Viginantes n°14 - URPS ML PAYS DE LA LOIRE

n° ISSN : 1959 - 2167
N
N° °14 14
Juin
Juin
2013
2013
Nouveau symbole / Droit de r é ponse p. 2
Contraception hormonale non - orale et risque thromboembolique
p. 3
Nouveaux anticoagulants oraux et amiodarone : risque d interaction p. 4
R éé valuations béné fice / risque à l EMA p. 5
Informations ANSM p. 6
ASMR de nouveaux m é dicaments p. 7
Revue de la litté rature p. 8
Sommaire
Comit é ré dactionnel
Responsable : Pr Pascale JOLLIET
Gwena ë lle VEYRAC
Anne Lise RUELLAN
Julien MAHE
Caroline JOYAU
Interne : Clotilde VAN WESSEM
Un mot d
Un mot d actualit actualité és ! s !
Chers Confr è res,
Le Centre Régional de Pharmacovigilance de Nantes a le plaisir de vous adresser le
num é ro 14 de son bulletin d information sur le bon usage des m é dicaments, VigiNantes .
N hésitez pas à exprimer vos souhaits de voir certains sujets de pharmacologie et de
pharmacovigilance traités et à nous donner vos impressions sur les thèmes qui vous
int é ressent.
Le CRPV reste bien sû r à votre disposition pour toutes vos questions sur le bon usage du
mé dicament et vos notifications d effets ind é sirables.
Cordialement
Le CRPV de Nantes
Té l. : 02 40 08 40 96 Fax : [phone]
email : pharmacovigilance@chu - nantes. fr

2
Nouveau symbole
VigiNantes n° 14 Juin 2013
Nous vous rapportons une réaction du Professeur LOPES, Professeur en Gyné cologie Obst étrique au CHU de Nantes suite à la diffusion du
VigiNantes n° 13 :
« Je souhaiterai que l'information concernant ces risques des pilules estro-progestatives ne fasse pas l'amalgame comme l'a faite la presse depuis 4
mois entre les différentes molé cules. Parler de 2°, 3° et 4° Génération est non scientifique car on utilise le terme dé velopp é par le marketing de
l'industrie pharmaceutique pour mieux vendre les pilules les plus récemment mise sur le marché. Le comparateur est le Lé vonorgestrel . Les autres
molécules doivent faire l'objet de comparaison, comme l'a faite l'étude danoise ( Lidegaard ), seule étude de cohorte suffisamment grande pour
permettre des conclusions. Les risques sont augmentés avec le gestod è ne , le dé sogestrel et la drospir é none . Il ne faut pas diffuser la notion que des
molé cules comme l ac é tate de nom é gestrol , l'ac é tate de chlormadinone auraient les m ê mes risques que la drospir é none . Si on les qualifie comme dans
VigiNantes N°13, de progestatifs de 4° génération, on fait une double erreur : seule la drospir é none est une molécule récente et il a été montr é que
l'ac étate de chlormadinone était une molécule extrêmement bien tolérée sur le plan métabolique et relativement neutre sur les modifications des
troubles de l'hémostase. Le Lut é ran * (bien que n'ayant pas l'AMM) est souvent proposé en contraception pour les cas difficiles comme chez les
personnes ayant des problèmes d'anomalies lipidiques, d'insuffisance rénale et de risques vasculaires. Le risque lié à l'ac étate de cyprot é rone est bien
plus important et il est dangereux sur le plan scientifique d'en faire l'amalgame, ce qu'ont fait sans que je le comprenne pourquoi les autorité s
sanitaires. »
Effectivement nous nous étions, dans ce numéro, alignés sur le tableau des contraceptifs oraux commercialisés en France au 1er janvier 2013 diffusé
par l'ANSM (version du 11 f é vrier 2013). Cette classification a été impos é e par l industrie du m é dicament dans une strat é gie commerciale é vidente.
Dr Julien MAHE
Droit de r é ponse
Tous les médicaments bénéficient d'un système de
surveillance après la mise sur le marché ; celle-ci est une
des missions de la pharmacovigilance. De nouvelles
dispositions communautaires relatives à la sé curit é des
médicaments sont entrées en vigueur en 2012 ; une
premi ère liste européenne de 103 médicaments sous
surveillance renforcée a été publi ée par l'EMA le 25 avril
2013. Cette liste sera ré actualis ée tous les mois par le
PRAC ( Pharmacovigilance Risk Assessment Committee ).
