Téléchargement - Centre des Maladies du Sein
publicité
Physiologiedusein Endehorsdelalacta3on Pr Geneviève PLU-BUREAU Unité de Gynécologie Médicale Hôpital Port-Royal, Paris Université Paris Descartes La glande mammaire Tissuadipeux 5 à 10 canaux primaires 20 à 40 canaux secondaires 10 à 100 canaux sous segmentaires Unité terminal ducto lobulaire Stroma Canalgalactophore Sinuslac6fère La glande mammaire Sinuslac3fère La glande mammaire Briskenetal2010 Inman et al 2015 Les périodes de susceptibilité [Fenton et al 2006] mammaire Périodes susceptibles Gestation P. Néonatale Puberté Grossesse naissance Age Anomalies développement Anomalies UTDL Sensibilité carcinogène… Impacts potentiels Anomalies lactation Altération de l’effet protecteur de la grossesse sur le sein La glande mammaire : développement embryonnaire Seymour et al 2015 La glande mammaire : développement embryonnaire • 7èmes:crêtemammaireprimi3ve (ectoderme) • 12èmes:bourgeonmammaire • 13à20èmes:5-9canauxprimordiaux vésiculesàl’extrémité sansstructurelobulaire croissanceetdifférencia3ondustroma • 24èmes:aréole • Ladifférencia3onsepoursuitjusqu’àla naissance. Développement : période néonatale A la naissance : développement de la glande mammaire et colostrum chez 80 à 90% des nouveaunés – hormones maternelles – prolactine – Régression spontanée après quelques semaines Développement mammaire physiologie : la puberté Périodepré-pubertaire • Evolu3ontrèslente • Appari3ondescanauxsecondaires • Augmenta3ondevolumedesseins=1ersignede démarragedelapuberté • Développementsouventasymétrique • Hormonologie • Tauxtrèsfaiblesd’estrogènes • Pasdeprogestérone • Croissancedu3ssuconjonc3fetvasculaire • Accumula3ondu3ssuadipeux Développement mammaire physiologie : la puberté Périodepubertaire: • Ini3a3ondelapuberté • • • • Modifica3ondelapulsa3litédelaGn-RH(hypothalamus)èNeuronneKISS Augmenta3ondesécré3ondeFSHetLH(hypophyse) Croissancedesfolliculesprimordiauxovariens Sécré3ond’estradiol • Cyclesanovulatoires(1-2ansenmoyenne) • Cyclesréguliers(ovulatoires)environ2ansaprèsles1ères règles • Croissanceetramifica3ondescanauxgalactophores • Pasdedéveloppementlobulaireèsimplepe3tbourgeon Développement mammaire physiologie : la puberté Développement mammaire physiologie : la puberté Périodepubertaire: • Ini3a3ondelapuberté • • • • Modifica3ondelapulsa3litédelaGn-RH(hypothalamus)èneuroneKiss Augmenta3ondesécré3ondeFSHetLH(hypophyse) Croissancedesfolliculesprimordiauxovariens Sécré3ond’estradiol • Cyclesanovulatoires(1-2ansenmoyenne) • Cyclesréguliers(ovulatoires)environ2ansaprèsles1ères règles • Croissanceetramifica3ondescanauxgalactophores • Pasdedéveloppementlobulaireèsimplepe3tbourgeon Développement mammaire physiologie : la puberté Développement mammaire physiologie : la puberté Périodepubertaire: • Ini3a3ondelapuberté • • • • Modifica3ondelapulsa3litédelaGn-RH(hypothalamus)èneuroneKiss Augmenta3ondesécré3ondeFSHetLH(hypophyse) Croissancedesfolliculesprimordiauxovariens Sécré3ond’estradiol • Cyclesanovulatoires(1-2ansenmoyenne) • Cyclesréguliers(ovulatoires)environ2ansaprèsles1ères règles • Croissanceetramifica3ondescanauxgalactophores • Pasdedéveloppementlobulaireèsimplepe3tbourgeon Développement mammaire physiologie : la puberté Croissancedebase FSH Sélec3onpuisovula3on Expulsion Poolde Follicules Primordiaux Follicules Primaires Follicules Secondaires Pe6tesFollicules Antraux Follicules Antraux Folliculeantral sélec6onné pré-ovulatoire Développement mammaire physiologie : la puberté Périodepubertaire: • Ini3a3ondelapuberté • • • • Modifica3ondelapulsa3litédelaGn-RH(hypothalamus)(Kisspep3ne) Augmenta3ondesécré3ondeFSHetLH(hypophyse) Croissancedesfolliculesprimordiauxovariens Sécré3ond’estradiol • Cyclesanovulatoires(1-2ansenmoyenne) • Cyclesréguliers(ovulatoires)environ2ansaprèsles1ères règlesèsécré3ondeprogestérone • Croissanceetramifica3ondescanauxgalactophores • Pasdedéveloppementlobulaireèsimplepe3tbourgeon Axe gonadotrope – système endocrine Hormones Mammotropic Briskenetal2010 Développement mammaire à la puberté • S1:éléva3ondumamelon • S2:bourgeonmammaire – 1er signe pubertaire – souvent asymétrique • S3:élargissement croissancemamelon • S4 : saillie de l’aréole croissance du sein • S5 : sein adulte sillon sous mammaire Courbe de croissance de la glande mammaire en fonction de l’âge Moolgavkaretal1991 Age et exposition radiation (bombe) : risque de cancer du sein Controls Age Cases Rate(%) >10 Rads Risk Confidence Cases Rate(%) ratio Interval 0-9 10-14 15-19 20-29 30-39 40-49 >50 4 11 28 55 62 50 33 1 16 19 31 21 12 12 21 124 199 280 340 335 311 20 621 460 517 420 278 434 0,95 5,0 2,3 1,85 1,23 0,83 1,39 ---2,42-10,36 1,27-4,22 1,17-2,92 0,69-2,21 ---0,62-3,11 Korenman, Cancer 1980,46,876 Age et exposition radiation (bombe) : risque de cancer du sein Age des PR à l’exposition (ans) RR Intervalle de confiance (95%) < 14 1.92 1.20 – 3.06 14 1.58 0.99-2.52 15 1.47 0.90 - 2.38 > 15 1 P trend = 0.006 Goodman MT Prev Med 1997 Développement mammaire : physiologie – cycle menstruel Mitose Apoptose Differentiation Rôle de l’estradiol sur la glande mammaire • Proliféra6onèexposeàdesanomaliesacquisesdel’ADN. • Différencia6onèassurelecaractèrefonc6onneldes cellules. • Mortcellulaireouapoptoseèélimina6ondescellules poten6ellementmutées • régula6onscomplexesdecestroisphénomènes • Modula6onpoten6elleparhormonesetan6-hormones Rôle de l’estradiol sur la glande mammaire • Essen6ellementrôleproliféra6fdu6ssumammaire – Impactsur6ssuconjonc6fetgraisseux – Croissancevasculaire è importancedumicroenvironnementmammaire -Régula6onautocrine(locale) Mode d’action des estrogènes: Etude in vitro Travauxinvitro: Effetproliféra6fdose-dépendant Cellulesépithéliales A.Gompel et coll , Breast Diseases-Senologia, 1985 Mode d’action des estrogènes • • • • Effetproliféra6fcellulaire Impactsurlamatriceextra-cellulaire Induc6onsdelasynthèsedesrécepteurshormonaux(RERP) Induc6onproduc6ondefacteurdecroissance(TGFα,IGF1,Plateletderivedgrowthfactor[PDGF]…) • E2ètranscrip6ondegènesintervenantàdifférentesétapesducycle cellulaire:c-myc,c-fos,c-jun – entréedanslecyclecellulairedecellulesquiescentes(phaseG0-->G1) • Laprogressiondanslecycleestsouslecontrôledecyclinesdontla phosphoryla6onpeutêtreac6véeparE2,ainsiquediversfacteursde croissance,permebantl’induc6onduprocessusderéplica6oncellulaire èproliféra6on TourainePPlu-BureauGHormonesetseinTraitéd’endocrinologieParisFlammarion Rôle de la progestérone sur la glande mammaire • Différencia6onlobulo-alvéolairedusein • Ac6onantagonistedel’estradiol…. • Ac6onan6-proliféra6vesurlescellulesnormalesen culture Rôle des progestatifs Etude in vitro • Action de la Promégestone sur les cellules épithéliales: – multiplication cellulaire freinée, – effet dose-dépendant. – Inhibition moins efficace si E2 Gompel et al Breast Diseases-Senologia, 1985 Rôle de la progestérone sur la glande mammaire • Ac6onan6-prolifera6vesurlescellulesnormalesenculture • L’effetan6-proliféra6feffectuépar:diminu6ondescyclines(D1,D3etE) impliquéesdanslaprogressionducycleenphaseG1,etl’augmenta6on desinhibiteursdeskinasescycline-dépendantes,lesprotéinesp21etp27: cesprotéines,eninhibantlaphosphoryla6ondescyclinesetdoncleur ac6va6on,stoppentlaprogressiondescellulesenphaseG1ducycle. • Cesrésultatsplaidentpouruneffetantagonistedesestrogènesetdes progesta6fs,parl’intermédiairedeprotéinesimpliquéesenphaseG1du cyclecellulaire. Impactlargementdiscuté Différentiation • MiseaureposdescellulesenphaseG0/G1(38,91)ècompa6bleavec l’ac6onconnuedelaprogestéronesurledéveloppementetla différencia6ondelapar6eterminaledesgalactophoresencellules secrétoires,lesacini. • Lesprogesta6fsmodifientlasitua6ondelacatenine-αetdelacadherine-E ets6mulentl’expressiondegènesspécifiquesdeladifférencia6ondes