Faut-il prescrire une anticoagulation aux patients ayant un cancer

C oncepts et
ratique
doi: 10.1684/hpg.2012.0728
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Faut-il prescrire une
anticoagulation aux patients
ayant un cancer sous
chimiothérapie ?
Thromboprophylaxis in
patients receiving
chemotherapy for
cancer
de
rique Maire
Fre
^pital Beaujon,
Ho
^le des maladies de l’appareil digestif,
po
service de pancr
eatologiegastroent
erologie,
92118 Clichy cedex,
France
e-mail : <[email protected].
fr>
fe
rence
Re
Agnelli G, George DJ, Kakkar AK,
et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med
2012 ; 366 : 601-9.
es complications thromboemboliques sont fr
equentes chez les
patients ayant un cancer, entraı̂nant
une augmentation de la morbidit
e, de
^t [1]. En plus
la mortalit
e et un surcou
de la chirurgie et des hospitalisations
prolongees, la chimioth
erapie est un
facteur de risque associ
e
a la survenue
de complications thromboemboliques
[2]. Ce risque d
epend du type de
cancer (particuli
erement elev
e pour
les tumeurs c
er
ebrales, pulmonaires,
de la vessie, du pancr
eas, de l’estomac, de l’ut
erus et des reins), de
son stade (4 a 13 fois sup
erieur en
cas de tumeur m
etastatique comparativement aux tumeurs localement
evolu
ees), du type de chimioth
erapie,
de l’^
age, des comorbidit
es et de
l’index de performance des patients.
L
‘‘
En plus de la chirurgie
et des hospitalisations
prolongées, la chimiothérapie
est un facteur de risque
associé à la survenue
de complications
thromboemboliques
’’
r^
L’inte
et d’une anticoagulation prophylactique chez des patients ambulatoires recevant une chimioth
erapie
n’a jamais et
e d
emontr
e et les derni
eres recommandations des soci
et
es
savantes soulignent la n
ecessit
e
d’essais th
erapeutiques dans cette
indication [3, 4].
La s
emuloparine est une nouvelle
h
eparine de tr
es bas poids mol
eculaire, h
emisynth
etique, ayant une
activit
e presque exclusivement antiXa, dont le pic est atteint en 2 a
3 heures. Sa demi-vie est de 16 a
20 heures et son elimination est
principalement r
enale. Des etudes
de phase 2 en pr
evention de complications thromboemboliques apr
es
chirurgie de proth
ese du genou ont
montr
e que la dose quotidienne
de 20 mg etait efficace dans cette
indication.
Une etude multicentrique appel
ee
SAVE-ONCO avait pour but d’evaluer
l’efficacit
e et la tol
erance de la semuloparine en pr
evention des complications thromboemboliques chez les
patients recevant une chimioth
erapie pour une tumeur solide [5].
Patients et méthodes
Design de l’étude
tude randomis
Il s’agissait d’une e
ee,
en double aveugle, contre placebo,
multicentrique. Les patients eligibles
devaient recevoir une chimioth
erapie
pour une tumeur solide m
etastatique ou localement evolu
ee. Les
crit
eres d’exclusion etaient un performans status 3, une clairance
de la cr
eatinine < 30 mL/min, une
Pour citer cet article : Maire F. Faut-il prescrire une anticoagulation aux patients ayant un
cancer sous chimiotherapie ? Hepato Gastro 2012 ; 19 : 375-379. doi : 10.1684/
hpg.2012.0728
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
375
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chirurgie recente (< 4 semaines), une contre-indication
l’anticoagulation ou au contraire une indication formelle
a
a recevoir une anticoagulation.
Les patients etaient randomis
es pour recevoir soit
une injection sous-cutan
ee quotidienne de 20 mg de
semuloparine, soit le placebo. Une stratification etait men
ee
selon 3 criteres : le site de la tumeur primitive, le stade
localement evolu
e ou m
etastatique et l’origine g
eographique des patients.
Le traitement etait d
ebut
e le premier jour de la
chimiotherapie et pendant toute la dur
ee de celle-ci. Si
la chimiotherapie etait arr^
et
ee avant 3 mois, l’anticoagulation etait suspendue jusqu’
a reprise d’un nouveau
protocole. Apres les 3 premiers mois, le traitement etait
interrompu si la chimioth
erapie etait arr^
et
ee ou si un
changement de protocole intervenait.
L’utilisation d’antiagr
egants plaquettaires ou d’anti-inflammatoires non st
eroı̈diens etait autoris
ee. Les patients
etaient evalues tous les mois.
