Revue mt cardio 2005 ; 1 : 229-35 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Nouveaux marqueurs du risque de mort subite d’origine rythmique : apport de la quantification du signal électrique cardiaque Philippe Chevalier1, Paul Rubel2, Jocelyne Fayn2 1 Service de soins intensifs et de rythmologie, hôpital Louis-Pradel, 28, avenue du DoyenLépine, 69394 Lyon <[email protected]> 2 Unité Inserm 107, Lyon Résumé Nous sommes toujours en quête d’un marqueur spécifique du risque électrique ventriculaire. Dans ce but, l’analyse des principaux événements de l’activité électrique cardiaque que sont l’activité sinusale, la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires a fait l’objet de nombreux travaux. Jusqu’à présent, les résultats ayant trait à l’étude de l’activité sinusale sont plutôt décevants. L’utilisation de nouveaux outils de traitement du signal électrique s’attachant à quantifier la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires semble une approche très prometteuse. À Lyon, nous développons l’analyse par ondelettes et la technique spatiotemporelle 3D de l’ECG. Des outils informatiques de reconnaissance de forme sont aussi en cours d’évaluation dans notre laboratoire. Grâce à ces investigations, l’identification des patients à risque de mort subite ou de l’efficacité d’un traitement antiarythmique sera quantifiable. Le but de cet article est d’exposer ces nouvelles technologies en s’appuyant sur des rappels de physiologie. Mots clés : mort subite, signal électrique, arythmies ventriculaires Abstract. New sudden cardiac death risk markers: quantification of the ventricular electrical signal We are still looking for a specific ventricular electrical risk marker. With this aim, the analysis of the main cardiac electrical events, which are sinus activity, ventricular depolarization and repolarization, have been examined in many studies. Up to now, the results of studies looking at sinus activity are quite disappointing. The use of new tools for treating the electrical signal, with a view to quantifying ventricular depolarization and repolarization, seems to be a very promising approach. In Lyon, we are developing wavelet analysis and a spatio-temporal 3-dimensional ECG technique. Computerized shape recognition tools are also being assessed in our laboratory. Thanks to these investigations, it will be possible to quantify the identification of patients at risk of sudden death and the efficacy of antiarrhythmic treatment. The aim of this review is to show off these new technologies, bearing in mind the physiological systems involved. Key words: sudden cardiac death, electrical risk marker, ventricular arrhythmias mtc Tirés à part : P. Chevalier mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005 229 Nouveaux marqueurs du risque de mort subite d’origine rythmique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Position du problème Trois points méritent d’être rappelés avant d’aborder la difficile question de l’identification des patients à risque d’arythmie ventriculaire maligne : – Il y a un manque de données épidémiologiques de la mort subite d’origine rythmique en partie lié à sa définition et à ses causes multiples ; – la physiopathologie des arythmies ventriculaires est complexe ; chacun des éléments du triangle de Coumel [1] et leurs interactions restent à décrypter ; – l’emploi abusif du défibrillateur automatique implantable (DAI) témoigne des difficultés d’identification des patients à risque de fibrillation ventriculaire. Nous sommes toujours à la recherche d’un marqueur spécifique du risque électrique ventriculaire. Dans ce but, l’analyse des principaux événements de l’activité électrique cardiaque que sont l’activité sinusale, la dépolarisation ventriculaire et la repolarisation ventriculaire a fait l’objet de nombreux travaux [2, 3]. Jusqu’à présent, les résultats ayant trait à l’étude de l’activité sinusale sont plutôt décevants. L’utilisation de nouveaux outils de traitement du signal électrique s’attachant à quantifier la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires semble une approche très prometteuse. Le but de cet article est d’exposer cette nouvelle technologie en s’appuyant sur des rappels de physiologie. Nœud sinusal Le système nerveux autonome module l’activité sinusale. Ce contrôle s’exerce principalement par l’intermédiaire du courant If, seul courant entrant activé par l’hyperpolarisation et très sensible aux neurotransmetteurs de nature cholinergique et catécholergique [4]. Bien que l’on connaisse maintenant son manque de spécificité à prédire les arythmies ventriculaires, les indices de variabilité sinusale ont été