changement de contraception après une certaine durée de prise
Grossesse en cas de mutation BRCA1/2
•
Idéalement, « cadrer » le projet
•
Si patiente de plus de 30 ans, bilan mammaire complet (IRM +
mammographie +/- échographie) juste avant l’arrêt de la contraception
•
Pendant la grossesse
 Surveillance clinique mammaire mensuelle
 Pas d’IRM mammaire
 Selon les équipes : poursuite surveillance mammographique à la date
anniversaire ou non
•
Bilan complet en post-partum
Délai après accouchement/allaitement variable selon les équipes
Emergence de thérapeutiques ciblées
Inhibiteurs de PARP
Inhibiteurs de PARP : essais réalisés
•
Ovaire (Sessa C, Ann Oncol 2011) : essais de phase I et de phase II
 En combinaison tumeurs platino-sensibles
 En combinaison tumeurs platino-résistantes
 En traitement d’entretien : essai de phase II pour cancer de l’ovaire
séreux platino-sensible en rechute
• Augmentation survie sans progression (8,4 vs 4,8 mois)
• Pas d’augmentation survie totale
• Congrès American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2013 :
étude en sous-groupe essai de phase II Olaparib en entretien :
patients porteurs de mutation BRCA avec tumeurs platinosensibles en récidive : population tirant le plus de bénéfice de
l’olaparib en entretien  planification des essais de phase III
•
Sein : essais de phase I et de phase II dans des tumeurs triples
négatives et/ou chez des patients porteurs de mutation BRCA
Inhibiteurs de PARP :
Essais de phase III en cours et à venir
•
Ovaire
•
Sein
 SOLO1 (mutation BRCA constitutionnelle): Olaparib monothérapie en
traitement d’entretien 1è ligne (randomisé vs placebo) , tumeurs platinosensibles
 SOLO2 (mutation BRCA constitutionnelle): Olaparib monothérapie en 2è
ligne (randomisé vs placebo), tumeurs platino-sensibles
 ARIEL 3 (avec ou sans mutation BRCA): Rucaparib monothérapie (randomisé
vs placebo) tumeurs platino-sensibles en rechute
 TESARO (mutation BRCA constitutionnelle ou haut grade séreux) : Niraparib
en entretien (randomisé vs placebo) pour tumeurs platino-sensibles
 BROCADE (mutation BRCA constitutionnelle) : 1è ligne métastatique ou
récidive locale : essai randomisé association Veliparib + chimiothérapie vs
chimio seule
 TESARO (mutation BRCA constitutionnelle): Niraparib (randomisé vs
placebo) en nième ligne métastatique
 BRAVO (mutation BRCA constitutionnelle) : essai randomidé Niraparib
métastatique ou localement avancé
 OLYMPIA (mutation constitutionnelle BRCA) essai randomisé Olaparib vs
placebo en adjuvant cancer triple négatif haut risque de rechute
Conclusion et perspectives
•
Diffusion des recommandations  meilleur accessibilité aux tests génétiques
•
Prise en charge adaptée et pluridisciplinaire
•
Améliore le pronostic au mieux la survie
•
Emergence de thérapies ciblées : antiPARP
Merci de votre attention…
Consultation d’oncogénétique en Aquitaine
•
•
•
Institut Bergonié : 0556330439/3293
Dr Michel LONGY
Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET
Dr Virginie BUBIEN
CHU de Bordeaux : 0556795952
Dr Michel LONGY
Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET
Consultation avancée au CH de la Côte Basque à
Bayonne : 0556330439/3293
Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET
Conseil en génétique
• Institut Bergonié :
0556330439/3293
Eglantine Jolly
(conseillère en génétique)