Dans cette liste on peut citer le CHAMPIX® ( var é nicline )
indiqu é dans le sevrage tabagique et le PANDEMRIX®
(vaccin grippal pand é mique H1N1), tous deux inscrits
pour le motif d'étude de sé curit é post -autorisation afin de
confirmer, mieux caractériser ou réfuter un signal de
sé curit é qui a été identifi é comme associé à ces
médicaments ; l'ELIQUIS ® ( apixaban ) un nouvel
anticoagulant oral inscrit en tant que nouvelle substance
active, tout comme le ZELBOBRAF® ( vemuraf é nib )
indiqu é dans le traitement des patients adultes atteints d un
mélanome non résé cable ou métastatique porteur d une
mutation BRAF V600.
Afin d'identifier plus facilement les mé dicaments
appartenant à cette liste, dès l'automne 2013, un nouveau
symbole, un triangle noir inversé , sera mis en place dans le
Ré sum é des Caractéristiques des Produits (RCP) et la
notice de ces m é dicaments.
Le triangle noir est complété d une courte phrase
expliquant sa signification :
Ce médicament fait l objet d une surveillance
renforc ée.
L'inscription à cette liste s applique syst ématiquement à un
médicament contenant une nouvelle substance active
autorisée dans l UE depuis le 1
er
janvier 2011 et aux
médicaments biologiques (vaccin ou un mé dicament
dérivé du sang) dont la connaissance est limitée depuis la
commercialisation. Cette inscription concerne é galement
les médicaments pour lesquels des donné es
compl émentaires sont nécessaires après l'obtention de
l'AMM ou encore pour des médicaments nécessitant des
études supplémentaires afin d'obtenir des données sur leur
utilisation prolongée ou sur un effet indésirable rare
observ é pendant les essais cliniques.
Les patients et les professionnels de sant é sont vivement
encourag é s à déclarer au Centre Régional de
PharmacoVigilance (CRPV) dont ils dé pendent
géographiquement tous les effets indésirables suspecté s
d être dus à des médicaments portant le triangle noir,
de maniè re à augmenter les connaissances sur ces
mé dicaments.
Les médicaments soumis à une surveillance renforcée seront identifié s
par un triangle noir dans la notice - Communiqu é de l'EMA.(25/04/2013)

Point sur l é volution des ventes de COC
Dans le cadre de son plan d actions sur les contraceptifs
oraux combinés (COC), l ANSM a publié une récente mise
à jour des données sur l évolution des pratiques lié es à
l utilisation des COC en France. L actualisation de ces
données en date du 30/05/2013, avec une pé riode
d observation é tendue à cinq mois (décembre 2012 à avril
2013) montre une diminution globale de 2,8% des ventes de
contraceptifs hormonaux par rapport à la même période de
l ann ée précédente. La vente des pilules dites "de 3è
me
et
4è
me
génération" a baissé de 44% en avril 2013
comparativement à avril 2012. Celle des pilules dites "de
1è
re
et 2è
me
génération" a augmenté de 28 % sur la mê me
période. Les ventes d estroprogestatifs non oraux
(dispositifs transdermiques et anneaux vaginaux) ont
diminu é de 10%, baisse à mettre en parallèle avec
l augmentation des ventes des autres dispositifs (implants,
dispositifs intra- ut érins) (23%) (1). Ces derniers ré sultats
vont dans le sens d une minimisation des risques liés aux
COC oraux, cependant qu en est-il des dernières donné es
de la litt érature concernant la contraception hormonale non-
orale ?