les premiers paramètres étudiés comme marqueurs de risque électrique [3]. La variabilité du rythme sinusal est d’autant plus importante que le sujet est jeune et en bonne santé [5]. À l’inverse, un rythme trop régulier, trop stable, traduit un mauvais état de santé aussi bien cardiaque que général. L’activité du nœud sinusal est assimilée à un oscillateur, dépendant de l’équilibre entre les tonus sympathique et vagal, la fameuse « balance sympathovagale ». Ses variations amples sont nécessaires pour l’adaptation aux contraintes d’un environnement qui peut être très changeant tout au long du nycthémère. La perte de cette souplesse, de cette variation de la cadence Liste des abréviations DAI : défibrillateur automatique implantable ECG : électrocardiogramme 230 sinusale, est le témoin d’un organe ou d’un organisme malade, fragile et vulnérable, terrain propice à une arythmie. Analyse par ondelettes de la variabilité sinusale La mesure de la variabilité sinusale est réalisée soit dans le domaine fréquentiel, soit dans le domaine temporel [6]. L’utilisation de nouveaux traitements mathématiques d’analyse du signal électrique est supposée quantifier l’activité sinusale. Nous utilisons à Lyon la méthode des ondelettes [7]. Cette technique permet une localisation en temps et en fréquence des variations du signal électrique. Elle autorise aussi la détection des variations brutales et brèves du rythme cardiaque, qui échappent à l’analyse conventionnelle. La règle consiste à transformer un signal en nombre et coefficient, que l’on peut enregistrer et analyser, transmettre ou utiliser pour reconstruire le signal original. Les ondelettes s’adaptent automatiquement aux différentes composantes du signal et utilisent une fenêtre étroite, pour décrire les composantes transitoires de haute fréquence et une fenêtre large, pour suivre les composantes de longue durée de basse fréquence. Cette procédure s’appelle la multirésolution [6]. Nous avons recherché des éléments prédictifs de fibrillation ventriculaire à l’aide de l’analyse des intervalles RR précédant une arythmie chez des patients avec DAI [7]. La mémoire de ces appareils permet de disposer des intervalles RR d’1 h 30. Nous avons pu mettre en évidence des différences significatives entre les deux populations, qui survenaient bien avant l’intervention du DAI [7]. Ces différences se situaient à la fois sur les échelles de haute et de basse fréquences sur l’ensemble du signal alors que, juste avant la fibrillation ventriculaire, les différences étaient présentes principalement dans les échelles de haute fréquence. Turbulence de la fréquence cardiaque Cette méthode quantifie les fluctuations des cycles sinusaux après les battements ventriculaires prématurés. Le rythme sinusal qui suit un battement ventriculaire prématuré a normalement un aspect biphasique avec une accélération précoce et une décélération tardive. Chez les patients après infarctus du myocarde à haut risque de mort subite, cette variation, appelée turbulence de la fréquence cardiaque, est atténuée ou absente [8]. En effet, une systole ventriculaire influence le nœud sinusal, même en l’absence de conduction rétrograde ventriculaire. À l’origine de ce phénomène, une modification du tonus autonome et une traction mécanique sur les auricules ou sur le tissu de conduction atrio-ventriculaire ont été évoquées. Une méthode de quantification de la turbulence cardiaque a été développée et validée dans deux populations de patients avec infarctus du myocarde [9]. mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Sensibilité du baroréflexe Les barorécepteurs artériels sont localisés dans le sinus carotidien et dans l’arche aortique. Ces récepteurs sont sensibles à la pression artérielle moyenne. Une augmentation de la pression artérielle est à l’origine d’une activation parasympathique qui diminue la fréquence cardiaque [10]. Le mécanisme liant la perte de la sensibilité baroréflexe à une augmentation du risque d’arythmie implique la composante vagale du baroréflexe [11]. En situation d’ischémie myocardique chez le chien, il existe aussi une forte corrélation entre l’ampleur de la réduction de la cadence sinusale, la préservation de la sensibilité du baroréflexe et la réduction de la survenue de fibrillation ventriculaire [12]. En pratique, la qualité du baroréflexe s’évalue à l’aide d’un agent vasoconstricteur alpha-adrénergique pur, la phényléphrine [13]. L’allongement des intervalles RR successifs obtenu avec cette médication est corrélé aux modifications des changements de pression artérielle. Une fenêtre d’analyse est sélectionnée entre le début et la fin de la première augmentation significative