08/10/2014 MARIANI Natacha L3 CR : AUDOUARD Justine

Système nerveux et psychiatrie - L'imagerie cérébrale moléculaire
08/10/2014
MARIANI Natacha L3
CR : AUDOUARD Justine
Système nerveux et psychiatrie
E. Guedj
8 pages
L'imagerie cérébrale moléculaire
Plan
A. Généralités
I. Définition de l'imagerie moléculaires
II. 2 types de caméras
III.
Les processus moléculaires d'intérêt en imagerie cérébrale clinique
IV. Quelles indications potentielles ?
B. Mise en œuvre
I. L'imagerie TEMP de perfusion
II. L'imagerie métabolique TEP de consommation de glucose
III.
Le DaTSCAN
IV. Autres cibles moléculaires
A. Généralités
I. Définition de l'imagerie moléculaire
L'imagerie moléculaire est une imagerie fonctionnelle et quantitative. Sa mise en œuvre repose toujours
sur 3 étapes :
1) Le processus moléculaire va être ciblé par un traceur spécifique .
2) Ce traceur est marqué par un isotope radioactif qui va émettre un signal physique.
3) Une caméra va détecter l'émission radioactive et quantifier la distribution du radio-traceur.
Ce sont des techniques plutôt invasives, mais elles offrent aussi les meilleures performances en terme de
sensibilité. Il en découle 2 conséquences :
- ces techniques permettent une injection de traceurs à des doses extrêmement faibles (donc qui ne vont
pas modifier l'environnement que l'on veut observer)
- elle permettent aussi une détection infinitésimale (sub-picomolaire).
Mais elles ont des limites, notamment en terme de résolution spatiale (par rapport à l'IRM et au
scanner).
II. 2 types de caméras
→ La γ-caméra : elle détecte la radioactivité γ.
La technique associée est la TEMP (tomographie par émission mono-photonique). C'est une
imagerie en coupe. C'est la technique la plus ancienne.
Les émetteurs γ (Technétium, Iode, Thallium, Indium...) sont des atomes très peu distribués dans les
molécules organiques, donc lorsqu'on introduit ces émetteurs, les molécules marquées ont tendance
à changer de comportement pharmacologique.
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→ Une caméra qui détecte la radioactivité β+.
La technique associée est la TEP (tomographie par émission de positons). Elle est plus intéressante
car elle offre un panel de marquage important. De plus, les émetteurs β+ (Carbone, Hydrogène,
Oxygène, Azote, Fluor) permettent le radio-marquage de n'importe quelle molécule du vivant par
substitution. Le fluor est chimiquement équivalent à un groupement OH, on le voit lors de
l'utilisation du désoxyglucose comme cible où le groupement OH est remplacé par un radiotraceur,
le fluor 18.
=> Ce qui les différencie est donc le type de radioactivité détectée, donc le type de radioactivité
introduite dans le traceur.
Ces techniques vont avoir des répercussions médicales fortes, du fait de la radioactivité des
marqueurs.
Il y a des contraintes plus lourdes avec la TEP qu'avec la TEMP :
- Les demi-vies sont plus courtes pour les émetteurs β+ que pour les émetteurs γ, ce qui aura
des conséquences importantes en terme de logistique.
- La production des émetteurs β+ nécessite un cyclotron. Elle est industrielle, donc comme
les demi-vies sont courtes, il faut une proximité géographique entre le site de production et le site
d'utilisation. Ce n'est pas le cas pour les émetteurs γ, car ils peuvent être produits directement à la
pharmacie de l'hôpital.
La TEP est plus intéressante, mais plus lourde à mettre en œuvre que la TEMP.
III.
Les processus moléculaires d'intérêt en imagerie cérébrale clinique
a. Les cibles
•
la perfusion cérébrale (ou débit sanguin cérébral), avec des traceurs technétiés
(TEMP).
•
la consommation métabolique de glucose (le glucose est un peu modifié en désoxyglucose :un groupement -OH est remplacé par du fluor 18). Le radio-traceur est donc du
18 FDG (TEP).
On obtient une cartographie de la consommation de sucre.
=> Ce sont 2 examens qui diffèrent par leur mode d'acquisition, mais la cible biologique
est globalement la même, car le glucose est apporté par voie sanguine. Il y a un lien très
important entre les 2.
•
La neurotransmission dopaminergique pré-synaptique (la cible est le transporteur de
la dopamine) : c'est une cible beaucoup plus spécifique.
→ Le nom commercial du traceur est DaTSCAN (c'est de l'Iode 123, donc la technique
est la TEMP).
•
Des cibles moléculaires en développement (TEP).
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b. La perfusion cérébrale et la consommation métabolique de glucose sont très reliées
On discute de l'apport de sucre et de la consommation de sucre par le cerveau.
Ce qu'on image, ce sont les besoins énergétiques des neurones, qui servent au maintien des
échanges entre neurones.
Perfusion et consommation de glucose renseignent sur l'activité synaptique (on parle de
couplage neuro-vasculaire).
