Streptococcus pneumoniae

FAUT-IL ET PEUT-ON REDUIRE LA DUREE DE
L’ANTIBIOTHERAPIE AU COURS DES
PNEUMONIES COMMUNAUTAIRES ?
MAYAUD C. et le groupe ECRIR
(D. SKURNIK, J.P. BEDOS, D. BENHAMOU)
1
La réduction de la durée de l’antibiothérapie
au cours des PACs
1.
2.
3.
4.
5.
Introduction
Bénéfices escomptés
Données expérimentales
Données cliniques
Propositions
2
Recommandations actuelles d’antibiothérapie au
cours des PACs
1.
Concordantes, claires et relativement étayées pour les
indications, le choix des antibiotiques et leurs modalités
d’application (début précoce, impératifs de pharmacodynamie).
2.
Divergentes, floues et peu étayées pour la durée.
- 7 à 10 jours pour toutes les PACs en cas d’antibiothérapie
probabiliste.
- 7 à 21 jours pour les PACs documentées
bactériologiquement selon la bactérie en cause.
3
La réduction de la durée de l’antibiothérapie
au cours des PACs
1.
2.
3.
4.
5.
Introduction
Bénéfices escomptés
Données expérimentales
Données cliniques
Propositions
4
5
6
Bénéfices écologiques escomptés
Agir sur un des deux mécanismes d’émergence
des résistances aux antibiotiques
Site infectieux
- Une seule espèce.
- Un nombre faible de
bactéries (108 – 1010).
- Un seul mécanisme de
résistance (mutation).
- Une résistance observée chez
le seul patient infecté.
Flore commensale
- Des centaines d’espèces.
- Un nombre élevé de bactéries
(1014).
- De multiples mécanismes de
résistance (mutation et
transfert de gènes).
- Une résistance observée chez
tous les patients traités.
7
Situation au niveau de l’écosystème oropharyngé
-
Nombre de bactéries?
Nombre d’espèces?
Dominance des anaérobies.
Présence de Streptocoques du groupe viridans
(VGS).
- Intenses échanges de gènes entre VGS et
Streptococcus pneumoniae.
8
Transfert in vitro des déterminants de résistance
aux Fq (mutations sur Par C) des Streptocoques
viridans aux Pneumocoques
Streptocoque
viridans
S. Oralis
S. Mitis
S. Sanguis
S. Constellatus
Fréquence
de transfert
Homologie du
déterminant
5 x 10-3
10 –3
5 x 10-5
< 10–7
95 %
91 %
85 %
81 %
GUERIN F. et al. AAC 2000; 44 : 2197
9
Taux de Streptocoques oropharyngés résistants, à l’Ampicilline et à
la Télithromycine, avant, pendant, et après un traitement de 7 jours
avec de l’Augmentin ou de la Télithromycine
Résistance à l’Ampicilline
Group B
Group A
Group B
log cfu/ml
Group A
Résistance à la Télithromycine
Jours
10
Etude in vivo des déterminants de résistance aux
ß-lactamines des pneumocoques pharyngés
1.
Relation individuelle démontrée entre l’usage
d’antibiotiques et le portage pharyngé de Pneumocoques
résistants (RR du portage de Pneumocoque Peni-R x 3 en
cas d’usage oral de ß-lactamines).
2.
Relation individuelle démontrée entre d’une part
l’insuffisance de concentration, et d’autre part la
prolongation de la durée d’administration de l’antibiotique
et le portage pharyngé de Pneumocoques résistants.
GUILLEMOT D. JAMA 1998
11
Bénéfice écologique escompté
Agir sur le principal mécanisme d’émergence des résistances aux
antibiotiques
Direct
-Sélection de mutants au
sein de la population
pathogène au site de
l’infection.
Indirect
- Acquisition de gènes de
résistance par les bactéries
commensales, transférables aux
bactéries pathogènes.
- Sélection fréquente,
simple et rapide, mais limitée
dans son degré et à un individu.
