Prise en charge multidisciplinaire du cancer de l`œsophage me

Prise en charge
multidisciplinaire du cancer
de l’œsophage me´tastatique
Pr
es de 5 000 cancers de l’œso-
phage sont diagnostiqu es
chaque ann ee en France. Ce sont
tr es majoritairement des carcinomes
epidermoı¨des et des ad enocarcino-
mes. Le carcinome  epidermoı¨de reste
le type histologique le plus fr equent,
mais l’incidence de l’ad enocarcinome
augmente comme dans d’autres pays
occidentaux [1].Der ecents progr es
ont  et e rapport es dans la prise en
charge des cancers de l’œsophage,
avec les avanc ees de la chirurgie, de la
radiochimioth erapie et des strat egies
n eoadjuvantes ou p eriop eratoires.
En revanche, moins d’ etudes ont
concern e les cancers non r es ecables
et m etastatiques. Le pronostic est
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : Y. Touchefeu
Pour citer cet article : Touchefeu Y, Rio E, Jirka A, Mabile-Archambeaud I. Prise en charge
multidisciplinaire du cancer de l’œsophage m etastatique. H epato Gastro 2013 ; 20 : 840-846.
doi : 10.1684/hpg.2013.0950
R esum e
La prise en charge des patients ayant un cancer de l’œsophage non accessible  a
une chirurgie ou une radiochimioth erapie,  a cause de l’extension de la maladie
ou de la d egradation de l’ etat g en eral, reste un probl eme fr equent en oncologie
digestive. Plusieurs options th erapeutiques sont disponibles, faisant intervenir de
multiples acteurs, notamment gastro-ent erologues et oncologues digestifs,
nutritionnistes et radioth erapeutes. Une discussion multidisciplinaire est
indispensable pour d efinir la strat egie th erapeutique en fonction des moyens
a disposition et de la situation clinique du patient. Peu d’essais randomis es sont
disponibles concernant la prise en charge de ces patients, notamment pour
evaluer l’int er^ et de la chimioth erapie. Une intensification de la recherche clinique
est indispensable pour guider le clinicien vers une prise en charge optimale.
nMots cl es : cancer de l’œsophage, chimioth erapie, radioth erapie, endoscopie, assistance
nutritionnelle
Abstract
The management of patients with oesophageal cancer, not eligible to curative
surgery or concomitant radiochemotherapy, because of the extension of the
disease or the deterioration of physical condition, is a common issue in digestive
oncology. Several therapeutic modalities are available, involving gastrointestinal
oncologists, endoscopists, nutritionists and radiation oncologists. A multi-
disciplinary approach is essential to discuss the therapeutic strategy, depending
both on local resources and on the patient’s clinical situation. Few randomized
trials are available concerning the management of patients with oesophageal
cancer, in particular to investigate the benefits of chemotherapy. Intensification
of clinical research is urgently needed to guide the clinician towards optimal care.
nKey words: esophageal neoplasms, chemotherapy, radiation therapy, endoscopy, nutrition
therapy
Multidisciplinary
management of
metastatic esophageal
cancer
Yann Touchefeu
(1)
, Emmanuel Rio
(2)
,
Adam Jirka
(3)
, Isabelle Mabile-
Archambeaud
(1)
1
CHU de Nantes,
Institut des maladies de l’appareil digestif,
1 place Alexis Ricordeau,
44093 Nantes Cedex 1,
France
2
Institut de canc erologie de l’Ouest,
d epartement de radioth erapie,
Saint Herblain,
France
3
CHU de Nantes,
Institut des maladies de l’appareil digestif,
unit e d’assistance nutritionnelle,
Nantes,
France
e-mail : <yann.touchefeu@chu-nantes.
fr>
doi: 10.1684/hpg.2013.0950
840 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n810, d ecembre 2013
ini-revueM
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sombre, en rapport avec un diagnostic tardif, une
d enutrition et de fr equentes comorbidit es. L’objectif de
cette revue est de pr eciser les objectifs actuels et les moyens
de la prise en charge d’un cancer de l’œsophage
m etastatique, ou non r es ecable et non  eligible  a une
radiochimioth erapie  avis ee curative. Ne seront discut es que
les aspects sp ecifiques  a la prise en charge du cancer de
l’œsophage, m^ eme si les soins de confort, l’encadrement
psychologique sont d’une grande importance dans cette
situation. Nous discutons aussi des ad enocarcinomes de la
jonction gastro-œsophagienne, dont la chimioth erapie est
souvent assimil ee  a celle des ad enocarcinomes gastriques,
mais dont la prise en charge symptomatique peut ^ etre
proche de celle des cancers strictement œsophagiens.
