Mise en page 1 - Institut Benjamin Delessert

48ème JAND
25 janvier 2008
Le processus du Vieillissement :
Longévité et Alimentation
Jacques Tréton *
* INSERM U 872 - Centre de recherche des Cordeliers 15 rue de l'Ecole de Médecine - 75006 Paris
LE PROCESSUS DU VIEILLISSEMENT LONGÉVITÉ ET ALIMENTATION
Résumé
Le vieillissement et la nutrition ont connu récemment deux grandes évolutions. Tout d’abord, les
progrès de la génétique du vieillissement qui ont montré le contrôle génétique de la longévité.
D’autre part, l’important corpus de connaissances accumulé dans le domaine de la restriction
alimentaire, l’une des rares interventions non-génétiques connues pour augmenter la longévité des
mammifères ce type de régime alimentaire étant associé à une diminution des pathologies liées à
l’âge. La conjonction de ces deux cibles de recherche a permis de découvrir chez des modèles
animaux, principalement invertébrés, les mécanismes génétiques sous-jacents liant le niveau
d’alimentation et la longévité. La compréhension de ces mécanismes génétiques va permettre
d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques reliées aux processus du vieillissement. De la
levure aux mammifères, un certain nombre de voies génétiques homologues ont été démontrées.
Cet essor des connaissances apporte un faisceau, toujours croissant, de données démontrant que
le système nerveux central joue un rôle crucial dans la perception des besoins en aliments
également chez les invertébrés.
Il est admis que les processus de vieillissement sont une conséquence indirecte de la sélection des
êtres vivants pour adapter leur potentiel de reproduction aux défis rencontrés au cours de l’Evolution :
crises de surpopulation ou de sous populationI. Une des adaptations à la précarité des cycles
d’expansion ou de régression des espèces peut être celle de l’ajustement aux ressources alimentaires.
Tout organisme, qui peut ralentir à la fois la sénescence et la reproduction durant les périodes de
disette, est capable d’attendre des jours meilleurs, c’ est-à-dire qu’il reste malgré tout capable de se
reproduire quand la nourriture réapparaît. Cet organisme jouirait d’un avantage compétitif certain par
restriction par rapport aux autres qui n’auraient pas ce double avantage.
La révolution conceptuelle des années 1980 a fait avancer nos connaissances par le passage de la
génétique du vieillissement à celle de la longévité. La variation de la reproduction entraînerait la
variation de la longévité, qui elle-même agit indirectement sur la vitesse de la sénescence.
Etait-il possible de trouver des mutants avec des durées de vie plus longues ? La réponse a été donnée
par la découverte de mutants de longévité chez nombre d’invertébrés. Cela confirme que la longévité
peut s’adapter : quand elle augmente, cela ralentit indirectement la sénescence ; quand elle diminue,
cela accélère indirectement la sénescence. Les conséquences de ce processus sont la modulation des
gènes de la reproduction et indirectement la modulation de la sénescence (ralentissement ou
accélération).
La longévité peut dépendre de facteurs inné ou acquis. Les premiers sont liés à des gènes privés tardifs
accumulés au cours de l’histoire de vie de chaque espèce (gène tardif délétère et gène pleïotropique
antagoniste) et les seconds sont des gènes publiques modulables au cours de la vie de cet organisme
(gène de réponse à la restriction alimentaire, sans mal nutrition)II. Ces mécanismes génétiques sont
conservés dans plusieurs taxa, y compris les mammifères comme le montre les mutants trouvés chez
la levure (S. cereavisae), le ver (C. elegans), la mouche (D. melanogaster), et la souris (M. musculus). Trois
principales fonctions étaient touchées chez ces mutants de longévité : niveau de métabolisme,
réponses aux agressions, réponse apoptotique.