Risque thrombo -embolique associé à la contraception
hormonale non - orale
Les contraceptifs non-oraux disponibles en France
correspondent à des associations d é thinylestradiol et de
norelgestromine (6 mg) pour le patch ( Evra ®) et
d é tonogestrel (11,7 mg) pour l anneau vaginal
( Nuvaring ®). Parmi les cinq études pharmaco -
é pid é miologiques évaluant le risque thrombotique associé
aux contraceptifs non-oraux, seules deux d entre elles ont
révélé une augmentation du risque avec le norelgestromine
et l é tonogestrel . Les résultats de l étude de l équipe de
Lidegaard ré alis ée de janvier 2001 au 31 décembre 2010
chez les femmes âgées de 15 à 49 ans montrent que les
femmes exposé es à la contraception par voie transdermique
ou l anneau vaginal ont respectivement 7,9 et 6,5 fois plus
de risque de développer un évè nement thrombo -embolique
comparativement aux non-utilisatrices (avec une incidence
respective de 9,7 et 7,8 évènements pour 10000 femmes
expos ées). Comparativement, ce risque est faiblement
augment é chez les utilisatrices des implants sous- cutan é s
contenant un progestatif seul avec une incidence de 1,7
pour 10000 femmes exposées, contrairement à celles
utilisatrices du dispositif intra- ut érin à base de
lé vonorgestrel , pour lequel l incidence est estimé e à 1,38
pour 10000 femmes expos é es.
Avec une incidence de 7,8 évènements pour 10000 femmes
expos ées, l anneau vaginal est associé à un risque plus
é lev é que celui associé à la prise d un contraceptif combiné
contenant du lé vonorgetsrel , ce risque associé s aligne à
celui des contraceptifs dits de "3
è me et 4 è me
géné ration".
Liste des r éfé rences
1. Point d information ANSM. Le 30/05/2013. Nouveau point sur
l é volution de l utilisation des contraceptifs en France.
2. Lidegaard Ø et al. Risk venous thromboembolism from use of oral
contraceptives containing different progestogens and estrogen doses :
Danish cohort study 2001 - 9. BMJ 2011; 343.
3. Lidegaard Ø et al. BMJ 2012. 1-9. Venous thrombosis in users of non-
oral hormonal contraception : follow up study, Denmark 2001 -1.
4. Lidegaard Ø. et al. Hormonal contraception and risk of venous
thromboembolism : national follow -up study . BMJ 2009; 339.
5. Sidney S et al. Recent combined hormonal contraceptives ( CHCs ) and the
risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users .
Contraception. 2013. 87 : 93 -100.
6. Point d information. ANSM. Le 27/02/2013. EVRA®(patch contraceptif)
et risque de thrombose veineuse : préférer un contraceptif oral combiné
(COC) de 1 è re ou 2 è me g éné ration
7. Point d information. ANSM. Le 30/05/2013. Anneau vaginal Nuvaring ®
: risque de thrombose veineuse ou artérielle associé e à cette
contraception estroprogestative .
VigiNantes n° 14 Juin 2013
Contraception hormonale non - orale et risque thromboembolique
Dr Anne - Lise RUELLAN
Par ailleurs, le risque plus faible associé aux implants sous-
cutan é contenant seulement de l é tonogestrel estim é à 1,7
pour 10000 femmes exposées confirme les données de la
litt érature concernant l utilisation des progestatifs seuls (2,
3). Le faible risque thrombo -embolique associé aux
dispositifs intra- ut érins contenant seulement du
lé vonorgestrel a d éjà été dé montr é (2,4).
L étude de Lidegaard permet d évoquer un risque moindre
d accidents thrombo -emboliques associé aux dispositifs
intra - ut érins contenant seulement du lé vonorgestrel , au
même titre que la contraception hormonale orale à base
d un progestatif seul. A l inverse, le patch contenant de de
la norelgestromine ou l anneau vaginal contenant de
l é tonogestrel seraient associé s à un plus grand risque
d évè nements thrombo -emboliques. Ces résultats sont
confirm és par l étude de Sidney et al. (5). Les deux auteurs
évoquent également une plus forte incidence d évè nement
art ériel chez la femme âgée de plus de 35 ans et une
pr évalence des accidents thrombotiques veineux chez la
femme jeune (<35 ans) avec l utilisation de ces dispositifs.
Mesures
En mars 2013, nous rappelions dans le dernier numéro du
VigiNantes , les dernières recommandations de l EMA
concernant l ajout d information dans le RCP d Evra ® :
«les données des études é pid émiologiques récentes qui
sugg éraient que l incidence du risque d évè nement
thromboembolique veineux (ETV) était deux fois plus
importante en comparaison aux femmes qui utilisent un
COC à base de levonorgestrel » (6). Le 30/05/2013, afin de
prendre en compte les résultats des études é voqu é es
pr écédemment dans cette synthèse, les autorités de santé
des Etats membres dans lesquels Nuvaring ® est autorisé ont
souhait é apporter des modifications au RCP, en pré cisant
que le risque thrombotique veineux et artériel, est au moins
identique à celui observé chez les utilisatrices de COC
contenant du lé vonorgestrel (7).