Critères d’évaluation
Le critere principal de jugement etait la survenue d’un
evenement thromboembolique (phl
ebite des membres
superieurs ou inf
erieurs, embolie pulmonaire ou d
ec
es
attribue a une embolie pulmonaire) entre la date de
randomisation et jusqu’
a 3 jours apr
es la derni
ere injection
les injections (incluant les periodes ou
etaient temporairement interrompues). Les crit
eres secondaires etaient
la survie globale a 1 an et la tol
erance. Celle-ci etait
appreciee sur la survenue de complications h
emorragiques significatives, class
ees en majeures (i.e. fatales ou
de localisation intrac
er
ebrale, intram
edullaire, intraoculaire,
retroperitoneale ou p
ericardique ou intra-articulaire
ou intramusculaire avec syndrome de loges, ou avec
deglobulisation d’au moins 2 points d’h
emoglobine ou
necessitant la transfusion d’au moins 2 culots globulaires)
ou non majeures (en l’absence d’un des crit
eres sus-cit
es).
L’etude etait sponsoris
ee par Sanofi. Le recueil des donn
ees
sur l’efficacite et la tol
erance etait fait par un comite central
independant, ne connaissant pas le bras de traitement.
Partant d’une hypoth
ese de 4 % de complications
thromboemboliques dans le bras placebo, il etait calcul
e
qu’il fallait inclure 1 600 patients si l’on voulait demontrer
une diminution du risque de thrombose d’au moins 50 %
dans le bras semuloparine.
Résultats
Un total de 3 212 patients, suivis dans 395 centres, dans
47 pays, etait inclus dans l’analyse de l’efficacit
e du
traitement en intention de traiter. Parmi eux, 3 172 patients
recevaient au moins une injection et etaient inclus dans
l’analyse de la tol
erance. Les caract
eristiques initiales des
376
patients, les facteurs de risque de complications thromboemboliques et les protocoles de chimioth
erapie n’
etaient pas
significativement diff
erents entre les 2 groupes. Il s’agissait
principalement de patients ayant un cancer des poumons
^lon ou rectum (29 %), de l’estomac (13 %),
(37 %), du co
de l’ovaire (12 %), du pancr
eas (8 %) et plus rarement de la
vessie (2 %). La dur
ee m
ediane du traitement etait de
3,5 mois, similaire entre les 2 groupes.
Critères d’efficacité
Une complication thromboembolique survenait chez
1,2 % des patients du groupe s
emuloparine et chez
3,4 % des patients du groupe placebo (P < 0,001)
(figure 1). La s
emuloparine etait significativement associ
ee
a une r
eduction du risque de phl
ebite profonde (odds ratio
de 0,32) et d’embolie pulmonaire (odds ratio de 0,41)
(tableau 1). Le b
en
efice de la s
emuloparine persistait dans
l’analyse de sous-groupes selon l’origine primitive du
cancer, le stade m
etastatique ou localement evolu
e,
l’origine g
eographique et le nombre de facteurs de risques
associ
es de thrombose (tableau 1).
La survie globale n’
etait pas diff
erente entre les 2 groupes.
Tolérance du traitement
L’incidence globale des complications h
emorragiques etait
respectivement de 2,8 % (dont 1,2 % de saignements
majeurs) et 2 % (dont 1,1 % de saignements majeurs)
pour les bras s
emuloparine et placebo (NS).
Des effets secondaires graves etaient rapportes chez
26,3 % des patients du bras semuloparine et 25,5 %
des patients du bras placebo, amenant a arr^
eter le
traitement chez respectivement 15,2 % et 16,4 % d’entre
eux (NS). L’incidence des thrombop
enies n’
etait pas
diff
erente entre les 2 groupes (7,1 vs 7,6 %, respectivement). Aucun cas de thrombop
enie induite par l’h
eparine
n’
etait d
ecrit.
Commentaires
tude randomis
Cette etude est la premi
ere e
ee contre
placebo a d
emontrer le b
en
efice d’une anticoagulation a
dose prophylactique pour pr
evenir la survenue de complications thromboemboliques chez des patients suivis en
ambulatoire pour chimioth
erapie, sans augmentation du
risque de complications h
emorragiques.
‘‘
Cette étude démontre le bénéfice d’une
anticoagulation à dose prophylactique
pour prévenir la survenue de complications
thromboemboliques chez des patients suivis
en ambulatoire pour chimiothérapie
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
’’
Concepts et pratique
1,0
0,10
0,9
0,08
0,8
0,7
0,06
Placebo
0,6
0,04
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0,5
0,4
0,02
0,3
0,00
Sémuloparine
0,2
0,1
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
Mois
Figure 1. Probabilit
e cumulee de survenue d’evenements thromboemboliques au cours du suivi, selon l’administration de la semuloparine ou du
placebo.