de la pression artérielle (supérieure à 15 mmHg). Habituellement l’allongement du cycle produit par une augmentation de 1 mmHg de pression est utilisé pour quantifier le contrôle baroréflexe de la fréquence cardiaque. Chez les sujets jeunes, des valeurs moyennes de sensibilité baroréflexe de 14,8 ± 9,2 ms/mmHg et de 16 ± 1,18 ms/mmHg ont été rapportées [13]. Dans l’étude ATRAMI, qui a inclus 1 284 patients, la mortalité cardiaque calculée pendant un suivi de 21 mois était plus importante chez les patients avec une sensibilité baroréflexe inférieure à 3 ms/mmHg que chez ceux où cette valeur dépassait 6,1 ms/mmHg [13]. Cependant, ce paramètre n’est pas spécifique de la mort subite mais plutôt lié au risque de mortalité globale. Autres méthodes d’analyse de la fonction sinusale D’autres moyens de quantification de la variabilité sinusale ont été développés récemment. Ces techniques nouvelles restent à valider. Il s’agit de la dynamique non linéaire (chaos) ou de l’étude de la puissance spectrale de la variabilité sinusale. À l’opposé de ces techniques sophistiquées, maîtrisées par un petit groupe d’experts, une étude a montré que la simple mesure de la récupération sinusale post-effort permettait de stratifier le risque de mortalité globale post-infarctus [14]. Dépolarisation ventriculaire L’intervalle QRS représente la sommation des phases 0 du potentiel d’action des myocytes ventriculaires. Il peut renseigner sur la qualité de la conduction de l’influx électrique à travers le syncytium myocardique. À l’échelon cellulaire, entrent en jeu non seulement les propriétés électrophysiologiques des cellules musculaires mais aussi leur agencement dans l’espace et la qualité des jonctions entre elles [15]. En général, un allongement de la durée du QRS, en dehors d’une anomalie du tissu de conduction, révèle une atteinte du myocarde d’origine toxique vasculaire, infectieuse ou métabolique. Les études d’analyses de la mesure de la dépolarisation ventriculaire restent peu nombreuses. L’outil le plus utilisé a été l’ECG haute résolution. Cette technique permet, grâce à la recherche de potentiels tardifs, l’identification des zones de conduction ventriculaire lente et donc, pour le patient qui en est porteur, d’un risque de tachycardie par réentrée [16]. Il est admis que la présence de ces potentiels a une mauvaise spécificité mais une bonne valeur prédictive négative du risque rythmique [17]. Nous avons évalué l’analyse par ondelettes des complexes QRS à partir d’enregistrements numériques 12 dérivations chez des patients à risque d’arythmie [17]. L’analyse a été réalisée à partir d’un électrocardiogramme haute résolution (1000 Hz, 16 bits). Les résultats préliminaires montrent que cette méthode peut distinguer les patients à risque d’arythmie ventriculaire en cas de syndrome du QT long (figure 1), de dysplasie arythmogène du ventricule droit et d’infarctus du myocarde [18]. La cartographie hautedensité a aussi été utilisée avec succès pour l’identification d’anomalie de la propagation de l’influx chez les patients avec fibrillation ventriculaire primaire [19]. Repolarisation ventriculaire Bien que l’intervalle QT englobe à la fois la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, sa mesure est utilisée pour quantifier la repolarisation ventriculaire [20]. Un retard de repolarisation correspond à un allongement de l’intervalle QT. À l’échelon cellulaire, il existe un ralentissement de l’extrusion des cations intracellulaires (potassium ou sodium) vers l’extérieur de la cellule. La simple mesure statique d’un intervalle QT est considérée comme insuffisante pour éliminer un risque électrique chez un patient donné [21]. L’analyse dynamique battement par battement ou par période de 30 secondes est actuellement en évaluation comme indice d’arythmogénicité [22]. L’analyse de la dispersion de l’intervalle QT est une méthode qui n’est plus utilisée [21]. Bien qu’il y ait une relation proportionnelle entre le degré d’hétérogénéité des périodes réfractaires ventriculaires et le seuil arythmogène, l’étude de la dispersion ventriculaire par méthode ECG conventionnelle reste décevante. Dynamique de l’intervalle QT Il est établi que l’intervalle QT est dépendant de la fréquence cardiaque. La relation entre l’intervalle RR et l’intervalle QT peut être étudiée de façon plus complète que la simple mesure par la méthode de Bazett [23]. La mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005 231 Nouveaux marqueurs du risque de mort subite d’origine rythmique 184-250 1 155-211 2 131-178 3 110-150 4 91-125 5 78-106 6 66-88 7 55-74 8 0,00001 Bande de fréquence (Hz) Valeur de p Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 