Ces découvertes ont apporté un nouvel éclairage à la notion de restriction alimentaire. La restriction
alimentaire joue un rôle important chez les animaux modèles quant aux ralentissements et même la
prévention de tout un ensemble de pathologies liées à l’âge, comprenant les maladies
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cardiovasculaires, les différents types de cancers, plusieurs désordres neuro-dégénératifs et le
diabète. La restriction alimentaire à court terme réduit le risque de maladie coronarienne et
« d’attaques » chez l’être humain. Ces changements qui provoquent la longévité et améliorent la santé
sont souvent apparus de façon indirecte et parcellaire.
Comment ces découvertes ont elle été faites ?
LES MUTANTS DE LONGÉVITÉ DE LA LEVURE
Cet organisme unicellulaire a permis de montrer que la réduction de la concentration en glucose dans
le milieu de culture de 2% à 0,5 % augmente la longévité de la levure (RC modérée)III. De plus, une
limitation extrême du glucose à 0,05 % induit un nouveau jeu de gènes qui augmente aussi la longévité
(RC sévère)IV.
La restriction alimentaire modérée provoque le glissement d’un flux métabolique carboné s’éloignant
de la fermentation anaérobique vers une respiration aérobique. Elle se caractérise par une glycolyse
réduite et une respiration augmentée. Le rapport NAD+/NADH augmente pendant la restriction
alimentaire modérée. Ce rapport élevé est nécessaire et suffisant pour augmenter la longévitéV et
active le gène Sir2 et ses homologues. Ce gène module le degré d’acétylation de la chromatine et
permet la « lisibilité » de ces gènes. La restriction alimentaire modérée agit aussi par la dégradation
du nicotinamide inhibiteur de Sir2 qui ainsi s’active. Les gènes de Sir2 qui forment l’importante famille
des Sirtuines ont évolué en étant connectés au processus qui limite la vie de chaque organisme (ADNr
toxique) gènes Sir2 , Hst1, Hst2VI c’est-à-dire que leur mutation produit un échappement à leur contrôle
et provoque un phénotype d’augmentation de la longévité.
D’autres analyses génétiques ont montré que dans la restriction alimentaire sévère (glucose < 0,05 %),
les gènes mobilisés dans ce cas ne semblent pas utilisés la chaîne de transport d’électron ni les
homologues des sirtuines. La situation n’est pas encore très claire, cependant il apparaît que les
gènes sch9 (homologue d’akt) et tor1 (target of Rapamycin) sont touchés pendant la RC sévèreVII. Il est
admis que les gènes de la restriction alimentaire modérée inhibent les gènes de la restriction
alimentaire sévère. Le gène lat1, sous unité de la deshydrogénase à pyruvate, est à l’intersection entre
la restriction alimentaire modérée et sévère et joue un rôle charnière.
Il existe aussi des mutants qui imitent la restriction alimentaire en limitant physiquement le glucose
disponible: cdc25-10 (facteur de perception du glucose), HAP4 (augmente la biogenèse et la respiration
mitochondriale) HXK2 (empêche l’entrée du glucose dans la glycolyse). Il existerait au moins trois voies
génétiques contrôlant la durée de vie dépendant des nutriments. Il y aurait, selon les bases de
l’épistasie génétique : une voie dépendante de Sir2 et Lat1, une dépendant que de Lat1 et une troisième
indépendante à la fois de Sir2 et Lat1VIII.
LES MÉDIATEURS MÉTAZOAIRES DE LA LONGÉVITÉ
PAR LA RESTRICTION ALIMENTAIRE
Beaucoup des gènes régulateurs de la longévité par restriction alimentaire (chez C. elegans et D.
melanogaster) sont aussi connus pour leurs rôles dans la perception des nutriments : SCH9, TOR1, et
SIR2.