cellulesépithéliales(denuoplokines,CD59-protec6ne0,00)ets’opposentà l’ac6oninhibitricededifférencia6ondesestrogènes. KesteretalJBiolChem,1997 Rôle de la progesterone Etude in vitro • effet antiprolifératif: – induction des inhibiteurs de cycline-kinases (p21 et p27) et inhibition des cyclines D1, D3, E, A et B: arrêt de la progression du cycle en phase G1. – effet inhibiteur sur le produit du gène du rétinoblastome , Rb (hypophosporylé), impliqué dans la progression en phase S du cycle: blocage en phase G1. – répression des protéines anti-apoptotiques (bcl2, p53, capsase 3) Apoptose • L’apoptose-oumortcellulaire-peutsurveniràtoutmomentducycle cellulaire • E2èeffetan6-apopto6que(lignéesdecancerduseinetcellules normales) • Progesta6fsèeffetpro-apopto6que. • Régula6ondel’apoptose – – – – Gènesbcl-2(1ergènedécrit)familledeprotéinesbax,bak,bad... Survieouapoptosedépenddura6odesproduitsdecesgènes untauxprédominantdebcl-2parrapportàbaxinduitlasurviecellulaire. Al’inverse,l’augmenta6ondurapportbax/bcl-2favorisel’apoptose. • Protéinep53,gardiendugénome,estsuscep6bledefavoriserl’apoptose enagissantsurlavoiebcl-2/bax. Kandouzetal1999,Brisken2010 shamir et al 2015 Tanos et al 2015 Tanos et al 2015 Physiologie de PR SourisinvalidéespourPR (O.Connelyetcoll,RecentProgressHormRes,2002,RevEndoc&MetabDis,2002) troubleducomportementsexuel Troubledelasecré6ondesgonadotrophines anovula6on anomaliesendométriales 6ssumammaire:pasdedifféren6a6onlobuloalvéolaire troubledel’involu6onthymique abeintesparoivasculaire(anomaliedelaproliféra6on endothélialeetdesfibresmusculaireslisses) – os? – – – – – – – Souris transgéniques • Souris transgéniques pour RPA: galactophores très ramifiés hyperplasie galactophores • Souris transgéniques pour RPB: développement lobuloalvéolaire exubérant, avec arrêt du développement galactophorique E Donc rôle combiné de PRB et PRA dans la différentiation lobulo-alvéolaire (ratio 1:1 dans le tissu mammaire normal) Développement mammaire : physiologie – cycle menstruel 1èrephaseducycle–folliculaire: • Règles:Régressiontubulo-alveolaire(chuteestradiol etprogesterone) • Diminu3ondel’oedèmeconjonc3f • Puisre-ascensionprogressivedel’estradiol: • Faibleproliféra3onalvéolaire 2èmephaseducycle–lutéale: • Développementtubulo-alvéolaire • Différen3a3on Développement mammaire : physiologie – cycle menstruel Turn-overLobulaire Mitose//apoptose • Estradiol èProliféra6onprogressivealvéolaire èFaibleMitosedescellulescanalaires etalveolaires(PFolliculaire) • Progesterone:effetbiphasique è1èrephase:s6mula6on è2èmePhase:Diminu6onblocagedu cyclecellulaire,changement cytoplasmique:prépara6ond’une éventuellegrossesse FergusonandAndersonBrJCancer1982 Evolution de l’unité terminale ductolobulaire : les 4 types de lobules • Type 1 (TDLU proprement dit). 6-11 ductules/ lobule • Type 2: complexification. Augmentation du nombre de ductules ð 1+ 2: Forte activité proliférative • Type 3: 80 ductules ou alvéoles/ lobule. ð 3 Faible activité proliférative • Type 4: uniquement pendant T3 Grossesse/ Allaitement – Nullipares: 55% T1/ 35% T2/10% T3 – Uni- Multipares: 80- 100% T3. Russo et al. 1998 Le cycle de UTDL au cours de la vie reproductive RussoJetal1998 Le cycle de UTDL au cours de la vie reproductive Lobule de type I Tissumammaire:femmede18ans,nullipare. (Russo&Russo,J.MammaryGlandBiol.&Neoplasia,1998,3,49-61) Le cycle de UTDL au cours de la vie reproductive Lobule de type II Tissu mammaire: femme de 24 ans, nullipare. (Russo & Russo, J. Mammary Gland Biol. & Neoplasia, 1998, 31) Le cycle de UTDL au cours de la vie reproductive Lobule de type III Tissu mammaire: femme de 35 ans, G1, P1. (Russo & Russo, J. Mammary Gland Biol. & Neoplasia, 1998, 3) Développement de la glande Mammaire humaine Cycle de développement chez la souris aux différentes étapes de la vie génitale b: 3 semaines de vie d: après la puberté e : lors de la grossesse f: souris allaitante