232 9 40-52 10 -100 0,0001 0,001 44-62 -50 0 50 100 150 200 -100 250 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 0,0001 7 7 0,00001 8 8 0,01 0,05 0,05 0,01 0,001 9 9 10 10 -100 -50 0 50 100 150 200 250 -100 -50 0 50 100 150 200 250 -50 0 50 100 150 200 250 Temps (ms) Figure 1. Analyse de la dépolarisation ventriculaire (intervalle QRS) à l’aide de la technique des ondelettes. Après enregistrement hauterésolution, une population de patients avec syndrome du QT long congénital est comparée à une population de sujets sains. Les zones colorées en jaune contiennent le signal électrique qui différencie les deux groupes. Ces anomalies siègent au tout début du complexe QRS représenté par le premier trait vertical. Il existe donc des anomalies de la dépolarisation ventriculaire chez les patients avec QT long congénital. L’ECG conventionnel ne permet pas l’identification de ce marqueur du risque électrique ventriculaire. mesure dynamique de l’intervalle QT à partir d’un enregistrement Holter nécessite des procédures automatiques limitées par la détermination difficile de la fin de l’onde T, notamment à des fréquences rapides [22]. La dépendance de l’intervalle QT à la fréquence cardiaque peut être évaluée grâce à une équation de régression linéaire entre les intervalles QT et les intervalles RR correspondants dans des fenêtres de temps pré-sélectionnées [21]. Le segment de la repolarisation qui va jusqu’à la fin de l’onde T (QT end) est soumis aux variations de la balance sympathovagale contrairement à l’intervalle qui se mesure jusqu’au sommet de l’onde T (QT apex). En général, une pente prononcée de l’intervalle QT/RR indique une dépendance très forte de l’intervalle QT à la cadence sinusale avec une prolongation importante à des cycles longs et un raccourcissement à de cycles plus courts [22]. À l’inverse, une pente moins prononcée indique que l’intervalle QT est moins dépendant du cycle cardiaque et ne se raccourcit pas à des cycles plus courts. La pente QT/RR est plus prononcée chez certains patients avec syndromes du QT long congénital et ceux à risque de mort subite après infarctus du myocarde (figure 2). Variabilité et alternance de l’onde T L’alternance de l’onde T est caractérisée par un changement 2/1, battement à battement, dans la forme, l’amplitude et occasionnellement la polarité de la repolarisation ventriculaire. Il semble exister une association significative entre la présence de cette anomalie et la survenue d’arythmies ventriculaires. L’alternance de l’onde T a été identifiée principalement chez les patients avec syndrome du QT long congénital ou acquis, mais aussi à l’occasion d’ischémie myocardique aiguë ou d’hypomagnésémie [24]. La variabilité de l’onde T est caractérisée par des changements battement à battement dans la morphologie de la repolarisation, mais sans l’aspect 2/1 typique de l’alternance. L’association entre la variabilité de l’onde T et le risque de mort subite est moins documentée que celle concernant l’alternance de l’onde T [25]. mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005 QT (ms) 700 650 600 QTe/RR = 0,23 r = 0,827 550 500 450 QTa/RR = 0,16 r = 0,863 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 400 350 300 250 200 150 100 400 600 800 1000 RR (ms) 1200 1400 1600 Figure 2. Exemple d’analyse de la dynamique de l’intervalle QT chez un patient avec infarctus du myocarde compliqué de tachycardie ventriculaire. La pente de l’intervalle QTe est anormalement élevée (p = 0,23) alors que celle de l’intervalle QTa est moins prononcée et reste dans les limites de la normale. Les mécanismes électrophysiologiques qui soustendent la variabilité et l’alternance de l’onde T sont mal connus. La relation entre la durée de la repolarisation et la longueur du cycle détermine la probabilité de survenue de l’alternance de l’onde T. Une hétérogénéité trop prononcée de la repolarisation ventriculaire contribue aussi à l’émergence de l’alternance de l’onde T. À l’échelon cellulaire, une cinétique anormale de l’ion calcium peut expliquer une augmentation de l’hétérogénéité transmurale de la durée des potentiels d’action [25]. Les médicaments calcium-bloqueurs, comme le vérapamil, diminuent l’alternance de l’onde T et peuvent prévenir la fibrillation ventriculaire, notamment en cas d’ischémie myocardique [26]. La technique actuelle la plus utilisée pour identifier ce paramètre à l’échelle du microvolt est une méthode spectrale. Les changements de l’onde T peuvent être représentés comme la puissance spectrale des fluctuations d’amplitude battement par battement d’une série de complexes QRS consécutifs. La méthode spectrale est utilisée