Cette information est très sensible, mais très peu spécifique : l'altération de l'activité synaptique
est retrouvée dans TOUTES les pathologies cérébrales, quelle que soit leur cause (Alzheimer,
pathologies psychiatriques...). La différence est la distribution de ces anomalies, et connaître
cette distribution va permettre l'orientation des probabilités sur un diagnostic.
c. Exemples :
(là le prof a montré des exemples d'imageries TEMP et TEP, mais sans les couleurs on voit rien
donc j'ai pas mis les images) :
•
Scintigraphie de perfusion (γ-caméra) :
Les tons plus élevés (rouge, rose, blanc au maximum) correspondent aux zones où le
traceur est le plus fixé, donc où il y a le plus de perfusion et donc avec une activité
synaptique plus importante.
Il s'agit d'une imagerie 3D, qui donne des coupes axiales, vues par en-dessous.
La perfusion est importante surtout dans la périphérie, au niveau du cortex où l'activité
neuronale est plus importante.
NB : Le système de la vision (au niveau du cortex occipital) est le plus perfusé, car le
cortex visuel est toujours activé.
•
Imagerie TEP (consommation métabolique de glucose) :
L'image est moins lissée qu'avec la perfusion.
On note de petites variations entre ces 2 types d'imagerie (TEP et TEMP), mais la
distribution est identique (on peut donc dire que ce sont dees méthodes quasiment
équivalentes). Le glucose est donc plus fixé au niveau de la substance grise (cortex et
noyaux gris centraux).
•
Exemple d'un examen plus spécifique : le DaTSCAN
C'est une molécule qui va cibler la voie nigro-striée (voie dopaminergique), qui part de
la substance noire (mésencéphale) et remonte sur les noyaux gris centraux au niveau du
striatum.
On image l'activité du transporteur de la dopamine : c'est une cible pré-synaptique.
Tous les médicaments donnés à visée dopaminergique agissent sur le versant postsynaptique, donc il n'y aura pas d'interactions médicamenteuses.
Cette voie moléculaire est plus détaillée que les précédentes (perfusion et consommation
du glucose), donc c'est un examen plus spécifique.
Dans le résultat aussi, cet examen est plus spécifique, car il oriente vers une étiologie.
On utilise le DaTSCAN dans l'étude du syndrome parkinsonien, qui a plusieurs étiologies
(dégénérative, psychogène, iatrogène, vasculaire..). Si l'examen est perturbé, on peut
affirmer une étiologie dégénérative (neuro-dégénérescence cérébrale provoquant le
syndrome parkinsonien = maladie de Parkinson), et si il est normal, on recherchera une
autre cause.
→ Examen normal : projection nigro-striée (on voit les striata)
→ Patient avec la maladie de Parkinson : perte dopaminergique au niveau cérébral, donc
on observe moins de fixation de la dopamine.
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IV. Quelles indications potentielles ?
► Scintigraphie de perfusion (TEMP) et TEP métabolique :
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Démence : plutôt TEP
Épilepsie partielle pharmaco-résistante : plutôt TEP
Pathologie cérébro-vasculaire : plutôt TEMP
Traumatisme crânien : plutôt TEMP
Dépression, schizophrénie (pathologies psychiatriques) : plutôt TEMP
encéphalite : TEP exclusivement
vascularites : plutôt TEMP
tumeurs cérébrales : TEP exclusivement
La qualité d'image est meilleure en TEP qu'en TEMP, mais la TEP coûte 3 fois plus cher que la
TEMP.
Si il y a une composante vasculaire (pathologie cérébro-vasculaire et vascularite), on va plutôt
étudier la perfusion, donc on fera plutôt une scintigraphie de perfusion (TEMP)
Pour rechercher une encéphalite ou une tumeur cérébrale, on fera de la TEP exclusivement car on
cherche une augmentation de captation du traceur (processus inflammatoires et tumoraux), et pas un
hypométabolisme. Car dans les tumeurs et les processus inflammatoires on a une augmentation de
la consommation de glucose, en effet, c'est une zone hypermétabolique. C'est également un
marqueur très précoce des tumeurs, car la composante métabolique précède la lésion anatomique.
B. Mise en oeuvre
I. L'imagerie TEMP de perfusion
Le traceur qu'on administre se fixe au niveau cérébral au pro rata de la perfusion cérébrale.
L'examen que l'on réalise reflète toujours les conditions fonctionnelles au moment de
l'injection du radio-traceur, pas au moment de l'acquisition des images.
Exemple d'application : prise en charge d'une épilepsie partielle pharmaco-résistante chez un enfant :
Au moment de la crise, on injecte le produit radioactif qui va se fixer au niveau cérébral. L'image
que l'on obtient quelques heures après (une fois le patient remis) va refléter les conditions
fonctionnelles de l'injection. Ce sont les conditions associées au déclenchement de la crise.
On fait 2 examens différents : 1 entre les crises, inter-critique (référence) et 1 pendant la crise. On
fait ensuite du traitement d'image (recalage, fusion puis soustraction) et on fait apparaître ce qui est
différent entre les 2 : on voit quelle était la région qui s'est activée pendant la crise.
