élevé

Traitement de l’hépatite B
Guidelines de l’EASL
J Hepatol Juillet 2012
Jean Delwaide CHU Sart Tilman Liège
• L’infection virale B ne peut être complètement
éradiquée (DNA circulaire fermé de façon
covalente (cccDNA) dans le noyau des
hépatocytes infectés
• Ce qui explique le risque de réactivation
But du traitement
• Améliorer la qualité de vie et la survie
• En empêchant la progression de la maladie
vers la cirrhose, la décompensation hépatique,
l’hépatocarcinome et le décès
• Ce but peut être atteint si la réplication virale
peut être supprimée
• La suppression de la virémie réduit le risque
de cirrhose et le risque d’HCC,
particulièrement chez le patient noncirrhotique
Indication de traitement
• Basée sur 3 critères
- DNA viral
- Transaminases
- Sévérité de la maladie
Indication de traitement
• Basée sur 3 critères
- DNA viral: > 2,000 U/ml
- Transaminases: > Normale
- Sévérité de la maladie: Biopsie hépatique:
Inflammation modérée à sévère et/ou au moins
fibrose modérée
Indication de traitement et critères de
remboursement
• Basée sur 3 critères
- DNA viral: > 2,000 U/ml
- Transaminases: >
Normale
- Sévérité de la maladie:
Biopsie hépatique:
Inflammation modérée à
sévère et/ou au moins
fibrose modérée
• Critères remboursements
Viréad et Baraclude
• DNA > 2,000 U/ml
• Deux taux d’ALAT élevés
• PBH montrant
inflammation et/ou
fibrose
Pas de cirrhose Child B ou C pour Baraclude
Therapy for Hepatitis B
1993
Challenge
20 years
2013
Easy
Histoire naturelle de
l’infection chronique VHB
<
Ag HBe(+)
DNA VHB
élevé
ALAT
><
anti-HBe(+)
>105
<105 cp/mL
DNA viral bas
cp/mL
>
Histoire naturelle de
l’infection chronique VHB
Ag HBe(+)
<
><
DNA VHB
élevé
anti-HBe(+)
>105
<105 cp/mL
DNA viral bas
ALAT
Tolérance
immune
Hépatite
chronique
active
Peu de lésions
Porteur
Inactif
Foie normal à cirrhose
Peu de lésions à cirrhose
cp/mL
>
Histoire naturelle de
l’infection chronique VHB
Ag HBe(+)
<
DNA VHB
élevé
><
anti-HBe(+)
>105
cp/mL
>
<105 cp/mL
DNA viral bas
ALAT
Tolérance
immune
Hépatite
chronique
active
AgHBe+
Porteur
Inactif
Hépatite
chronique
active
AcHBe+
Lésions moyennes à cirrhose
Histoire naturelle de
l’infection chronique VHB
Ag HBe(+)
<
><
DNA VHB
élevé
anti-HBe(+)
>105
cp/mL
>
<105 cp/mL
DNA viral bas
ALAT
Lésions moyennes à cirrhose
Peu de lésions à cirrhose
Tolérance
immune
Hépatite
chronique
active
AgHBe+
Porteur
Inactif
Hépatite
chronique
active
AcHBe-
Profils des porteurs chroniques du B
Porteur
inactif
Phase
d’immunotolérance
Hépatite
chronique
active
Ag HBs
+
+
+
Hépatite
chronique
active avec
mutant
précore
+
Ag HBe
-
+
+
-
Ac Anti HBe
+
-
-
+
normal
normal
élevé
élevé
Bas
≤ 105
élevé
≥ 105-7
élevé
≥ 105
élevé
≥ 104-5
≥ 20.000
≥ 20.000
≥ 2.000-20.000
TGP
HBV-DNA
Copies/ml
HBV
DNA ≤ 20.000
Profils des porteurs chroniques du B
Porteur
inactif
Phase
d’immunotolérance
Hépatite
chronique
active
Ag HBs
+
+
+
Hépatite
chronique
active avec
mutant
précore
+
Ag HBe
-
+
+
-
Ac Anti HBe
+
-
-
+
normal
normal
élevé
élevé
Bas
≤ 105
élevé
≥ 105-7
élevé
≥ 105
élevé
≥ 104-5
≥ 20.000
≥ 20.000
≥ 2.000-20.000
TGP
HBV-DNA
Copies/ml
HBV
DNA ≤ 20.000
Profils des porteurs chroniques du B
Porteur
inactif
Phase
d’immunotolérance
Hépatite
chronique
active
Ag HBs
+
+
+
Hépatite
chronique
active avec
mutant
précore
+
Ag HBe
-
+
+
-
Ac Anti HBe
+
-
-
+
normal