Le mecanisme des thromboses en cas de cancer n’est pas
encore totalement elucid
e. Plusieurs facteurs interviennent :
les cellules cancereuses activent la coagulation de façon
directe par une action pro-thrombotique et indirecte en
stimulant les cellules endoth
eliales et les cellules mononucleaires circulantes pour la synth
ese et la s
ecr
etion de
facteurs procoagulants. La chimioth
erapie est un facteur de
risque de thrombose par 4 m
ecanismes : induction de
l
esions aigu€es et chroniques de l’endoth
elium vasculaire,
diminution des inhibiteurs de la coagulation (proteine C,
proteine S et antithrombine III) et activation plaquettaire [3].
La survenue d’un ev
enement thromboembolique chez un
patient sous chimioth
erapie peut amener a l’hospitaliser, a
interrompre sa chimioth
erapie au moins de façon transitoire,
a instaurer un traitement anticoagulant a dose efficace (avec
un risque potentiel de saignement) voire a la mise en place
^t et une
d’un filtre cave. Tout cela est associ
e
a un surcou
alteration de la qualit
e de vie des patients.
Les recommandations actuelles sont de prescrire une
anticoagulation prophylactique aux patients ayant un cancer
s’ils sont hospitalises pour un probl
eme m
edical (pendant la
duree de l’hospitalisation) et en cas d’intervention chirurgicale (pendant les 5 semaines post-op
eratoires, en association avec la contention veineuse des membres inf
erieurs) [4].
Jusqu’a present, une anticoagulation prophylactique n’est
pas recommandee chez les patients ambulatoires sous
chimiotherapie.
‘‘
Les recommandations actuelles
sont de prescrire une anticoagulation
prophylactique aux patients ayant un cancer s’ils
sont hospitalisés pour un problème médical
(pendant la durée de l’hospitalisation)
et en cas d’intervention chirurgicale
(pendant les 30 jours postopératoires)
’’
Une premi
ere etude publi
ee en 2004 par Levine et al. [6]
avait montr
e qu’une faible dose de warfarine, visant un
INR entre 1,3 et 1,9, chez des patients ambulatoires
ayant un cancer m
etastatique du sein permettait de
diminuer le risque de complications thromboemboliques
comparativement au placebo. Mais la surveillance d’un
traitement par antivitamines K est contraignante avec
un risque elev
e d’interactions m
edicamenteuses. Plus
r
ecemment, une etude randomis
ee de phase II a evalu
e la
dalt
eparine a dose efficace durant 12 semaines versus
placebo chez 123 patients sous gemcitabine pour un
ad
enocarcinome pancr
eatique : le risque de complications thromboemboliques passait de 23 % sous placebo
a 3,4 % sous dalt
eparine et cette r
eduction se poursuivait m^
eme apr
es l’arr^
et du traitement [7]. Enfin,
l’
etude PROTECHT ( prophylaxis of thromboembolism
during chemotherapy) randomis
ee contre placebo a
montr
e pour la premi
ere fois en 2009 qu’une anticoagulation prophylactique par HBPM (la nadroparine)
diminuait le risque de thrombose chez des patients
ambulatoires sous chimioth
erapie [8]. Les limites de cette
etude etaient une dur
ee de traitement courte (dur
ee
de la chimioth
erapie ou maximum 120 jours), la prise
en compte des ev
enements thromboemboliques veineux
mais aussi art
eriels, une population h
et
erog
ene en
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
377
Tableau 1. Survenue de complications thromboemboliques selon le bras de traitement
par sémuloparine ou placebo
Sémuloparine
N = 1 608
Placebo
N = 1 604
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Événement thromboembolique (%)
Odds ratio
(Intervalle de confiance à 95 %)
0,36 (0,21-0,60)
Total (%)
1,2
3,4
Phlébite
0,7
2,1
0,32 (0,15-0,62)
Embolie pulmonaire
0,6
1,5
0,41 (0,19-0,85)
Décès d’origine thrombotique
0,4
0,6
0,77 (0,27-2,13)
Poumon
1,5
4,2
0,36 (0,17-0,77)
Pancréas
2,4
10,9
0,22 (0,06-0,76)
Estomac
0,5
1,9
0,25 (0,03-2,20)
Côlon/rectum
1,1
2
0,54 (0,18-1,60)
Vessie
3,1
9,7
0.30 (0,03-2,95)
Ovaire
0,5
0
-
0
1
2,5
0,39 (0,18-0,84)
1 ou 2
1,4
4,3
0,32 (0,15-0,68)
3
6,1
12,5
0,56 (0,11-2,93)
Événement thromboembolique selon la tumeur primitive (%)
Événement thromboembolique selon le nombre
de facteurs de risque* (%)
* Facteurs de risques parmi : antécédents de complication thromboembolique, cathéter veineux central, obésité, âge > 75 ans, insuffisance
respiratoire chronique, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance veineuse ou varices des membres inférieurs, hormonothérapie.
termes de cancers primitifs et de protocoles de
chimiotherapie.