A - INTERVENTION par les Sirtuines
Une famille de gènes, les Sirtuines, principalement des deacétylases modulateurs de la chromatine,
contrôle les zones de transcription des gènes. Ils rendent silencieux certains de ceux-ci d’où leur nom
(SIR silent information regulator). Il a été montré chez la mouche, que Sir 2 est requis pour la longévité
par restriction alimentaire, mais on ne sait dans quel tissu cela se passeIX. Chez les mammifères Sir1
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est lui aussi requis pour les mouvements des animaux en restriction alimentaireX. Par contre chez le
ver nématode sir-2.1 selon le contexte peut affecter négativement ou positivement la longévitéXI. Donc
les gènes Sir2 ne sont pas reliés de façon convaincante avec la restriction alimentaire chez le
nématode.
B - INTERVENTION par augmentation de AMPK ou réduction de TOR
Deux autres familles de gènes ont été mises en évidence. Tout d’abord, la diminution du signal du
gène TOR (Targert of Rapamycin) augmente la longévité chez la levure, le verXII, la moucheXIII. La
situation n’est pas encore connue chez les mammifères. Le mécanisme de la diminution de TOR est
de réduire la biogenèse des ribosomes (levure et ver). La conjonction d’un signal TOR réduit et la restriction
alimentaire n’augmente pas la longévitéXIV. Ce qui est un argument pour le rôle de TOR dans la voie de
longévité par restriction alimentaire. Cette voie est indépendante de daf-16 (facteur de transcription
en tête de fourche). Le tissu où TOR agit n’a pas été encore déterminé.
L’autre famille est celle de l’AMPK kinase sensible à l’énergie. Quand elle est activée, elle augmente
la longévité chez le verXV et le nématodeXVI. Rien actuellement ne relie ces fonctions géniques à la
restriction alimentaire.
C - INTERVENTION par réduction du signal IGF1 (Hormonal)
Un troisième type d’intervention a été démontré. Il apparaît que le statut nutritionnel et ses
changements sont coordonnés aux réponses métaboliques par médiation d’un signal hormonal
(IGF1 )XVII. Il a été montré chez C. elegans que daf-2 (ou récepteur de l’IGF) contrôle la longévité. Sa
mutation réduit l’activation de la PI3K et de AKT ce qui cause la déphosphorylation et l’entré dans le
noyau de daf-16. La fonction de daf-2, au moins partiellement dans les neurones, est de réguler la
longévité. Les mêmes données ont été retrouvées chez la moucheXVIII.
Chez les mammifères, la souris en particulier, la réduction de l’activité de GH/IGF1 augmente sa
longévitéXIX.
RÉGULATION NEURALE DE LA LONGÉVITÉ PAR RESTRICTION ALIMENTAIRE
CHEZ LES INVERTÉBRÉS
La restriction alimentaire induit des changements physiologiques en particulier plus de sensibilité à
l’insuline et résistance au stress. Jusqu’ à présent, on ne connaissait presque rien des organes
impliqués dans l’augmentation de longévité par la restriction alimentaire. Plusieurs travaux récents
ont établi que le système nerveux est un régulateur important de la longévité des invertébrés.
L’ablation au laser de plusieurs neurones individuels, ou la perte de cellules chimio-sensorielles
augmente la longévité chez C. elegans. Chez la drosophile l’ablation des neurones spécifiques
produisant l’insuline dans la tête est suffisante pour augmenter la longévité.
Deux travaux récents, chez la mouche, ont montré que l’odeur de la nourriture en soi est suffisante
pour réduire la réponse de longévité chez des animaux en restriction alimentaire. Cela suggérant que
la voie neuronale de sensibilité à l’odeur module la longévité par restriction alimentaireXX.
D’autres travaux chez la mouche ont montré que la mutation d’un chimio-récepteur exprimé dans
certains neurones perturbe la fonction de plusieurs neurones sensoriels et augmente grandement la
longévité. Mais ces mouches répondent moins bien à la restriction alimentaire que le type sauvage. Ce
qui signifie qu’il y a superposition du mécanisme de la longévité par restriction alimentaire.