‘‘ Le carcinome e´pidermoı¨de reste le type
histologique le plus fre´quent, mais
l’incidence de l’ade´nocarcinome augmente comme
dans d’autres pays occidentaux’’
Objectifs du traitement
Le pronostic est sombre, la survie  a 3 ans des cancers de
stade IV est de 1 % [2]. Le traitement a pour but de soulager
les sympt^ omes, de prolonger la vie en am eliorant sa qualit e.
La dysphagie est fr equente et la reprise d’une alimentation
est un objectif majeur. La d enutrition et ses sympt^ omes
doivent ^ etre pris en charge pour am eliorer la qualit edevieet
permettre d’envisager les autres traitements.
‘‘ La survie a` 3 ans des cancers de stade
IV est de 1 %’’
Une priorite´ : la prise en charge nutritionnelle
La pr evalence de la d enutrition chez des malades avec un
cancer d’œsophage peut atteindre 60 % au diagnostic. Les
causes principales sont : l’obstruction m ecanique par la
tumeur, « la piraterie » m etabolique (d etournement du
glucose pour les besoins  energ etiques de la tumeur) et les
effets des traitements antitumoraux. La d enutrition chez
des malades avec un cancer digestif est associ ee  aun
pronostic faible et un taux  elev e des complications post-
th erapeutiques.
‘‘ La pre´valence de la de´ nutrition chez
des malades avec un cancer d’œsophage
peut atteindre 60 % au diagnostic’’
L’ evaluation de l’ etat nutritionnel peut s’appuyer sur
plusieurs outils. La perte de poids est l’indicateur le plus
sensible pour le d epistage de la d enutrition. Une perte
pond erale sup erieure  a 10 % en 6 mois ou >5 % en 1
mois t emoigne d’une d enutrition. L’index de masse
corporelle (IMC) est un outil moins sp ecifique, mais si la
valeur est inf erieure  a 18,5, la d enutrition ou le risque de
d enutrition devient tr es probable. L’ evaluation des apports
oraux fond ee sur une enqu^ ete alimentaire de 3 jours peut
^
etre r ealis ee au cours d’une consultation di et etique. Une
evaluation relative par rapport  alap eriode ant erieure (sans
dysphagie)  a l’aide d’une  echelle visuelle analogique sur de
0 a 10 est un outil plus facile et plus rapide [3].Siler esultat
est inf erieur  a 7, le risque de d enutrition est  elev e. Le
dosage de l’albumine plasmatique est utile, car l’hypo-
albumin emie est un crit ere ind ependant du risque de
morbi-mortalit e. Le seuil inf erieur en oncologie m
edicale
est de 35 g/L. Ce param etre biologique de la d enutrition
est parfois d’interpr etation difficile (syndrome inflamma-
toire d emontr e par le dosage de prot eine C r eactive
« aggravant la d enutrition », insuffisance h epatocellulaire,
pertes r enales ou intestinales).
‘‘ Une de´nutrition doit ^
etre recherche´e
a` chaque consultation’’
L’assistance nutritionnelle peut ^ etre d ebut ee avec des
compl ements nutritionnels oraux  a condition que
les apports oraux soient  egaux ou sup erieurs  a 7/10 sur
echelle visuelle des ingesta et que le malade ne pr esente
pas de d enutrition s ev ere (IMC <16 et/ou albumin emie
<20 g/L et/ou perte pond erale >15 % en 6 mois). Si
ces conditions ne sont pas remplies, une nutrition
artificielle devrait ^ etre mise en place. La nutrition ent erale
doit ^ etre toujours pr ef er ee en cas d’accessibilit ede
l’estomac et d’un tube digestif fonctionnel. Cette strat egie
ne change pas si les ingestats restent faibles m^ eme en
pr esence d’une proth ese, car les effets m etaboliques de la
tumeur persistent. La pr esence d’une chambre implantable
utilis ee pour la chimioth erapie ne justifie pas la mise en
place d’une nutrition intraveineuse car la nutrition ent erale
pr esente moins de risques infectieux et est moins co^ uteuse.