normal
élevé
élevé
Bas
≤ 105
élevé
≥ 105-7
élevé
≥ 105
élevé
≥ 104-5
≥ 20.000
≥ 20.000
≥ 2.000-20.000
TGP
HBV-DNA
Copies/ml
HBV
DNA ≤ 20.000
Profils des porteurs chroniques du B
Porteur
inactif
Phase
d’immunotolérance
Hépatite
chronique
active
Ag HBs
+
+
+
Hépatite
chronique
active avec
mutant
précore
+
Ag HBe
-
+
+
-
Ac Anti HBe
+
-
-
+
normal
normal
élevé
élevé
Bas
≤ 105
élevé
≥ 105-7
élevé
≥ 105
élevé
≥ 104-5
≥ 20.000
≥ 20.000
≥ 2.000-20.000
TGP
HBV-DNA
Copies/ml
HBV
DNA ≤ 20.000
HBV in Belgium: BASL observatory of 1456
HBsAg carriers
Deltenre et al: Acta Gastroenterol Belg 2012; 75: 35-41
•
•
•
•
•
Tolerance immune: 1%
Hépatite B AgHBe+: 17%
Hépatite B AgHBe-: 29%
Porteurs inactifs: 25%
Non classés: 29%
Qui ne faut-il pas traiter?
Simple surveillance
• Patients immunotolérants
• Patients avec hépatite peu active
Transaminases < 2X nle; PBH < A2F2
#101 EASL 2013
Essai de traitement des immunotolérants
Ténofovir (4 ans) Truvada (4 ans)
• DNA indétectable : 55%
• 76%
• Séroconversion e:
• 0%
5%
Médicaments disponibles
• IFN
• PegIFN
• Analogues nucléosidiques: lamivudine,
entécavir, (emtricitabine)
• Analogues nucléotidiques: adéfovir, ténofovir
• Association Ténofovir + emtricitabine (Truvada)
enregistrée pour les patients HIV
Deux types de molécules
PEGIFN
• Durée déterminée
• Pas de résistance
• Taux plus élevé de
séroconversion e et s
NAs
• Effet antiviral puissant
• Bonne tolérance
• Per os
• Effet antiviral modéré
• Tolérance
• Traitement indéfini
• Risque de résistance
• Sécurité à long terme
inconnue
Deux types de stratégie
• Traitement limité dans le temps
(possible certaines indications)
• Traitement d’une durée indéfinie
(la plupart des indications)
Traitements limités dans le
temps
Traitement limité dans le temps
• PegIFN 48 semaines chez AgHBe + avec bon
espoir d’obtenir séroconversion e
• Virémie basse (<200.000.000 UI/ml)
• Transaminases élevées (>2-5 X Nle)
• Génotype A ou B
• Inflammation importante (>A2) à la PBH
Traitement limité dans le temps
• PegIFN 48 semaines chez AgHBe + avec bon
espoir d’obtenir séroconversion e
• Virémie basse (<200.000.000 UI/ml)
• Transaminases élevées (>2-5 X Nle)
• Génotype A ou B
• Inflammation importante (>A2) à la PBH
More effective therapies: Peginterferon
Proportion of HBeAg loss by HBV genotype
A:
Northern Europe and USA
B et C: Asia
D:
Mediterranean countries
%
60
50
47
44
40
28
30
25
20
10
0
A
B
C
D
N=90
N=23
N=39
N=103
HBV Genotype
Janssen et al (Benelux Study Group): Lancet 2005; 365: 123-129
Indication de traitement et critères de
remboursement
• PegIFN 48 semaines chez
AgHBe + avec bon espoir
d’obtenir séroconversion e
• Virémie basse
(<200.000.000 UI/ml)
• Transaminases élevées (>25 X Nle)
• Génotype A ou B
• Inflammation importante
(>A2) à la PBH
• Critères de remboursement
Pegasys 180 µg 48 semaines
• DNA entre 2,000 et 2 millions
U/ml
• ALAT > 2XNle
• PBH: nécro-inflammation
modérée à sévère
• Pas de cirhose
• Pas de greffe hépatique; pas de
HIV
Traitement limité dans le temps
• Facteurs prédictifs en cours de traitement par
PEGIFN
• A 12 semaines
• Si DNA < 20.000 U/ml: 50% de chance de
séroconversion e
• (Si AgHBs < 1500 U/ml: bon facteur
pronostique (si >20.000: très faible probabilité
de séroconversion e))
Traitement limité dans le temps
• Après séroconversion e, suivre les patients:
