SNP – 27.01.17 – 8h à 9h – Pharmacologie des

SNP – Pharmacologie des Benzodiazépines
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27/01/2017 8h-9h
MUSOLES Axel D1
CR : BERNARD Clara
SNP
David Braunstein
6 pages
Pharmacologie des Benzodiazépines
Plan
A. Introduction
B. Propriétés pharmacodynamiques des benzodiazépines
C. Cas particulier du sujet âgé
D. Mésusage
E. Conclusion
A. Introduction
L’Agence Nationale et Sanitaire du Médicament (ANSM) a publié en 2013 un état des lieux de la consommation
des benzodiazépines en France, ce rapport se base sur les données de l’année 2009.
La France est deuxième, après le Portugal, pour les anxiolytiques (cela représenterait 50j de traitement/1000
habitants en 2009) et deuxième après la Suède pour les hypnotiques.
D’après les Pr. Bernard Bégaud et Dominique Costagliola dans le rapport sur la surveillance et la promotion du
bon usage du médicament, la France est, si l’on ajuste les structures d’âge en fonction des autres pays, en première
place européenne si ce n’est mondiale (notamment pour la consommation des benzodiazépines).
Ce qui est alarmant c’est qu’une grande partie de cette consommation est inappropriée en durée, et concerne les
mauvaises personnes. Le problème n’est pas tant la quantité consommée mais le mésusage de ce produit.
Les produits anxiolytiques :
On retrouve les benzodiazépines dans la famille des anxiolytiques. On les reconnaît par le suffixe –pam :
- Diazepam (Valium®)
- Alprazolam (Xanax®)
- Bromazepam (Lexomil®)
- Lorazepam (Temesta®)
Il y a aussi d’autres molécules comme :
- Buspirone (Buspar®)
- Etifoxine (Stresam®)
- Hydroxyzine (Atarax®)
- La venlafine (Effexor®)
- Les bêta-bloquants (très utilisés notamment face aux manifestations psychosomatiques de l’anxiété
(palpitations, tremblements))
Aujourd’hui, on ne parlera que des benzodiazépines, car parmi ces médicaments, ce sont ceux qui sont les plus
importants en volume et les plus prescrits.

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Les produits hypnotiques :
- Les benzodiazépines :
Lormetazopam (Noctamide®)
Témazépam (Normison®)
Estazolam (Nuctalon®)
Flunitrazepam (Rohypnol®) retiré en 2012 à cause de son mésusage
- Apparentés des benzodiazépines :
Imidazopyridines : Zolpidem (Stilnox®) → hypnotique le plus prescrit en France
Cyclopyrrolones : Zopiclone (Imovane®)
- Antihistaminiques H1 (doxylamine)
Toutes les substances anxiolytiques ne sont pas des benzodiazépines, il en est de même pour les substances
hypnotiques.
B. Propriétés pharmacodynamiques des benzodiazépines
Elles ont une action sur les sites de liaison spécifiques aux benzodiazépines au niveau du récepteur GABAA. Le
GABA se fixe sur les récepteurs GABAA et permet alors une entrée de Cl- dans la cellule, ce qui entraîne une
hyperpolarisation et une diminution de l’excitabilité.
Les benzodiazépines facilitent l’action du GABA, elles potentialisent l’effet du GABA.
C’est le même récepteur que ceux des barbituriques qui étaient des molécules très toxiques (utilisées il y a des
années comme somnifères). Donc les benzodiazépines ont créé une sorte de révolution au moment de leur sortie
: beaucoup moins toxiques. (Paragraphe d’il y a 2 ans)
Il existe 5 actions des benzodiazépines :
- Action anxiolytique puissante : Amélioration des manifestations de l’anxiété
o Manifestations psychiques (sensation de crainte irraisonnée, tension, état d’alerte)
o Manifestations somatiques (hyperactivité neurovégétative : palpitations, tachycardie,
transpiration, sueurs, sensation d’étouffement, etc…)
- Action sédative : c’est l’action la plus prononcée chez les benzodiazépines hypnotiques
o Somnolence qui s’atténue en quelques jours contrairement à l’effet anxiolytique (phénomène
de tolérance).
o L’effet sédatif est corrélé à la demi-vie : pour une action purement anxiolytique, on choisira
préférentiellement des benzodiazépines de demi-vie élevée.
Cl
-
a
b
b
g
a
Récepteur GABA
GABA
BZD
Cl
-
BARB