Dans une expérience séparée, la surproduction de la protéine humaine UCP2 par des cellules
neuronales de la mouche augmente aussi la longévitéXXI. Or l’UCP2 joue un rôle important dans la
signalisation hypothalamique des nutriments. Il pourrait avoir induit le système nerveux de la mouche
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à percevoir la faim et avoir activé les voies d’augmentation de longévité par restriction alimentaire.
L’autre travail chez le ver nématode concerne une paire de cellules neuroendocrines sensorielles ASI
(analogue à l’hypothalamus). Les neurones ASI détectent la nourriture dans l’environnement et
intègrent cette information avec la capacité énergétique intrinsèque de façon à moduler la voie de
signalisation hormonale qui contrôle l’entrée de la forme de résistance de la larve et le métabolisme
des graisses chez l’adulteXXII. Le facteur de transcription (skn-1) est requis pour augmenter la longévité
en réponse à la RC.
Ceci montre que les neurones ASI sont sensibles à la restriction alimentaire et signalent les
changements métaboliques aux tissus périphériques pour provoquer la longévité.
LE RÔLE DE L’HYPOTHALAMUS DANS LA LONGÉVITÉ
PAR RESTRICTION ALIMENTAIRE
Le rôle des neurones qui médient la longévité par restriction alimentaire chez les invertébrés est il le
même chez les mammifères ?
L’hypothalamus est la région cérébrale qui maintient l’homéostasie de la balance énergétique de
l’organisme. Cette région détecte les changements d’énergie accessible et transmet les modifications
appropriées aux prises et dépenses d’énergie en réponse aux signaux hormonaux et autonomes. Il
contrôle le relarguage de la GH par l’hypophyse. Le comportement et le rendement métabolique de
l’hypothalamus provient de l’activité intégrée de plusieurs populations de neurones sensibles à
l’énergie. Dans le noyau arqué: les neurones anorexigéniques (coupe faim) et orexigeniques
(appétogène) ; dans l’hypothalamus la restriction alimentaire : l’expression d’hypocrétine ou des
facteurs de concentration de la mélanine sont des facteurs de l’appétitXXIII. Leurs ablations provoquent
l’hypophagie et des dépenses énergétiques altérées.
Les hormones afférentes modulent la perception énergétique hypothalamique. Deux hormones
importantes sont la leptine et l’insuline. La leptine est produite par les adipocytes en proportion de la
masse grasse et promeut le signal hypothalamique anorexique ; (en cas de mutation de ob cela
provoque l’hyperphagie et une obésité massive). L’insuline promeut le signal anorexigène
hypothalamique mais à une plus petite échelle que la leptine.
Insuline et leptine coopèrent pour promouvoir l’anorexie et répriment l’expression neuro-peptique
orexigénique en activant PI3K-AKT-FOXO1XXIV.
Les deux hormones inhibent les signaux AMPK hypothalamiques. L’AMPK contrôle la perception
hypothalamique de l’énergie, agissant à la fois pour promouvoir l’expression de peptides orexigéniques
(dans le noyau arqué) et promouvoir la réponse appropriée des cellules réceptrices paraventriculairesXXV.
Il a été démontré que la leptine stimule TOR chez la souris, ce qui provoque des réponses anoréxiques.
Il faut rappeler que l’hypothalamus contient des neurones qui sont sensibles au glucose, soient excités
par le glucose soient inhibés par celui-ci. Le même phénomène est trouvé avec les acides gras, l’ATP,
et les acides aminés.
Conclusion
Il est particulièrement important de noter combien sont utiles les études des organismes inférieurs
pour nous renseigner sur la situation des mammifères. Il y a de nombreuses évidences que des gènesclés qui contrôlent la perception de l’énergie et de la longévité chez la levure doivent aussi contrôler
un ou plusieurs processus chez les invertébrés et les mammifères.
Ces découvertes récentes de voies communes qui régulent le vieillissement physiologique suggèrent
que des protéines régulatrices impliquées constituent de nouvelles cibles attractives pour les futures
interventions thérapeutiques des maladies liées à l’âge.
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Références
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