- Possibilité de perte de AgHBs si virémie
indétectable au long cours
- Possibilité de séroréversion avec réapparition
de AgHBe
- Possibilité de progression vers hépatite B
chronique AgHBe-
Traitement limité dans le temps
• Avec Peg: 30% séroconversion e
• Avec entécavir ou ténofovir: 21% (avec
maintien de cette séroconversion dans 40-80%
des cas)
Traitement limité dans le temps
Possible avec NAs
•
•
•
•
•
•
•
•
Chez AgHBe+
Traitement par entécavir ou ténofovir
Traitement d’une durée indéfinie
A prolonger 1 an après séroconversion
Si facteurs prédictifs favorables
DNA < 200.000.000 U/ml
Transaminases élevées
Activité inflammatoire élevée à la PBH
Traitement limité dans le temps
Possible avec NAs
•
•
•
•
•
•
•
•
Chez AgHBe+
Traitement par entécavir ou ténofovir
Traitement d’une durée indéfinie
A prolonger 1 an après séroconversion
Si facteurs prédictifs favorables
DNA < 200.000.000 U/ml
Transaminases élevées
Activité inflammatoire élevée à la PBH
Génotype n’a pas d’influence
Traitement limité dans temps
• Possible également chez AgHBe• Avec Peg: 20% de DNA indétectable après
arrêt du traitement (<5% avec NAs)
• Pas de facteurs prédictifs de réponse en prétraitement
• En cours de traitement, si virémie <20.000
U/ml à 12 sem: 50% de DNA indétectable
après arrêt du traitement
Traitements d’une durée
indéfinie
Traitement de longue durée
Indiqué chez:
• AgHBe + qui sous traitement ne parviennent pas
à la séroconversion
• Ag Hbe –
But
• Il est optimal de tenter de maintenir un DNA viral
indétectable quel que soit le médicament choisi
Traitement combiné
• Actuellement non recommandé
Echecs thérapeutiques: 3 situations
• Non réponse primaire (chute de virémie de moins
de 1log10 à 3 mois)
• Réponse virologique partielle (chute de plus de 1
log10 à 6 mois, mais avec DNA toujours détectable)
• Résistance
Echecs thérapeutiques
Non réponse primaire
• Rare avec lamivudine, entécavir, ténofovir
• Examiner la compliance
• Si patient compliant: rechercher une
résistance et changer vers un antiviral actif sur
la résistance
Echecs thérapeutiques
Réponse partielle
• Vérifier compliance
• Si lamivudine ou adéfovir: changer vers
médication plus puissantes:(entécavir) ou
ténofovir
• Si entécavir ou ténofovir et réponse virologique
partielle à 48 semaines:
- Poursuivre le même traitement si DNA
continue à chuter (faible risque de résistance)
(B1)
- add-on de l’autre médicament (C2)
Echecs thérapeutiques
Résistance
ASL
Risque de résistance
Peg
IFN
1an
Lamivudine Adefovir Entecavir
Ténofovir
0%
27%
0%
0%
0%
2ans 0%
42%
2%
0%
0%
3ans 0%
53%
11%
< 1%
4ans 0%
70%
18%
5ans 0%
29%
0%
Entecavir chez résistant à lamivudine: resistance chez 38% après 3
Or switch to ténofovir
Or switch to ténofovir
(B1)
(C2)
(C1)
(C2)
Stratégie thérapeutique actuelle
PegIFN
IFN
Ténofovir
Entécavir
Résistance
Stratégie thérapeutique actuelle
PegIFN
IFN
Lamivudine
Traitement de courte durée:
Ténofovir
Entécavir
-réactivation HBV sous
chimiothérapie
-HBV aigu sévère
-(En pré-transplantation si
délai d’attente < 6 mois)
Résistance
Cirrhose
Cirrhose
Ténofovir ou entécavir
• Peut stabiliser le patient et éviter progression
vers décompensation (A1)
Cirrhose et interféron
• Il peut être utilisé si cirrhose bien compensée
AgHBe + (évidence A1)
Buster, Hansen, Buti, Delwaide et al.