En IRM fonctionnelle, le contraste est spontané, intrinsèque au patient. On n'injecte pas de produit
pour révéler une tâche. Pour obtenir les même images qu'avec la TEMP, il faudrait que le patient
fasse la crise dans la machine.
Comme les images obtenues reflètent le moment de l'injection, il est nécessaire de standardiser les
conditions d'injection. Il faut limiter les interactions neuro-sensorielles (surtout la vision) : on met le
patient au clame dans la pénombre, et il ne doit pas interagir (pas parler, lire ou bouger).
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Exemples d'applications pratiques:
- la maladie d'Alzheimer
La région pariétale supérieure est un des sites critiques de la maladie d'Alzheimer.
La scintigraphie de perfusion est un examen complémentaire de l'IRM (qui mesure entre autre,
l'atrophie), car elle va permettre de voir une évolution et d'observer des anomalies fonctionnelles
visibles avant les lésions que l'on pourrait observer à l'IRM.
C'est un examen sensible et précoce.
- autre maladie dégénérative : la démence fronto-temporale.
On a une atteinte plus focalisée.
Le profil par cette technique n'est pas du tout spécifique, mais c'est la topographie des anomalies
qui va permettre d'orienter vers une maladie ou une autre.
- la dépression :
On a des anomalies sur les régions orbitaires (régions particulières impliquées dans le contrôle
émotionnel).
II. L'imagerie métabolique TEP de consommation de glucose
De même que pour l'imagerie de perfusion, l'image obtenue reflète les conditions d'injection du
traceur et pas le moment de l'acquisition des images.
On utilise du Fluor β+ ajouté au glucose : 18 FDG (Fluorodésoxyglucose).
On va avoir une image qui va refléter la consommation de sucre par le tissu cérébral.
Exemple pour une épilepsie partielle :
On fait la TEP en dehors d'une crise (c'est différent avec la TEMP, que l'on fait au moment de la
crise), car on recherche des anomalies d'hypométabolisme.
Le développement d'approches quantitatives est possible :
Un logiciel teste chaque point de l'image et compare le signal mesuré au signal obtenu sur une base
d'un sujet sain. On obtient une affirmation statistique de la présence d'anomalies.
Ce sont des techniques puissantes car elles s'affranchissent de toutes hypothèses. Elles permettent
d'affirmer la présence d'une anomalie, il n'y a pas de subjectivité d'interprétation.
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Les exemples précédents étaient des exemples d'hypofixation. On a de l'hypermétabolisme dans 2
circonstances : tumeurs et inflammation :
- Le glioblastome est une tumeur cérébrale primitive :
On observe 2 lésions chez le même patient : une grosse frontale et une petite temporale. La grosse
lésion est très peu active (potentiel de prolifération faible) alors que la plus petite est hyper intense
(fort potentiel de prolifération).
- méningo-encéphalite : inflammation.
C'est intéressant car le traitement est possible. Donc le diagnostic et le suivi par cette technique est
vraiment utile pour le traitement de cette pathologie.
III.
Le DaTSCAN
La cible est le transporteur de la dopamine. C'est une cible très importante, car 80% de la dopamine
libérée dans la fente synaptique va être re-captée par ce transporteur.
Dans la maladie de Parkinson, on a une dégénérescence de ce transporteur, que l'on peut imager par
le DaTSCAN.
Des études tissulaires, histologiques, ont montré une corrélation directe entre la fixation striatale de
cet examen et le nombre de neurones dopaminergiques viables dans la substance noire (qui se situe
dans le tronc cérébral).
Il permet donc la quantification in vivo du nombre de neurones dopaminergiques.
C'est un examen extrêmement sensible et précoce : il faut qu'il y ait au moins 50% de perte
dopaminergique pour que les 1ers symptômes cliniques de la maladie de Parkinson apparaissent.
Le diagnostic pré-symptomatique de la maladie de Parkinson est donc possible grâce au
DaTSCAN.
Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses avec les médicaments dopaminergiques car ces derniers
agissent en post-synaptique.
IV. Autres cibles moléculaires
Ce sont des traceurs de recherche, ou qui arrivent juste sur le marché.
Imagerie de la plaque amyloïde (maladie d'Alzheimer) :
Du vivant du patient, celui-ci a des signes de la maladie d'Alzheimer et on va parler de maladie
d'Alzheimer possible. La certitude du diagnostic de la maladie d'Alzheimer est post-mortem. Les
lésions histologiques que l'on peut observer sont les plaques amyloïdes.
Il est possible d'avoir un traceur qui va se fixer sur ces plaques.
Ce sont des examens qui arrivent sur le marché, ils viennent d'avoir l'AMM.
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Traceurs encore en recherche :
- traceurs de la neuro-inflammation : dans la sclérose en plaques par exemple, avec des traceurs qui
vont fixer la myélinisation ou la démyélinisation.
- marqueurs de l'angiogénèse (vascularisation tumorale)
- marquage du matériel ADN (ex : la thymidine est très bon traceur de l'exploration du cancer)
- radio-marquage de médicaments (application pour des études pharmacologiques, pour visualiser la
distribution de ces médicaments).
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