Smalley M 2003 Structure des lobules mammaires en fonction de la parité et du risque de cancer du sein (d’après J. Russo, Oncol Res 1999) Lob2 60 % des lobules Lob1 Lob3 50 40 30 20 10 nullipare pare nullipare pare sans K avec K La classification ANDI • ANDI: Aberrations of Normal Development and Involution (Hughes LE, Mansel RE, Webster DJT – Cardiff- UK) • Basé sur 3 phases fondamentales de l’évolution du sein au cours du temps: – Développement de la glande mammaire et de ses différents composants – Modifications cycliques permanentes au cours de la vie reproductive – Involution progressive de la glande mammaire E ménopause • Distinction entre écart de la « normalité » et maladie vraie Classification ANDI Présentation clinique / Stade Processus normal Physiologie Aberration Anomalie bénigne Pathologie Début de la vie reproductive (15-25 ans) Développement lobules Adénofibrome Adénofibrome géant Polyadénomatose Développement stroma Hypertrophie de l’adolescente Eversion mamelon Inversion du mamelon Gigantomastie Abcès sous aréolaire/ Fistulisation (D’aprèsHughes,Mansel&Webster.Benigndisordersanddiseasesofthebreast,3ndedi3on,2009,WBSaunders) Classification ANDI Présentation clinique / Stade Processus normal Physiologie Aberration Anomalie bénigne Pathologie Début de la vie reproductive (15-25 ans) Développement lobules Adénofibrome Adénofibrome géant Polyadénomatose Développement stroma Hypertrophie de l’adolescente Eversion mamelon Inversion du mamelon Gigantomastie Abcès sous aréolaire/ Fistulisation Changements menstruels cycliques Mastodynies/ nodularités cycliques Hyperplasie épithéliale de la grossesse Ecoulement mamelonnaire sanglant Vie reproductive mature (25-40 ans) Mastodynie invalidante (D’aprèsHughes,Mansel&Webster.Benigndisordersanddiseasesofthebreast,3ndedi3on,2009,WBSaunders) Classification ANDI Présentation clinique / Stade Processus normal Physiologie Aberration Anomalie bénigne Pathologie Début de la vie reproductive (15-25 ans) Développement lobules Adénofibrome Adénofibrome géant Polyadénomatose Développement stroma Hypertrophie de l’adolescente Eversion mamelon Inversion du mamelon Gigantomastie Abcès sous aréolaire/ Fistulisation Changements menstruels cycliques Mastodynies/ nodularités cycliques Hyperplasie épithéliale de la grossesse Ecoulement mamelonnaire sanglant Involution lobulaire Macrokystes Lésions sclérosantes Vie reproductive mature (25-40 ans) Involution (35-55 ans) Mastodynie invalidante Involution canalaire -Dilatation -Sclérose Ectasie canalaire Rétraction mamelonnaire Mastites périductales/ abcès Turnover épithélial Hyperplasie épithéliale simple Hyperplasie avec atypies (D’aprèsHughes,Mansel&Webster.Benigndisordersanddiseasesofthebreast,3ndedi3on,2009,WBSaunders) Ménopause et glande mammaire • Arrêt de la sécrétion hormonale ovarienne : – Taux bas d’estradiol – Pas de progestérone • Involution du tissu glandulaire canalaire et alvéolaire • Augmentation du tissu graisseux • Fibrose Régulation hormonale et biochimique du développement mammaire Bourgeon mammaire in utero Hormones maternelles Testosterone foetale Facteurs locaux? Naissance – Puberté Estrogènes, progestérone, Prolactine, glucocorticoides GH, insuline, androgènes? Facteurs de croissance: IGF…, TGF a,b Facteurs auto, paracrines… Différentiation lobulo-alvéolaire Estrogènes, progestérone, Prolactine, H placentaires… Lactation Involution Facteurs de croissance: IGF…, TGF α,β Facteurs impliqués dans le développement mammaire Brisken2010 Conclusion • Développement de la glande mammaire liée aux phénomènes hormonaux à la puberté • Equilibre fait intervenir des phénomènes de proliférationdifférentiation-apoptose • Régulation complexe lors des cycles menstruels • Importance du système endocrine et autocrine • Microenvironnement de la matrice extra-cellulaire • Involution majeure du tissu glandulaire à la ménopause