3

4
L' étude EMIR
(1)
, dont l'objectif principal était d'estimer
l'incidence des hospitalisations motivées par la survenue
d'un effet indésirable, a permis de retenir 97 cas d'effets
ind ésirables médicamenteux. L'analyse pharmacologique
pratiqu ée a permis d'établir que 30% de ces effets étaient la
cons équence d'une interaction médicamenteuse. Une
meilleure connaissance des interactions mé dicamenteuses
permet d'aboutir à des recommandations incluses dans le
RCP afin d'améliorer le bon usage des médicaments et ceci
est d autant plus vrai que les médicaments sont
nouvellement commercialisés. Les nouveaux
anticoagulants oraux n é chappent pas à cette r è gle.
Le dabigatran (PRADAXA ®), inhibiteur direct de la
thrombine, est un substrat de la glycoprot é ine P (P - gp). Son
association avec des inhibiteurs de la P-gp laisse supposer
une interaction d ordre cinétique conduisant à une
augmentation des concentrations plasmatiques du
dabigatran . Ce risque d interaction pharmacocinétique se
retrouve avec le rivaroxaban (XARELTO ®) et l apixaban
(ELIQUIS ®), inhibiteurs du facteur Xa , mé tabolis és en
partie par le CYP3A4 et substrats de la P -gp.
Le niveau d interaction avec l amiodarone , puissant
inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, varie selon les
mol é cules.
Pour le dabigatran , le RCP indique une pr é caution d emploi
avec l amiodarone dans l indication « pr évention des
évè nements thrombo -emboliques veineux », en
recommandant l utilisation d une dose de 150mg par jour.
Question pos é e au CRPV :
Quel est le niveau d interaction
entre le SEROPLEX ® et le TERCIAN ® ?
Question posé e au CRPV :
Quel est le niveau d interaction
entre le SEROPLEX ® et le TERCIAN ® ?
VigiNantes n° 14 Juin 2013
L EMA a contre- indiqu é en juillet 2012 l association entre
le dabigatran et la dron é darone (structurellement proche de
l amiodarone et suivant les mêmes voies de
mé tabolisation ) en raison d un doublement des
concentrations plasmatiques de dabigatran lors d une co-
administration entre ces molé cules.
Pour le rivaroxaban , le RCP n apporte aucune information
concernant l amiodarone mais précise que les donné es
sont limitées concernant la dron é darone et que
l association est donc à éviter. Le thé saurus « interactions
mé dicamenteuses » de l ANSM indique que le rivaroxaban
est contre- indiqu é avec les inhibiteurs puissants du
CYP3A4.
Enfin pour l apixaban , le RCP précise que l amiodarone
n est pas considérée comme un inhibiteur puissant et
qu aucun ajustement posologique de l apixaban n est
né cessaire en cas de co - administration.
Le risque d interaction entre ces nouveaux anti- coagulants
et l amiodarone ne doit pas être sous- estim é au regard du
risque majoré de saignement. Une surveillance clinique et
une adaptation posologique doivent être instaurées afin de
sécuriser la prise en charge du patient. Les données de
Pharmacovigilance ainsi que certains cas rapportés dans la
litt é rature
(2)
doivent alerter le prescripteur quant au risque
de cette interaction.
Le citalopram et son é nantiom è re l escitalopram sont des antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine. En décembre 2011, l ANSM en accord avec l EMA a émis une alerte sur le risque
d allongement dose-dépendant, de l intervalle QT associé à la prise de ces molécules. Les doses maximales
recommand ées chez l adulte ou chez le sujet âgé ont été diminu ées (respectivement 40 et 20 mg) et les pré cautions
d emploi ainsi que les interactions médicamenteuses ont été modifi ées dans le RCP. Le thé saurus « interactions
mé dicamenteuses » de l ANSM dans sa mise à jour de d é cembre 2012, indique que le citalopram et l escitalopram sont
dé sormais contre - indiqu é s avec les m é dicaments susceptibles de donner des torsades de pointes.
Une é tude publi é e r é cemment dans le B ritish M edical J ournal vient corroborer ces donn é es.