Les besoins  energ etiques chez le patient ayant un cancer
ont fait l’objet de recommandations en 2012. Les besoins
prot eino- energ etiques totaux quotidiens sont d’environ
25 
a 30 kcal.kg-1 pour des patients alit es, et de 30  a
35 kcal.kg-1 pour des patients ambulatoires. Les besoins en
prot eines sont de 1,2  a 1,5 g de prot eines par kg et par jour
[4]. La prise en charge nutritionnelle doit bien  evidemment
s’int egrer dans la prise en charge globale qui inclut la
volont e du patient, les autres traitements envisag es, et
l’esp erance de vie. Ainsi, une nutrition artificielle n’est pas
justifi ee en phase terminale de cancer.
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‘‘ Une assistance nutritionnelle, une nutrition
artificielle doivent se discuter en fonction
de l’importance de la de´nutrition, du projet the´ra-
peutique et de l’espe´ rance de vie du patient’’
Prise en charge de la dysphagie
La dysphagie est un sympt^ ome fr equent, souvent  a
l’origine du diagnostic. Sa prise en charge est une priorit e
pour traiter le sympt^ ome et l’ etat nutritionnel. Plusieurs
m ethodes ont  et e evalu ees en cas de cancer in eligible  a
une r esection chirurgicale ou une radiochimioth erapie  a
vis ee curative : traitement endoscopique, radioth erapie,
chimioth erapie.
Traitement endoscopique
Plusieurs techniques de traitement endoscopique sont
utilis ees : dilatations, destruction tumorale par plasma
d’argon, laser ou phototh erapie dynamique, pose de
proth ese. La dilatation endoscopique, aux bougies ou aux
ballonnets, est une technique ancienne ayant les avantages
d’^ etre simple et facilement disponible. Cependant,
le risque de perforation est proche de 5 % et l’efficacit e
est transitoire, n ecessitant des proc edures r ep et ees.
Les techniques de destruction restent peu  evalu ees.
La destruction au plasma d’argon a l’avantage d’^ etre
disponible dans de nombreux centres, facile  ar ealiser. La
phototh erapie laser et la phototh erapie dynamique ont
permis des r esultats int eressants, mais ces techniques sont
co^ uteuses, peu disponibles [5]. La technique endoscopique
la plus couramment utilis ee est maintenant la pose de
proth ese par voie endoscopique. Ces proth eses  etaient
initialement en plastique et sont d esormais remplac ees par
des proth eses m etalliques auto-expansives. Celles-ci ont
l’avantage de la simplicit e de pose et de moindres
complications, notamment gr^ ace  a un diam etre faible lors
de la pose permettant le plus souvent de ne pas r ealiser de
dilatation pr ealable. Dans une  etude randomis ee incluant
42 patients, publi ee en 1993, les proth eses m
etalliques
auto-expansives ont  et e compar ees aux proth eses plasti-
ques dans le traitement de la dysphagie li ee aux cancers de
l’œsophage non r es ecables. L’efficacit ea et e comparable,
mais la pose de proth ese m etallique a  et e associ ee  a moins
de complications (0 % versus 43 %) et une moindre dur ee
d’hospitalisation [6]. Le risque de prolif eration tumorale
intraproth etique a  et er eduit par l’utilisation de proth eses
couvertes actuellement largement utilis ees. Certaines
techniques peuvent ^ etre associ ees. Une  etude randomis ee
a compar e plusieurs techniques endoscopiques : destruc-
tion au plasma d’argon seule, plasma d’argon et
curieth erapie, plasma d’argon et phototh erapie dyna-
mique. Les combinaisons th erapeutiques ont  et e
plus efficaces que la destruction au plasma d’argon seule
[7].
Irradiation
Une radioth erapie externe est fr equemment propos ee, car
facile d’acc es et peu morbide. Elle permet d’am eliorer
significativement la dysphagie avec un effet antalgique
associ e en cas de douleurs m ediastinales. Le protocole est
hypofractionn e (exemple : 30 Gy/10 fractions/2 semaines)
afin de limiter la dur ee de prise en charge (chez des patients
dont le pronostic vital est  a court terme).