pour détecter la variabilité de l’onde T pendant l’épreuve d’effort avec un système actuellement commercialisé (Cambridge, MA). Après ajustement de la variabilité battement par battement, de la dérive de la ligne de base et de la modulation de la respiration, un indice d’alternance est calculé pour chaque onde T. Le test est considéré comme positif lorsque l’amplitude de l’alternance dépasse 1,9 microvolts [27]. L’analyse de la variabilité de la repolarisation dans le domaine temporel est fondée sur la définition d’un indice de corrélation de la repolarisation. Cet indice de corrélation compare chaque onde T consécutive avec une onde T médiane et renseigne sur la complexité des oscillations de l’onde T. L’avantage de cette technique est qu’elle ne nécessite pas d’identification de l’apex ou de la fin de l’onde T. De plus, cette méthode permet une quantification des changements battement par battement pour l’ensemble du segment de repolarisation. La signification pronostique des résultats de cette nouvelle méthode est en cours d’évaluation (Docteur Maison-Blanche, hôpital Lariboisière). Analyse 3D de la repolarisation ventriculaire Pour l’analyse spatiale de la repolarisation ventriculaire, le système CAVIAR (Comparaison automatique des vectocardiogrammes et leur interprétation par autoréférence) a été mis au point à Lyon [28]. Il permet d’élaborer de nouvelles mesures quantifiant le degré mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005 233 Nouveaux marqueurs du risque de mort subite d’origine rythmique QRS VCG W G X V Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. U Y V Z 0.5 sec G U T VCG Figure 3. Représentation d’une transformée vectocardiographique (VCG) chez un sujet sain à partir de 3 dérivations X, Y et Z dans les trois plans de l’espace. Nous obtenons des boucles d’activation très précises, qui permettent de quantifier la propagation de l’influx électrique cardiaque à travers les ventricules. d’évolution entre deux tracés d’un même patient en s’affranchissant de la variabilité liée aux phénomènes extracardiaques. Le principe de la méthode CAVIAR consiste à comparer directement des boucles ECG 3D en superposant deux à deux les boucles QRS et T, puis en mesurant de manière optimale les différences entre elles (figure 3). Dans cet algorithme, on assimile la boucle vectocardiographique à un système de poids matériel dont la masse est proportionnelle à la vitesse de propagation des vecteurs des champs électriques instantanés. La méthode CAVIAR permet une analyse comparative de tous les battements d’une séquence d’ECG ambulatoire avec un même complexe dit complexe de référence. Cette méthode nous a déjà permis d’identifier des patients souffrant de pathologies comme le syndrome de QT long ou les fibrillations ventriculaires idiopathiques [29, 30]. Références 1. Coumel P, Maison-Blanche P. Complex dynamics of cardiac arrhythmias. Chaos 1991 ; 1 : 335-42. 2. Obias-Manno D, Wijetunga M. Risk stratification and primary prevention of sudden cardiac death : sudden death prevention. AACN Clin Issues 2004 ; 15 : 404-18. Conclusion L’étude quantitative des dynamiques temporelles et spatiales des intervalles QRS et QT apparaît maintenant possible grâce aux nouveaux outils mathématiques de traitement du signal électrique cardiaque. Le champ d’investigation est vaste et de nombreux travaux sont encore 234 nécessaires. L’amélioration de la prise en charge des patients à risque d’arythmie ventriculaire passe par une approche multidisciplinaire, qui intègre la biologie moléculaire et le signal électrique cardiaque traité par des outils sophistiqués. Le pont entre les nouvelles technologies d’analyse du signal, la biologie cellulaire et la clinique est à même de nous donner les moyens de comprendre les arythmies, de mieux définir leurs conditions de survenue et d’identifier précisément le risque électrique chez un patient donné. 3. Lombardi F, Makikallio TH, Myerburg RJ, Huikuri HV. Sudden cardiac death : role of heart rate variability to identify patients at risk. Cardiovasc Res 2001 ; 50 : 210-7. 4. Di Francesco D, Camm JA. Heart rate lowering by specific and selective I(f) current inhibition with ivabradine : a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004 ; 64 : 1757-65. mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005 5. De Paula Santos U, Braga AL, Giorgi DM, et al. Effects of air pollution on blood pressure and heart rate variability : a panel study of vehicular traffic controllers in the city of Sao Paulo, Brazil. Eur Heart J 2005 ; 26 : 193-200. 18. Couderc JP, Chevalier P, Fayn J, Rubel P, Touboul P. 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