Hepatology 2007; 46:388-394
• Roferon (interferon alpha 2a): critères
remboursement: AgHBe+, DNA +, PBH
inflammation et/ou fibrose présente, durée 8
mois
Cirrhose décompensée
Cirrhose décompensée
• (Peg)IFN contre-indiqué et non remboursé
• Entécavir: non remboursé. Risque d’acidose
lactique si MELD > 20
• Lamivudine ne devrait pas être utilisée dans la
cirrhose (risque d’exacerbation si échappement
thérapeutique)
• Ténofovir
• Indication de traitement quel que soit le
niveau de DNA viral
• Adaptation des doses si clearance créatinine
<50 ml/min
Hépatite Delta
• Seul médicament efficace: PegIFN
• Traitement au moins 1 an: 25-40% de
négativation du RNA Delta au long cours
• (Antiviraux per os non actifs sur Delta. Parfois
utilisés néanmoins si HBV DNA > 2,000 U/ml)
Suivi des patients HDV traités avec
succès
• 16 pts HDV RNA –, 6 mois après arrêt du
traitement
• 8 /16: réapparition du HDV RNA
EASL 2013 #46
Travailleurs de la santé porteurs
du virus B
Updated CDC recommendations for the
management of HBV-infected health
care providers and students.
MMWR 6 Jul 2012
CDC
• Portage du virus B ne doit pas disqualifier de
la pratique clinique un travailleur de la santé
• Le travailleur infecté n’est pas tenu d’indiquer
au patient qu’il est porteur du virus B
• CDC décourage les pratiques restrictives: par
exemple exclusion de pratiquer des actes à
risque; traitement antiviral obligatoire pour
maintenir virémie basse,…
CDC
• Travailleurs n’effectuant que des techniques
peu susceptibles d’entraîner contamination
(CDC classification, category II): pas de
restriction de activité en raison du virus B
Procédures entraînant un risque
CDC Classification: category I
• Chirurgie majeure abdominale, thoracique,
orthopédique, ou maxillofaciale
• Hystérectomie abdominale ou vaginale,
césarienne, accouchement
Pour travailleurs effectuant actes de
catégorie I
• Situation à faire examiner par un panel
d’experts, en maintenant la confidentialité
• Travailleur peut effectuer ces actes si virémie
basse (CDC recommande <1,000 UI/ml)
• A suivre deux fois par an
EASL 2102
• Pour les travailleurs de la santé, incluant
chirurgiens, gynécologues et dentistes,
traitement par entécavir ou ténofovir si
DNA>2,000 U/ml (même si travailleur de la
santé n’est pas dans les conditions classiques
pour être traités (B1)) avant de pouvoir
reprendre actes susceptibles d’entraîner un
risque de transmission du virus.
CDC
• Exposition d’un patient à du sang provenant
d’un travailleur de la santé infecté: prise en
charge post-exposition similaire à la situation
inverse
HIV
• En accord avec derniers guidelines de
traitement du HIV: traitement simultané de
HIV et HBV
• Ténofovir + emtricitabine (ou ténofovir +
lamivudine) + une troisième molécule active
sur le HIV (A1)
• Rarement: traitement virus B avant que
traitement HIV ne soit nécessaire:
• PegIFN
• Adéfovir ou telbivudine: qui ne sont pas actifs
sur HIV
• Lamivudine, entécavir, ténofovir: contreindiqués en monothérapie chez HIV
Vaccination
Recommandations
(Conférence de Consensus française en 2003)
• Groupes à risque
• Vaccination universelle de tous les nourrissons
• Programme de rattrapage des enfants et des
adolescents
• Sérovaccination obligatoire des bébés nés de
mère AgHBs
Calendrier Vaccinal de Base en
Belgique en 2013
• 8 semaines: Infanrix Hexa (mis à disposition gratuitement par
Communautés françaises et flamandes) (hépatite B 1ère dose +
diphtérie, tétanos, coqueluche, polio, Hémophilus
Influenza B)
• 12 semaines: Infanrix Hexa (hépatite B 2ème dose)