‘‘ Une radiothe´rapie externe permet
d’ame´liorer significativement la dysphagie
avec un effet antalgique associe´
en cas de douleurs me´ diastinales’’
Plusieurs  etudes ont  evalu e l’int er^ et de la curieth erapie  a
haut d ebit de dose, mais cette technique n’est pas
disponible dans tous les centres et peu r epandue en
France. De plus, la tumeur doit ^ etre franchissable par la
gaine vectrice, ce qui pose souvent probl eme en cas de
l esion class ee T3. Cette technique peut ^ etre propos ee en
cas de r eirradiation ou de seconde l esion chez un patient
d ej a irradi e. On utilise un protocole monofractionn eou
hypofractionn e hebdomadaire. La gaine vectrice est
positionn ee dans l’œsophage au contact de la tumeur
(figure 1). Dans une  etude randomis ee incluant 209
patients, une curieth erapie (fraction unique de 12 Gy) a  et e
compar ee  a la pose d’une proth ese m etallique expansive
sous contr^ ole fluoroscopique. Il y a eu significativement
plus de complications apr es pose de proth ese, notamment
3d ec es suite  a une perforation. La pose de proth ese a
permis une am elioration plus rapide du score de dysphagie,
mais l’effet a 
et e moins durable qu’avec la curieth erapie.
L’analyse des scores de qualit e de vie a  et e en faveur de la
curieth erapie [8]. Si la survie attendue est courte, la pose
d’une proth ese peut donc ^ etre privil egi ee. Un meilleur
pronostic pourrait faire pr ef erer une irradiation.
‘‘ Si la survie attendue est courte, la pose
d’une prothe`se peut donc ^ etre privile´gie´e.
Un meilleur pronostic pourrait faire pre´fe´rer
une irradiation’’
L’irradiation peut aussi ^ etre combin ee  a d’autres m ethodes.
La curieth erapie peut ^ etre associ ee  a des techniques
endoscopiques. Dans une petite  etude randomis ee incluant
22 patients, un traitement par laser (NdYAG) seul a  et e
compar e a un traitement par laser suivi d’une curieth erapie
(10 Gy en une fraction). La combinaison a eu une efficacit e
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sup erieure, plus durable, mais sans b en efice sur la
survie [9]. L’association curieth erapie + proth ese versus
curieth erapie seule (3 s eances de 8 Gy) a  et e evalu ee
prospectivement. La combinaison a permis de lever
rapidement la dysphagie, alors qu’il n’ etait pas not ede
diff erence entre les 2 bras apr es 7 semaines [10]. Une  etude
a compar e l’efficacit e de 3 traitements dans une s erie
prospective de 91 patients. Les patients ont  et e trait es avec
une radioth erapie externe seule (20  a 40 Gy), une proth ese
m etallique seule, ou l’association des deux (radioth erapie
d’abord, puis proth ese  a progression de la dysphagie). Il y a
eu une meilleure survie dans le groupe trait e par radio-
th erapie et proth ese [11]. Une radioth erapie externe courte
(30 Gy en 10 fractions) peut  egalement ^ etre associ ee  a
une chimioth erapie. Dans une s erie de 22 patients, une
radioth
erapie externe (30 Gy en 10 fractions) a  et e associ ee
a une chimioth erapie (5FU et mitomycine). Quinze patients
ont eu une r egression compl ete de la dysphagie, atteinte
en un temps m edian de 5 semaines [12].
Chimiothe´rapie
L’effet de la chimioth erapie sur la tumeur primitive peut
aussi permettre d’am eliorer la dysphagie. Dans une s erie
r etrospective, 42 patients ayant un cancer de l’œsophage
et une dysphagie s ev ere (alimentation solide impossible)
ont  et e trait es par chimioth erapie (LV-FU2-cisplatine le plus
souvent). Le score de dysphagie a  et eam elior e chez 69 %
des patients apr es un mois de traitement. Chez ces
patients, la dysphagie a r ecidiv e dans 62 % des cas, avec
un d elai m edian de 3,4 mois (0,5-24,4) et 42 % des
patients ont eu une pose de proth ese dans leur suivi. Une
chimioth erapie en premi ere ligne pour traiter la dysphagie
doit donc ^ etre discut ee, permettant de ne pas retarder le
traitement anticanc ereux et pouvant  eviter une pose de
proth ese [13]. Ces strat egies devraient ^ etre  evalu ees dans
un essai randomis e.