[1]
Cette é tude a été ré alis é e
à partir des données informatiques concernant 38 397 patients traités par antidépresseurs ( citalopram , escitalopram ,
fluoxétine, parox étine, sertraline , amitriptyline , bupropion, dulox étine, mirtazapine , nortriptyline et venlafaxine ) ou
méthadone ( opio ï de connu pour prolonger l'intervalle QT, inclus pour démontrer la sensibilité du test) et ayant ré alis é
un ECG au moins 14 jours après la prescription. Les résultats ont montré un allongement significatif de l intervalle QT
pour le citalopram , l escitalopram et l amitriptyline mais pas pour les autres antidépresseurs. Cet allongement est dose -
dé pendant puisque le QT a été augment é de 7,8 ms pour une augmentation de dose de citalopram de 10 à 20 mg et de
10,3 ms pour une augmentation de dose de 20 à 40 mg.
Les neuroleptiques, tels que la cyam é mazine , entraînent un allongement de l intervalle QT. L association avec
l escitalopram expose à un risque augmenté de torsades de pointe par addition d effet. Il est donc préférable de choisir
un autre antid é presseur n exposant pas le patient à un tel risque.
1- Castro VM, Clements CC, Murphy SN,et al. QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ . 2013
Jan 29;346:f288. doi : 10.1136/ bmj .f288.
Nouveaux anticoagulants oraux et amiodarone : risque d interaction !
Dr Julien MAHE
1- Effets indésirables des Médicaments : Incidence et Risque, sur les
hospitalisations lié es à un effet indésirable médicamenteux (EMIR).
Coordination CRPV de Bordeaux. D é cembre 2007.
2- Fountzilas C, George J, Levine R. Dabigatran overdose secondary to
acute kidney injury and amiodarone use. N Z Med J. 2013 Mar
1;126(1370):110 -2.

5
La nouvelle l é gislation Europ é enne sur la pharmacovigilance, adopt é e en d é cembre 2010, s est mise en place en juillet 2012. Ce nouveau
dispositif réglementaire a pour objectif de promouvoir et de sécuriser la santé publique, en renforçant l'actuel système européen de
pharmacovigilance (clarification des rôles et des responsabilités des différents acteurs, implication des patients et des professionnels de
santé , am é lioration de la collecte d informations essentielles sur les médicaments, plus grande transparence et meilleure communication)
associ é à l évaluation du rapport béné fice -risque des médicaments. L EMA (European Medicines Agency) voit donc la mise en place
d'un nouveau comité scientifique, le "Pharmacovigilance Risk Assessment Committee" (PRAC). Le PRAC est chargé d évaluer tous les
aspects de la gestion des risques des mé dicaments à usage humain en émettant des recommandations qui sont soumises au CHMP
(Comit é des m é dicaments à usage humain). Chaque Etat Membre y est repr ésenté par un ou deux d élé gu é s.
Voici les avis de d é cisions sur certains dossiers en cours de r éé valuation du rapport b éné fice/risque :
R éé valuation du rapport bénéfice /risque des mé dicaments à
base de ran é late de strontium :
Le ran é late de strontium ( Prot é los ®) est utilisé chez la femme
mé nopaus ée ou chez l homme dans le traitement de l ost é oporose
afin de réduire le risque de fractures. En raison des risques
d accidents thromboemboliques veineux et de réactions cutané es
allergiques graves (DRESS), la France avait initié une r éé valuation
du rapport b éné fice/risque du produit. De nouvelles donn ées rendent
compte d une augmentation du risque d infarctus du myocarde ; ce
nouveau risque s ajoute à ceux déjà identifi és par l ANSM . Le
PRAC recommande donc une restriction de l indication du ran é late
de strontium au traitement de l ost éoporose sévère, une contre -
indication chez les patients présentant une pathologie
cardiovasculaire et un renforcement des précautions d emploi
chez les patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaires . Le CHMP a suivi la recommandation. Toutefois,
le PRAC a souhait é poursuivre la r éé valuation du bénéfice/risque de
cette spécialité afin de s assurer de l efficacit é et de la sé curit é
d emploi de ce produit au sein de la nouvelle population cible :
ost éoporose sévère chez les sujets à haut risque de fracture (femmes
mé nopaus ées et hommes). Dans l attente des résultats de la
r éé valuation du rapport bénéfice/risque initiée en mai 2013, les
prescripteurs doivent prendre en compte ces nouvelles contre-
indications et donc évaluer le risque cardiovasculaire de leurs
patients d éjà trait é s par Prot é los ® .