• 16 semaines: Infanrix Hexa (hépatite B 3ème dose)
• 15 mois: Infanrix Hexa (hépatite B rappel)
• Entre 10 et 13 ans: contrôler hépatite B sur carte de
vaccination: rattrapage si nécessaire par Engérix B
dose adulte (6ème primaire ou 2ème secondaire); pas de
rappel chez enfants correctement vaccinés
• Enfants et adolescents répondent bien au
vaccin. Un contrôle du taux d’AcHBs n’est donc
pas recommandé après la vaccination
Vaccination des adultes
• Trois doses: 0-1-6 mois
• Contrôle du taux d’Ac 1 mois après la dernière
dose: si >10U/ml: protection à vie
si <10U/ml: une vaccination de rappel
est recommandée
Nouveau né:
• Une dose de vaccin pédiatrique et une dose
d’immunoglobuline anti-HBs administrées en
des sites distincts dans les 12h suivant la
naissance
• à l’âge de 8 semaines, le schéma classique du
calendrier vaccinal est débuté
Transmission verticale
Suggested Management of HBV Infection
During Pregnancy (continued)
HBsAg Positive
Yes
1 Million ou 10
millions U/ml
(EASL 2012)
HBV DNA
>108 copies/mL
HBV DNA
copies/mL**
<108
Refer for consideration for treatment with
lamivudine, tenofovir DF, or telbivudine at
Week 32
Infant receives
HBIG + HBV vaccine at birth
**May consider treatment if previous child HBV positive
Tran TT. Cleve Clin J Med. 2009;76(suppl 3):S25-S29.
Fin
HBV Transmission: When Does It Happen?
• In utero transmission
– Very rare (< 10%); associated with high HBV DNA
levels[1]
• During amniocentesis
– Very rare; some data suggest that transmission might
be associated with high viral loads > 10^7 c/ml [2,3,4]
• At birth!
– HBeAg-positive mothers: 85% (chronicity in 90%)
– HBeAg-negative mothers: 31%[4] (chronicity in 40 to
70%)
1. Wang Z, et al. J Med Virol. 2003;71:360-366. 2. Alexander JM, et al. Infect Dis Obstet Gynecol.
1999;7:283-286. 3. Towers CV, et al. Am J Obstet Gynecol. 2001;184:1514-1518. 4. Pan et al, AASLD 2012 Poster 904, 5.
Beasley RP, et al. m J Epidemiol. 1977;105:94-98.
Mode of Delivery Has No Effect on HBV
Transmission
 No effect of cesarean section on incidence of
immunoprophylaxis failure[1]
 If immunoprophylaxis cannot be provided, elective cesarean
section might reduce mother-to-child-transmission of HBV[2]
1. Wang J, et al. Chin Med J. 2002;115:1510-1512.
2. Yang J, et al. Virol J. 2008;5:100.
Perinatal Transmission of Hepatitis B: Risk
Factor HBV DNA
138 HBsAg positive,
HBV DNA–positive women
Active/passive vaccination
HBeAg positive (n = 61)
4 transmissions (6.6%)
HBeAg negative (n = 77)
0 transmissions (0%)
HBV DNA cutoff: 8 log10 copies/mL
Wiseman E, et al. AASLD 2008. Abstract 827.
Risk of Perinatal Transmission Is Associated
With HBV DNA Level and HBeAg Positivity
 213 pregnant HBsAg+ women with detectable HBV DNA; 138 infants tested at
9 months of age
 2.9% (4/138) of infants were HBsAg+
Transmission Rate (%)
 In all 4 cases of transmission, mothers had HBeAg positivity and very high
HBV DNA (>8 log10 c/mL)
All Infants
HBeAg Positive
of HBV DNA
Mothers
Positive Mothers
<105
105-108
Maternal HBV DNA (copies/mL)
Infants received HBIG 100 IU within 12 hrs of birth and HBV vaccination at 0, 2, 4, and 6 months of age
Wiseman E, et al. Med J Aust. 2009;190:489-492.
>108
Suggested Management of HBV Infection During
Pregnancy
First Trimester
Check HBsAg, anti-HBc, anti-HBs
Negative for
HBsAg, anti-HBs
Initiate maternal
HBV vaccination series in
high-risk individuals
Infant receives
vaccine at birth
Tran TT. Cleve Clin J Med. 2009;76(suppl 3):S25-S29.
HBsAg Positive
Confirm HBsAg positivity
Check quantitative HBV DNA
at baseline and at week 28