‘‘ Une chimiothe´rapie en premie` re ligne
pour traiter la dysphagie doit donc ^ etre
discute´e, permettant de ne pas retarder
le traitement anticance´reux et pouvant e´ viter
une pose de prothe`se’’
Impact de la chimiothe´rapie sur la survie
et la qualite´ de vie
La chimioth erapie est utile pour de la prise en charge de ces
patients, mais son int er^ et sur la survie reste discut e. Dans
une  etude r etrospective franc¸aise analysant 284 patients
cons ecutifs pris en charge, entre 1995 et 2008, pour un
cancer de l’œsophage m etastatique l’administration d’une
chimioth erapie n’ etait pas associ ee  a une am elioration de
survie [14]. Il existe peu de donn ees prospectives concer-
nant le gain en survie et en qualit e de vie par rapport  ade
meilleurs soins de confort. Des  etudes randomis ees
evaluant une chimioth erapie par rapport  a des soins de
confort sont actuellement peu envisageables.
‘‘ Le be´ne´ fice de la chimiothe´ rapie sur la
survie n’a pas e´te´de´montre´ ’’
Quelle chimiothe´rapie proposer ?
Les  etudes anciennes ont inclus essentiellement des carcino-
mes  epidermoı¨des. Plus r ecemment, les ad enocarcinomes
du bas œsophage ont  et e etudi es, mais fr equemment
50 %
80 %
100 %
50 %
80 %
100 %
A
B
Figure 1. Scanner dosim etrique d’un patient trait e par curieth erapie
pour un cancer  epidermoı¨de du bas œsophage. Patient non op erable,
et contre-indication  a une nouvelle irradiation externe en raison d’un
ant ec edent de radiochimioth erapie pour un autre carcinome
epidermoı¨de du tiers sup erieur de l’œsophage (A : coupe transversale,
B : coupe sagittale). La gaine vectrice en place dans l’œsophage est
color ee en vert.
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dans des  etudes incluant aussi des ad enocarcinomes
gastriques. Il n’existe pas de r eel argument pour affirmer
des diff erences de chimiosensibilit e entre carcinome
epidermoı¨de et ad enocarcinome.
‘‘ Il n’y a pas de re´ el argument pour affirmer
des diffe´rences de chimiosensibilite´ entre
carcinome e´pidermoı¨de et ade´ nocarcinome’’
Monochimiothe´rapies
De nombreux agents ont  et e evalu es en monochimio-
th erapie dans des  etudes de phase II. Nous pouvons
retenir que le cisplatine (mais pas le carboplatine), le 5-
fluorouracile, la mitomycine, la vinorelbine, l’ etoposide, le
paclitaxel, le doc etaxel ont permis d’obtenir des taux de
r eponse allant de 10  a30%[15].
Combinaisons the´rapeutiques
Les combinaisons  a base de sels de platine ont  et e
particuli erement  etudi ees. Dans une  etude randomis ee de
phase II incluant 88 patients trait es pour un carcinome
epidermoı¨de de l’œsophage localement avanc eou
m etastatique, le 5FU seul et la combinaison de 5FU avec
du cisplatine ont  et e respectivement associ es  a des taux de
r eponse de 19 % et 35 % et  a une survie m ediane de 28 et
33 semaines [16]. Cette association est largement utilis ee,
mais il n’y a cependant pas d’ etude de phase III ayant
d emontr e un avantage de l’association sur la survie. D’autres
etudes de phase II ont  evalu e le cisplatine en association avec
la vinorelbine, le paclitaxel, l’irinot ecan, l’ etoposide, et ont
rapport e des taux de r eponse allant de 20  a 60 % et des
survies globales m edianes voisines de 9-10 mois, mais avec
majoration d’une toxicit e et parfois des d ec es toxiques. Ces
etudes sont anciennes, non randomis ees, des conclusions
sur leur efficacit e sont donc difficiles [15].