- Acquisition constante, dès la
première prise, transférable à
d’autres individus.
12
Bénéfice écologique escompté : conclusion
- L’impact de toute antibiothérapie sur la flore commensale est
constant et inévitable.
- La première mesure de prévention est de limiter le nombre de
personnes recevant un antibiotique.
- Une seconde mesure est de réduire la durée de
l’antibiothérapie au strict nécessaire.
13
Autre bénéfices attendus
- Amélioration de l’observance.
- Diminution du risque iatrogène.
- Diminution des coûts directs mais surtout indirects
(nombre de jours d’hospitalisation, d’arrêt de
travail)
14
Étude des déterminants de compliance au cours
de l’antibiothérapie des infections respiratoires
1.
Relation individuelle démontrée entre le nombre de prises
par jour et la compliance du patient
(p < 0.001 pour 1-2 prises/j versus 3-4 prises/j)*.
2.
Relation individuelle démontrée entre la durée de
l’antibiothérapie et la compliance du patient
(durée < 7 j versus durée > 7 j)°.
* CLAXTON A clin Ther 2001 ° KARDASP JAC 2002
15
La réduction de la durée de l’antibiothérapie
au cours des PACS
1.
2.
3.
4.
5.
Introduction
Bénéfices escomptés
Données expérimentales
Données cliniques
Propositions
16
Quels modèles animaux?
Modèles discriminatifs
reproduisant une infection d’organe chez l’homme
- Technique d’infection simple et physiopathologie proche de
l’infection humaine.
- Sévérité, évolution, et durée de l’infection prédictibles et
reproductibles.
- Activité de l’antibiotique reproductible et mesurable.
17
Limites des modèles animaux
-
Pas de standardisation « internationale » pour un modèle
d’infection d’organe (animal, immunodépression, durée de
suivi).
- Différences de protocole : voie d’inoculation, souche,
(virulence/tolérance), inoculum, délai inoculationadministration de la 1ère dose, intervalle entre les doses,
durée de traitement.
- Différences de critères de jugement : bactéricidie,
stérilisation de l’organe, survie.
18
Modèle de pneumonie expérimentale de la souris *
-
Leucopénie.
Inoculum intra-trachéal 107 cfu/souris.
Bactériémie : 100 %.
Létalité à j3 : 100 %.
- Humanisation de la cinétique animale.
- Traitement débuté à 48 h.
- Cinétique d’hémocultures qualitatives.
- Cinétique de bactéricidie pulmonaire.
- Mortalité.
* J.P. BEDOS
19
Pneumonies expérimentales de la souris à
Streptococcus pneumoniae
1.
Bactéricidie précoce, éradication bactérienne en moins de
48 h avec de l’Amoxicilline (en cinétique humanisée) si
Pneumocoque Péni-sensible.
2.
Persistance d’une clairance bactérienne forte avec
l’Amoxicilline si Pneumocoque de sensibilité diminuée à la
Pénicilline.
3.
Bactéricidie plus lente, éradication bactérienne retardée
avec l’Amoxicilline si Pneumocoque résistant à
l’Amoxicilline (CMI > 2 mg/l).
20
Pneumonie expérimentale à Pneumocoque traitée
par Amoxicilline à cinétique humanisée
(15 mg/kg, par voie orale, toutes les 8 h)
Souche de
Pneumocoque
Délai de
négativation
des hémocultures
Degré
d’éradication
bactérienne
Sensible
8 heures
< 2 log 10 cfu/ml
à 8ème heure
Intermédiaire
8 heures
< 2 log 10 cfu/ml
à 72ème heure
80 %
Résistante
48 heures
Réduction chez 50 %
50 %
Survie
83 %
21
Survie des animaux infectés par 2 souches de Pneumocoquerésistants et traités par 2 ou 3 doses différentes d’Amoxicilline
PR strain 12698 MIC P/Amx 4/2 T+
PR strain 54988 MIC P/Amx 4/2 T-
100
Percent survivors
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Days after infection
Controls
PR strain 12698 7mg/kg
PR strain 12698 15mg/kg
PR strain 12698 25mg/kg
PR strain 54988 15mg/kg
PR strain 54988 25mg/kg
22
Pneumonies expérimentales à bactérie atypique
1. Absence d’éradication bactérienne au
3ème jour de traitement.