Dans la nouvelle etude d’Agnelli et al. [5] publi
ee dans le
New England Journal of Medicine, l’incidence des complications thromboemboliques etait de 3,4 % dans le bras
placebo (allant de 2,5 % en l’absence de facteurs de risque
identifie a 12,5 % s’il existait au moins 3 facteurs de
risques), ce qui etait coh
erent avec l’hypoth
ese statistique
de depart de 4 % et en accord avec les r
esultats de la
litterature (0,8 a 8 % selon les s
eries). Les s
eries les plus
recentes rapportent les chiffres les plus elev
es, possiblement du fait du vieillissement de la population, d’une
survie prolongee et de l’utilisation de m
edicaments antiangiogeniques. Dans cette etude, le b
en
efice de l’anticoagulation prophylactique etait observ
e dans tous les
sous-groupes de patients, ceux n’ayant pas de facteurs de
risque reconnu de thrombose, comme ceux en ayant 1, 2,
ou plus (tableau 1).
378
‘‘
Le bénéfice de l’anticoagulation
prophylactique était observé dans tous
les sous-groupes de patients, ceux n’ayant pas
de facteurs de risque reconnu de thrombose,
comme ceux en ayant
’’
S’il est etabli que les complications thromboemboliques sont
associ
ees a une diminution de la survie des patients ayant un
cancer, l’impact d’une anticoagulation prophylactique sur la
survie est moins bien connu. Il semble exister une tendance a
un b
en
efice de l’anticoagulation, mais les etudes se heurtent
a plusieurs limites m
ethodologiques (stade TNM non pr
ecis
e,
population h
et
erog
ene incluant plusieurs types de cancers,
variabilit
e des protocoles de chimioth
erapie, doses et dur
ee
du traitement par h
eparine vari
ees). L’
etude d’Agnelli et al.
[5], incluant pourtant un tr
es grand nombre de patients, ne
permet pas de conclure a un b
en
efice de l’anticoagulation
en termes de survie globale.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
Concepts et pratique
prophylactique en termes de survie globale permettrait
d
efinitivement de recommander ce traitement aux
patients ;
2) de poursuivre le d
eveloppement et les etudes sur
les nouveaux anticoagulants, administr
es par voie orale,
a risque limit
e d’interactions m
edicamenteuses, et ne
^le biologique.
n
ecessitant pas de contro
Tableau 2. Score prédictif du risque de thrombose
sous chimiothérapie (d’après Khorana et al. [9]).
Score
(points)*
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Tumeur primitive
Très haut risque : adénocarcinome
de l’estomac ou du pancréas
2
Haut risque : poumon, lymphome,
vessie, testicule ou gynécologique
1
re
^ts : aucun
Conflits d’inte
&
Références
Numération formule sanguine
1. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, et al. Prognosis of cancers associated
with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000 ; 343 : 1846-50.
Plaquettes avant chimiothérapie 350 000/mL
1
Hémoglobine < 10 g/dL ou utilisation
d’érythropoı̈étine
1
2. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, et al. A clinical outcome-based prospective
study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project.
Ann Surg 2006 ; 243 : 89-95.
Leucocytes avant chimiothérapie > 11 000 /mL
1
Index de masse corporelle 35 kg/m2
1
3. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al. American Society of Clinical
Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 5490-505.
4. Mandala M, Falanga A, Roila F, et al. Venous thromboembolism in cancer
patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for the management. Ann Oncol
2010 ; 21 (Suppl. 5) : v274-6.
* Pour un score à 0, le risque de thrombose est très faible : 0,5 %.
Pour un score de 1 à 2, le risque est intermédiaire : 2 %. Pour un
score 3, le risque est élevé : 7 %.
5. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis
in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012 ; 366 : 601-9.
6. Levine M, Hirsh J, Gent M, et al. Double-blind randomised trial of a very-low
dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer.
Lancet 1994 ; 343 : 886-9.
Les pistes pour parvenir a un consensus sur la prescription
d’une anticoagulation prophylactique en cas de cancer
sont :
haut risque de thrombose.
1) de cibler la population a
Plusieurs criteres de risque sont maintenant clairement
identifies : type du cancer primitif, protocole de chimiotherapie, certains facteurs biologiques de coagulation
(par exemple la P-s
electine) [4]. Un score pr
edictif du risque
de thrombose sous chimioth
erapie a et
e propos
e (tableau 2)
[9]. La demonstration d’un b
en
efice de l’anticoagulation
7. Maraveyas A, Waters J, Roy R, et al. Gemcitabine versus gemcitabine plus
dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer 2011 (Epub
ahead of print).
8. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention
of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally
advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo
controlled, doubleblind study. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 943-9.
9. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of
a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008 ; 111 :
4902-7.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
379