Une triple chimioth erapie peut aussi se discuter. L’ etude
REAL-2 a 
evalu e plusieurs combinaisons d’ epirubicine avec
une fluoropyrimidine (5FU ou cap ecitabine) et un sel de
platine (cisplatine ou oxaliplatine), dans le traitement du
cancer de l’œsophage, de la jonction gastro-œsopha-
gienne ou de l’estomac. Pr es de 90 % des cancers  etaient
des ad enocarcinomes, pr es d’un tiers des patients avaient
un cancer de l’œsophage, et un quart un cancer de la
jonction gastro-œsophagienne. Il est important de noter
que ni la localisation tumorale (œsophage, jonction gastro-
œsophagienne, estomac), ni le type histologique n’a
influenc e des diff erences de survie [17]. Une triple
chimioth erapie  a base de doc etaxel peut se discuter dans
les ad enocarcinomes de la jonction gastro-œsophagienne.
Dans l’ etude V325  evaluant une triple th erapie docetaxel-
cisplatine-5-FU (DCF) par rapport  a une bith erapie cisplatine-
5-FU, 22 % des patients avaient un ad enocarcinome de la
jonction gastro-œsophagienne, 78 % un cancer gastrique.
Le temps jusqu’ a progression (HR = 1,47, IC 95 % 1,19  a
1,82), la survie globale (HR = 1,29, IC 95 % 1,0  a 1,6), et le
taux de r eponse (p = 0,01) ont  et e significativement
meilleurs avec le DCF, au prix cependant d’une toxicit e
accrue, notamment digestive et h ematologique. Il faut noter
que presque tous les patients avaient un indice de Karnofsky
sup erieur  a70% a l’inclusion et que les trois quarts avaient
moins de 65 ans [18]. Bien s^ ur, tous les patients avec un
cancerdel’œsophagenesontpas eligibles  acette
combinaison. Plusieurs alternatives au DCF ont  et epro-
pos ees dans des essais de phase II et ont montr e une
am
elioration du profil de toxicit e. Des  evaluations dans des
essais randomis es sont n ecessaires.
Perspectives pour personnaliser le choix
d’une chimiothe´ rapie
Dans le futur, le choix de la chimioth erapie pourrait
d ependre des caract eristiques mol eculaires de la tumeur. Il
est par exemple possible,  a partir d’un pr el evement tumoral
d’identifier sa chimiosensibilit e a diff erentes combinaisons
[19]. Des biomarqueurs pr edictifs d’efficacit eth erapeu-
tique, tels que le g ene BRCA1 (breast cancer susceptibility
gene 1) qui est impliqu e dans les m ecanismes de r eparation
de l’ADN, pourraient  egalement ^ etre utilis es. Dans une
etude r etrospective r ecente  a partir de 144 patients ayant
un carcinome  epidermoı¨de de l’œsophage (68 patients
avec cancer stade IV), une faible expression du g ene BRCA1
a et e associ ee  a une meilleure survie et un meilleur taux de
r eponse chez les patients trait es par chimioth erapie  a base
de cisplatine en premi ere ligne. A l’inverse, une faible
expression du g ene a  et e associ ee  a une moindre survie et
un plus faible taux de r
eponse chez les patients trait es par
une chimioth erapie  a base de doc etaxel [20]. Ces donn ees
r etrospectives int eressantes devront bien s^ ur ^ etre
valid ees avant d’ eventuellement devenir une approche
de routine.
Place des anticorps monoclonaux
Il n’y a pas d’int er^ et d emontr e des anticorps anti-EGFR
(epidermal growth factor receptor) dans le traitement
des cancers de l’œsophage. L’ etude REAL-3 a  evalu ele
panitumumab en association avec une chimioth erapie
( epirubicine, oxaliplatine, cap ecitabine). Quarante pour
cents des patients avaient un ad enocarcinome de l’œso-
phage, 30 % un ad enocarcinome de la jonction gastro-
œsophagienne, 30 % un ad enocarcinome de l’estomac. La
survie a  et einf erieure dans le groupe trait e par panitumu-
mab [21].L’ etude EXPAND, incluant des ad enocarcinomes
gastriques et de la jonction gastro-œsophagienne, n’a pas
non plus montr edeb en efice du c etuximab en association  a
une chimioth erapie [22].
844 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n810, d ecembre 2013
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