2. Forte probabilité de repousse à l’issue
du traitement.
23
Données extrapolables des modèles animaux ?
1.
Souche de Pneumocoque sensible; traitement précoce, à dose
normale, possiblement court Æ arrêt au 2ème – 3ème jour au retour
de l’antibiogramme?
2.
Souche de Pneumocoque de sensibilité diminuée (CMI < 2
mg/l), traitement précoce, à dose normale, possiblement
raccourci Æ arrêt au 5ème - 7ème jour après retour de
l’antibiogramme?
3.
Souche de Pneumocoque résistant (CMI > 2 mg/l), traitement
précoce, à forte dose d’emblée si résistance suspectée ou
secondairement après retour de l’antibiogramme, de durée > 7
jours ?
24
La réduction de la durée de l’antibiothérapie
au cours des PACs
1.
2.
3.
4.
5.
Introduction
Bénéfices escomptés
Données expérimentales
Données cliniques
Propositions
25
Comparaison de deux durées avec deux
antibiotiques différents
Auteur
Etude
Antibiotiques
D’IGNAZIO
(2005)
Comparative
Azithromycine vs
randomisée
Levofloxacine
double-aveugle (2g x 1 vs 0,5 g x 7)
DREHOBL
(2005)
Comparative
randomisée
double-aveugle
NIEDERMAN
(2004)
Azithromycine vs
Clarithromycine
Résultat
n = 427
PSI * I à III
Efficacité
non inférieure
à 14-21 j
n = 499
PSI I à III
Efficacité
non inférieure à
14 et 28-35 j
n = 1023
Légères à
modérées
Efficacité
non inférieure
(2g x 1 vs1g x 7)
2 études
Telithromycine vs
randomisées
Clarithromycine
double-aveugle (0,8 g x 5, 7 ou 10
* Pneumonia Severity Index
PAC (sévérité)
vs 1 g x 10)
26
Comparaison de deux durées avec deux
posologies différentes du même antibiotique
Auteur
DUNBAR
(2003)
Étude
Antibiotique
PAC (sévérité)
Résultat
Comparative
Levofloxacine
n = 528
Équivalence
randomisée
750 mg x 5
dont 219 (III et IV) globale à 7-14 j, y
double-aveugle vs 500 mg x 10 dont 149 (atypiques) compris chez les
sujets > 65 ans *
dont 177 (age > 65)
* Résolution plus rapide des symptômes avec 750 mg x 5 y compris pour les sous
groupes atypiques et III et IV
27
Comparaison de deux durées avec le même
antibiotique à la même posologie
Auteur
Étude
Antibiotique
PAC (sévérité)
Résultat
LEOPHONTE
(2002)
Comparative
randomisée
double-aveugle
Ceftriaxone
1 g/j
5 j vs 10 j
n = 244
avec facteurs
de risque
Équivalence
d’efficacité à
J 10 et J 30-45
TELLIER
(2004)
Comparative
randomisée
double-aveugle
Telithromycine
n = 575
800 mg/j
légères à
5, 7 ou 10 j
modérés
(vs Clarithromycine)
Équivalence
d’efficacité à
J 12 et J 30-36
28
Comparaison de deux durées, avec le même
antibiotique, à la même posologie, au cours de
PACs d’évolution favorable à J 3
Auteur
Étude
Antibiotique
Résultat
EL MOUSSAOUI
(2006)
Comparative
randomisée
double-aveugle
Amoxicilline 3 j
puis soit arrêt soit
poursuite
(3 j versus 8 j)
Équivalence
d’efficacité à
7, 10, 14 et 28 jours
29
Étude prospective pragmatique de durée fixée
par l’efficacité clinique
- Site :
étude africaine (NIGERIA)
- Patients : 73 patients hospitalisés (12 à 60 ans)
- Pathologie : PAC prouvée radiologiquement (n = 73) documentée
microbiologiquement (n = 42)
