Histoire naturelle de l`infection par le VHB chez l`enfant

Traitement de l’infection par le
VHB chez l’enfant
Pierre Broué
Hépatologie pédiatrique
Hôpital des Enfants – CHU Toulouse
Infection par le virus de l’hépatite B
• Clinique
– Hépatite aiguë
– Hépatite chronique
• Complications
– Insuffisance hépatique aiguë
– Cirrhose
– Cancer du foie
Usma SHA et coll. Management of chronic hepatitis B in children. JPGN 2009, 48 : 399-404
Histoire naturelle chez l’enfant
Physiopathologie
• Le virus B n’est pas cytolytique
• La réponse immune est cytolytique
• Interrelations hôte-virus => lésions
Histoire naturelle de l’infection différente
chez l’adulte et l’enfant
Phases de l’infection par le VHB
HJ Yim and SF Lok. Hepatology 2006; 43:S173-S181
Mode de Contamination
• Voie sanguine
• Voie sexuelle
• Verticale à la naissance
• Horizontale
– Contact étroit – milieu intrafamilial
– Institutions
– Plaies, etc.
Contamination Mère-Enfant
Mère
Risque de
Ag HBs + transmission
Maladie du
nourrisson
Ag HBe
Positif
>90%
Hépatite chronique
Ag HBe
Négatif
< 10%
Hépatite chronique
Hépatite grave
Sud est-asiatique +++
Contamination néonatale
• Immunotolérance prolongée ++ > adulte
» Transaminases normales ou << 2XN
» HBV DNA >>>>>
• Conversion spontanée Ag HBe < 15%
» Âge < 3 ans : < 2% par an (risque cirrhose)
» Âge > 3 ans : 5% par an
• Conversion Ag HBs 0%
• Histologie subnormale > 90% des cas
• Après conversion Ag HBe : rémission
biochimique et virologique > 90 % des cas
MH Chang. Acta gastro-Enterologica Belgica. 1998, 6:210-213
MH Chang. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2007;12:160-167
Conversion Ag HBe : 240 adultes
Contamination périnatale
Chia-Ming Chu et al. Am J Med 2004; 116:829-834
Cirrhose à l’âge adulte
contamination néonatale
Chia-Ming Chu et al. Am J Med 2004; 116:829-834
Contamination horizontale
• Enfant âge > 6 ans
– Hépatite aigue > 90%
– Hépatite chronique 6-10%
• Enfants âge < 6 ans
– Pourtour méditerranéen, Afrique
– Risque hépatite chronique +++ proportionnel
à l’âge de contamination 70% > 20%
L Dumas et al. J Ped Gastroenterol Nut 2007; 44:14-17
Contamination horizontale
• Phase Immunotolérance limitée à l’enfance
– Lésions histologiques minimes > 80% des cas
• Séroconversion spontanée Ag HBe > 80%
– Silencieuse, spontanée, durée < 1 an le plus souvent
– 84% sur 20 ans soit 10-15% par an
• Séroconversion Ag HBs : 5 % sur 20 ans
– 0.6% par an
• Hépatite chronique Ag HBe neg : 6%
• Complications
– Cirrhose 4%
– HCC 2%
F Bortollotti et al. J Hepatol 1998; 29:184-190
F Bortolloti et al. Hepatology 2006; 43: 556-562
Séroconversion anti-HBe chez 185
enfants suivis sur 20 ans
Contamination horizontale
Bortollotti et al. Journal of Hepatology 1998; 29: 184–190
Thérapeutiques évaluées
chez l’enfant
Interféron chez l’enfant (1)
• Posol: 5-10 MU/m2 X3/sem 4-6 mois SC
• Méta analyse : clairance de l’Ag HBe
240 enfants IFN 23% / non traités 10%
• Tolérance enfant >> adulte
• Fièvre, amaigrissement, thyroïdite, alopécie,
troubles du comportement, dépression
médullaire
Torre D et al. Clin Infect Dis 1996;23:131-7
Interféron chez l’enfant (2)
• Inefficace chez les enfants contaminés à
la naissance (ALT N & < 2XN)
• Bénéfice d’un prétraitement pas corticoïde
non prouvé et risque d’hépatite fulminante
• Contre-indications : cytopénie, hépatites
décompensées, altération cardiaque ou
rénale sévère et maladie auto-immune
• Interféron Pégylé: résultats insuffisants
• Pas d’AMM < 16 ans
Lamivudine chez l’enfant
• Enfant> 2 ans, 3 mg/kg/j (max 100 mg)
• Etude randomisée double aveugle n=286
– Traitement 1-3 ans
– Ag HBe négatif & DNA indétectable : TT 1 an
23% lamivudine / 13% placébo
– Mutants résistants YMDD 18% après 1 an
– Excellente tolérance
– Résultats stable 2 ans après arrêt TT
Jonas M et al. J Viral Hepat. 2008;15:20-7.