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- Action amnésiante :
o Cette action a été mise en évidence par les anesthésistes : les patients ayant reçu des
benzodiazépines ne gardaient aucun souvenir du jour de l’opération. Elles agissent sur la
mémoire épisodique : on parle d’une amnésie antérograde.
- Action anti-convulsivante :
o Empêche l’apparition des convulsions cloniques et toniques.
o Attention : possible survenue de crises convulsives « paradoxales » en cas de sevrage trop
rapide après une imprégnation chronique à forte dose (ce n’est pas l’effet de la benzodiazépine
mais celui du sevrage brutal).
- Action myorelaxante :
o A forte dose, on observe une incoordination motrice (maladresse, syndrome cérébelleux)
contre-indiquant la conduite automobile ou l’utilisation de machines.
Ces cinq propriétés pharmacodynamiques sont communes à TOUTES les benzodiazépines, quelle que soit
l’indication mentionnée dans l’AMM.
Il n’y a donc aucune rationalité pharmacologique à l’association de deux benzodiazépines sur une
ordonnance
Les indications des benzodiazépines sont variables selon les molécules :
- Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
/ !\ ATTENTION : effet amnésiant donc ne pas en prendre avant un examen par exemple. Elles ne
sont pas utilisées dans le traitement de l'anxiété chronique.
- Troubles sévères du sommeil (insomnie occasionnelle ou transitoire, ne fonctionne pas dans le cas
d’une insomnie chronique : pas utile chez la plupart des français)
- Crise convulsive (propriétés anti-convulsivantes)
- Contractures musculaires
- Prémédication en anesthésie
CR : Les indications découlent de leurs propriétés.
La durée maximale de traitement est :
- Basée sur un phénomène de tolérance qui est très rapide selon les effets (effet hypnotique atténué en
quelques jours et amendé en quelques semaines)
- Basée sur un risque d’effet indésirable (3 mois de traitement est un facteur de risque de
pharmacodépendance)
Donc il existe une limitation de la durée de prescription qui est variable selon l’indication :
- Durée maximale de 4 semaines pour les hypnotiques
- Durée maximale de 12 semaines pour les anxiolytiques
Les benzodiazépines ne sont pas des médicaments qu’on arrête brutalement. Ces durées incluent la diminution
progressive des doses. Il faut informer le patient dès le début du traitement (pourquoi ils en ont besoin, jusqu’à
quand et dans quelles limites). L’effet pharmacologique s’amende sur cette durée et augmente le risque de
dépendance au-delà de cette durée.

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Il existe des effets indésirables qui sont :
- La sédation :
o Somnolence diurne, asthénie, impression de faiblesse, sensation vertigineuse
o Plus rarement : dysarthrie, ataxie, difficultés à la marche
o Cet effet dépend de la dose, des caractéristiques pharmacologiques de la molécule et de la
susceptibilité du sujet (sujet âgé surtout)
Il faut être pragmatique : quel que soit l’âge du nouveau patient, jeune ou moins
jeune, ce risque de sédation impose de toujours commencer le traitement par les
doses les plus faibles afin de tester la sensibilité du sujet.
- Les troubles mnésiques :
o Effet amnésiant en aigu, effet utilisé en thérapeutique dans la prémédication de procédures
traumatisantes (actes, chirurgicaux, intubation).
o Amnésie antérograde qui survient dans les heures qui suivent la prise du médicament
o Les personnes âgées sont particulièrement sensibles à cet effet.
CR : Certaines benzodiazépines ont été retirées du marché car elles ont été détournées de leur fonction
première comme par exemple avec la drogue du viol. C’est l’effet amnésiant qui était surtout « intéressant » car
les victimes ne se souvenaient de rien.
- Effets paradoxaux, troubles du comportement :
o Désinhibition avec impulsivité : effet inverse et totalement imprévisible,
o Comportement agressif
C. Benzodiazépine et sujet âgé
Les problèmes sont principalement dû à la polyprescription (parfois des médicaments inutiles, il faut en réduire
le nombre !). De plus les essais cliniques sont rarissimes chez le sujet âgé à cause des critères d’inclusion des
essais cliniques (18-65 ans) : on dispose de peu d'informations…

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Pourtant les quelques prises de sang et autres examens qui ont été effectués lors d’études auprès des personnes
âgées sont saisissants :
- Modifications pharmacocinétiques
o Exemple : le Valium. Demi-vie de 24h chez le sujet de 20 ans qui passe à 90h chez le sujet de
80 ans.
- Sensibilité accrue aux effets pharmacodynamiques (autant aux bénéfiques qu’aux indésirables) ce
qui entraîne des effets secondaires :
o Chutes, fractures
o Troubles de la cognition, de la mémoire pouvant être exacerbé chez des sujets déjà fragiles à
ce niveau là
o Effets myorelaxants pouvant être néfastes chez des personnes ayant déjà des troubles de la marche, de la posture
La RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) préconise des posologies réduites de moitié chez le
sujet âgé et d’éviter les benzodiazépines à demi-vie longue (>24h).
D. Mésusage
Le mésusage est la prescription ou l’utilisation non conforme aux recommandations. Il est réalisé par :
- Le prescripteur (mauvaise prescription)
- Le patient (mauvaise observance)
L’abus est l’utilisation excessive et volontaire, permanente ou intermittente, d’une ou plusieurs substances
psychoactives, ayant des conséquences préjudiciables à la santé physique ou psychique.
La pharmacodépendance est l’ensemble des phénomènes comportementaux, cognitifs et physiologiques
d’intensité variable, dans lesquels l’utilisation d’une ou plusieurs substances psychoactives devient hautement
prioritaire. C’est un état qui affecte non seulement l’état de santé mais également le rapport à l’environnement.
La pharmacodépendance est caractérisée par :
- Le désir obsessionnel de se procurer et de prendre la substance
- La recherche permanente de la substance.
Cela se traduit aussi par une déviation d’usage :
- Changement de voie d’administration (benzodiazépines en IV), augmentation des doses, des durées…
- Approvisionnement : trafic, fausses ordonnances, ordonnances volées, ordonnances falsifiées,
nomadisme médical, polyprescription (doctor shopping : le patient se présente dans votre cabinet pour
une prescription qu’il a déjà obtenu chez un autre médecin etc… afin d’obtenir de plus grandes
quantités).
La pharmacodépendance aux benzodiazépines survient à doses thérapeutiques ou supra-thérapeutiques. 2
volets :
- Dépendance psychique
- Dépendance physique