R éé valuation DIANE 35 ®:
A l issue de l évaluation, le PRAC a considéré comme modéré e
l efficacit é de Diane 35® et de ses génériques dans le traitement de
l acn é. Le PRAC a donc proposé de restreindre l utilisation de
Diane 35® et ses géné riques à une population cible pour laquelle le
rapport b éné fice/risque reste favorable sous r éserve de modifications
portant sur les indications, contre-indications et pré cautions
d emploi.
-L utilisation de Diane 35®et ses génériques devrait ainsi
dé sormais être restreinte aux femmes en âge de procréer, qui
présentent une acné mod éré e à sévère, dans un contexte
d hyperandrog é nie et en cas d échec des traitements de
premi ère intention (topiques et antibiothérapie par voie
systémique).
-L indication devrait également préciser que cette combinaison
hormonale est contraceptive et ne doit pas être utilisée avec
d autres contraceptifs hormonaux.
-Les contre-indications et précautions d emploi seront
renforc ées afin de prendre en compte le risque
thromboembolique de ces produits.
-Mise en place d un plan de gestion des risques ainsi qu une
communication renforcé e à l attention des femmes et des
professionnels de sant é .
Dans l attente des d é cisions europ é ennes finales, les AMM de Diane
35 ® et ses génériques sont suspendues en France ; les lots
disponibles sur le march é ont été retir é s à compter du 21 mai 2013.
R éé valuation du rapport b éné fice/risque du té traz é pam :
L ANSM a porté ce dossier devant le PRAC en janvier 2013
devant une fré quence é lev ée d effets indésirables cutanés, parmi
lesquels des effets rares mais graves, voire mortels, tels que d es
syndromes de Stevens-Johnson, de Lyell et d hypersensibilit é
médicamenteuse (DRESS). Après analyse de ces effets
ind ésirables cutanés et compte tenu de la spé cificit é du profil de
sé curit é de cette benzodiazépine et des incertitudes quant à son
bénéfice thérapeutique, le PRAC a recommandé la suspension de
l autorisation de mise sur le marché (AMM) des produits
contenant du té traz é pam . Décision approuvée par le CHMP le
29/04/13. L ANSM recommande aux prescripteurs de ne plus
initier de traitement par té traz é pam .
R éé valuation du rapport bénéfice/risque des mé dicaments à
base de cod é ine :
Le PRAC avait initié en novembre 2012 une r éé valuation des
mé dicaments à base de codéine utilisés comme antalgiques chez
l enfant (cf VigiNantes 13). En effet la codéine est transformée en
morphine par le CYP2D6, dont l activit é varie selon le profil
génétique des individus : les «métaboliseurs rapides » sont
susceptibles de d é velopper une production augment ée de morphine
et donc un risque toxique avec insuffisance respiratoire.
Les membres du PRAC ont é mis les recommandations suivantes :
- indication restreinte aux enfants de plus de 12 ans apr è s é chec
du parac é tamol et/ou des AINS,
- prescription à la plus faible dose efficace et pour la durée la
plus courte possible,
- contre -indication après amygdalectomie ou adé no ï dectomie
prenant en compte le facteur de risque additionnel que
repr é sente le syndrome d apn é e obstructive du sommeil,
-non utilisation au cours de l allaitement (le passage de la
codéine dans le lait représentant une voie d exposition de
l enfant),
-rappel aux prescripteurs sur la voie de mé tabolisation de la
codé ine.
Sans attendre la décision finale, l ANSM a émis une alerte le 12
avril 2013 pour limiter la prescription des analgésiques cod é in és
chez l enfant et son interdiction chez la femme allaitante.
Des recommandations sont attendues puisqu aucune alternative
th é rapeutique n a été proposé e chez l enfant de moins de 12 ans.
Nous rappelons que le tramadol en gouttes possède l AMM
uniquement chez l enfant de plus de 3 ans.
VigiNantes n° 14 Juin 2013
R éé valuation du b éné fice/risque par l EMA
Dr Julien MAHE