Sokal EM et al. Hepatology 2006;43:225-32
Sokal EM et al. Antimicrob agents chemother 2000; 44:590-7
Adéfovir chez l’enfant
• 173 enfants (2-18 ans) Ag HBe+
• Essais randomisé AFV (113)/ placébo (57)
• Traitement 1 an : ALT N & ADN < 1000 copies/ml
• Pas d’effets secondaires / contrôle
• Pas de mutation identifiée
• Stratification par âge :
– 2 < 7 ans et 7 < 12 ans : NS / contrôle
– 12 ans < 18 ans : 23% / 0%.....
Jonas M et al. Hepatology 2008; 47:1863-7
Autres molécules
• Telbivudine. Efficacité similaire à la
lamivudine mais taux de resistance virale
élevé. Non testé chez l’enfant
• Tenofovir équivalent adéfovir. Etudes
envisagées chez l’enfant
• Entecavir. Etude en cours chez l’enfant
Association IF et lamivudine
•
•
•
•
Etude pilote contamination néonatale
23 enfants asiatiques âge médian 10 ans
Lamivudine 8 s + Lamivudine & IFN α 10 mois
Résultats :
– 78% ADN VHB négatifs
– 22% Ag HBe négatifs
– 17% (n=4) : Ag HBs - & Ac anti-HBs +
D’antiga L et al. J pediatr 2006; 148:228-33
Objectifs du traitement
• Pas de recommandations ni de consensus
chez l’enfant
• Les indications données chez l’adulte ne
sont pas applicables pour l’enfant
• Réduire le risque de morbidité et de
mortalité par cirrhose ou HCC et stopper
la réplication en éliminant l’Ag HBe
Usma SHA et coll. Management of chronic hepatitis B in children. JPGN 2009, 48 : 399-404
Quels enfants traiter?
Pas de traitement
• Les enfants avec transaminases N ou
faiblement élevées < 2XN ne doivent être
traités que dans le cadre d’essais
thérapeutiques.
Traitement?
• Ne pas traiter par excès un arrêt spontané
de réplication.
F Bortolloti et al; Gut. 2000;46(5):715-8.
Traitement?
• Ne pas traiter par excès un arrêt spontané
de réplication.
• Ne pas laisser évoluer un arrêt de
réplication qui n’aboutit pas….
Traitement à considérer
•
•
•
•
Enfants > 2 ans
Ag HBs positifs > 6 mois
Elévation persistante > 2XN >> 3 mois
Signes de réplications virale effective
depuis plus de 3 mois, (HBV DNA > 105
copies ou > 20000 ui/ml)
Indications thérapeutiques
• Interféron alpha 2b 5-6 MU/m2 X3/semaine
pendant 6 mois.
– IFN pegylé pas encore validé…mais
– Efficacité++ chez l’adulte
– Bien toléré chez l’enfant VHC
• Si échec, Lamivudine 3 mg/Kg/j (100 mg<)
pendant 12 mois < x.. < 3 ans
• Adéfovir?
Situations particulières
• Hépatite D
– IFN 9 million unité X 3 / sem pendant 12 mois
– Taux élevé de rechute
• Glomérulonéphrite membranoproliférative
– Lamivudine 3 mg/kg/j
• Hépatite décompensée, …
– CI interféron
– Lamivudine 3 mg/kg/j ou Adefovir..
Intervalles suggérés de surveillance
pour les enfants avec une infection
chronique par le VHB
Ag HBe
ALT
Intervalle (mois)
Positif
N et < 2 XN
6 mois
Négatif
N
12 mois
> 2 XN
3 mois
Positif ou négatif
Si réplication virale et TGP >> 2XN, surveillance pendant 6 mois
Si pas de signe d’arrêt spontané de réplication, envisager TT
Usma SHA et coll. Management of chronic hepatitis B in children. JPGN 2009, 48 : 399-404