- Critères de réponse clinique favorable : 24 heures d’apyrexie
- Résultats : durée d’antibiothérapie (2,5 j)
durée < 3 jours (80 % des patients)
sortie de l’hôpital (4 jours)
résolution radiologique (25 jours)
AWUNOR-RENNER C. Am Trop Med Parasital 1979
30
Étude prospective pragmatique de durée
suggérée par l’efficacité biologique
Auteur
CHRISTCRAIN
(2006)
Étude
Stratégie
d’antibiothérapie
PAC
(sévérité)
Comparative GI : application
n = 302
des
randomisée
Hospitalisation
non aveugle recommandations
(97 %)
de 2
PSI IV (43 %)
GII : adaptation *
stratégies
aux résultats des PSI V (17 %)
mesures itératives USI (14 %)
de procalcitonine Décès (12 %)
Résultat
Efficacité équivalente
à J0, J4, J6 et J8 et à 6
semaines, mais durée
médiane
d’antibiotiques =
6,8 ± 5,1 (GII)
vs 13,1 ± 6,4 (G I)
* AB fortement déconseillée (PCT < 0,1 mg/ml), déconseillée (< 0,25 mg/ml),
conseillée (>0,25 mg/ml), fortement conseillée (> 0,5 mg/ml)
31
La réduction de la durée de l’antibiothérapie
au cours des PACs
1.
2.
3.
4.
5.
Introduction
Bénéfices escomptés
Données expérimentales
Données cliniques
Propositions
32
Proposition : dans le cadre des PACs non sévères
traitées en ambulatoire
La réduction de l’antibiothérapie peut-être envisagée:
- À 3 jours avec de l’Amoxicilline (à valider par une 2ème étude)
- À 5 jours avec la Telithromycine (recommandation de grade B)
- À 5 jours avec la Ceftriaxone chez le sujet à risque
- À 5 jours avec la Levofloxacine à la dose de 750 mg/j
Deux réserves : suspicion de PAC due à une bactérie atypique ou due
à une bactérie résistante (antibiothérapie récente).
33
Proposition : dans le cadre des PACs non sévères
traitées à l’hôpital
Les mêmes propositions peuvent s’appliquer (études cliniques réalisées
chez des malades hospitalisés)
Dans les limites de sévérité de la PAC (études réalisées au cours de PAC
avec PSI < IV, sauf celle de CHRIST-CRAIN où la durée médiane restait
de 7 j), en pratique au cours des PAC sans facteur(s) d’échec *
Après obtention d’une stabilité clinique : NC < 100/mn; PAS > 90
mmHg; NR < 24/mn; SaO2 > 90 %; Température < 37,2°C [HALM 1998]
En sachant que, dans cette situation hospitalière, le dosage répété
ultrasensible de la procalcitonine pourrait aider à la décision
* Inadéquation de l’antibiothérapie initiale; Légionelle ou BCG (-); sévérité initiale;
comorbidité; atteinte multilobaire [ROZON 2004]
34
CONCLUSION
« L’arbre ne doit pas masquer la foret »
Les priorités concernant le risque écologique lié à
l’administration
d’antibiotique(s) au cours des infections respiratoires basses restent :
n°1 : l’abstention d’antibiothérapie au cours des bronchites aiguës ou
des exacerbations de BPCO sans TVO.
n°2 : La réduction des indications et de la durée d’antibiothérapie au
cours des exacerbations de BPCO avec TVO.
Et seulement en n°3 : la réduction de durée de l’antibiothérapie au
cours des PACs, qui restera toujours un objectif secondaire par rapport
à l’objectif principal, qui est l’efficacité de l’antibiothérapie et la survie
35
du malade.