Les hormones stéroïdiennes seraient directement impliquées dans

Les hormones stéroïdiennes seraient directement
impliquées dans la longévité de Drosophila melanogaster
L'implication des hormones stéroïdiennes dans les
mécanismes du vieillissement et dans la longévité est souvent
évoquée à l'occasion des traitements substitutifs de la
ménopause ou des essais de supplémentation avec la DHEA.
L’idée de ces interventions est en effet basée en partie sur une
baisse des taux circulants des hormones avec l'âge, baisse qui
pourraient être compensée par l’apport exogène. Cette
démarche présuppose qu'une plus faible production
hormonale ne serait pas seulement une conséquence des
processus de vieillissement, mais qu’elle pourrait aussi en
être la cause, au moins pour certaines fonctions
physiologiques.
Ce rôle possible des hormones stéroïdiennes dans le
déterminisme de la longévité vient d'être testé directement
chez la mouche drosophile, Drosophila melanogaster,
modèle couramment utilisé en génétique. Lorsqu'elles sont
maintenues à une température de 25°C ces mouches vivent en
moyenne une quarantaine de jours. Chez ces insectes, la
principale hormone stéroïdienne qui contrôle la mue et la
fertilité est l'ecdysone ainsi que son métabolite actif la 20OH-ecdysone. Celle-ci se lie à un récepteur nucléaire qui va
alors activer l'expression de plusieurs gènes par
l'intermédiaire d'histones acétyltransférases. Parmi ces gènes,
plusieurs codent pour des protéines qui ont souvent été
évoquées dans les processus de vieillissement comme les
protéines chaperonnes, la catalase ou les régulateurs de
l'apoptose.
Le mutant EcRV559fs de Drosophila melanogaster présente
une délétion de 37 paires de bases dans la séquence codante
pour la partie du récepteur de l'ecdysone responsable de la
liaison avec l'hormone. Cette mutation est létale chez les
drosophiles homozygotes, mais viable chez les hétérozygotes
EcRV559fs /+. La longévité de ces sujets est alors 40 à 50%
supérieure à celle des animaux témoins qui ne portent pas la
mutation. Cette longévité accrue, observée dans les deux
sexes, concerne aussi bien l'espérance de vie moyenne que la
durée de vie maximale. Il est intéressant de noter enfin que
les différentes phases de croissance ainsi que la taille des
drosophiles hétérozygotes étaient en tout point identiques à
celles des animaux témoins. L'activité physique des mutants,
leur résistance au stress oxydatif ou à la chaleur étaient plus
importantes que dans le groupe contrôle, indiquant que le
gain de longévité ne se faisait pas au détriment d'une
diminution des niveaux métaboliques. Parallèlement, la
capacité de reproduction des porteurs de la mutation
EcRV559fs /+ était supérieure à celle des témoins.
Les auteurs de ce travail se sont aussi intéressés à une
autre mutation, DTS-3, qui affectait directement la
biosynthèse de l'ecdysone. Si sous sa forme homozygote cette
mutation est encore létale, les hétérozygotes DTS-3/+ ont un
développement normal jusqu'à l'âge adulte. Dans ces
conditions, la production d'hormone stéroïdienne était réduite
chez la femelle mais restait conservée chez le mâle.
Parallèlement, la longévité des mutants était augmentée de
42% pour les femelles et ne variait pas chez les mâles. Plus
remarquable encore, l'apport de 20-OH-ecdysone dans
l'alimentation des femelles DTS-3/+ réduisait leur espérance
de vie de façon dose-dépendante jusqu'à atteindre une
longévité comparable aux drosophiles contrôles. Le même
traitement chez les témoins qui présentaient une synthèse
normale d'ecdysone était sans effet sur leur durée de vie.
Ces résultats très convaincants montrent ainsi qu'une
diminution de synthèse d'hormone stéroïdienne ou une
inactivation partielle des récepteurs à ces hormones sont
capables d'augmenter la longévité d'invertébrés sans modifier
leur activité ni leur fertilité. Ces données sont à rapprocher
des travaux récents qui militent en faveur d'une composante
métabolique dans le déterminisme de la longévité.
B. Corman
Successful Aging Database
Survie de Drosophila melanogaster, en % de la
population initiale
drosophiles témoins
drosophiles EcRV559fs /+
20 jours
90
98
40 jours
60
92
60 jours
2
60
80 jours
0
2
Simon, A., C. Shih, A. Mack and S. Benzer. Steroid control of longevity in Drosophila melanogaster. Science 2003,
299:1407-1410.
©2003 Successful Aging SA
Af 112-2003