Faut-il prescrire une anticoagulation aux patients ayant un cancer

Faut-il prescrire une
anticoagulation aux patients
ayant un cancer sous
chimiothe´rapie ?
Les complications thromboembo-
liques sont fr equentes chez les
patients ayant un cancer, entraı
ˆnant
une augmentation de la morbidit e, de
la mortalit eetunsurco
^
ut [1]. En plus
de la chirurgie et des hospitalisations
prolong ees, la chimioth erapie est un
facteur de risque associ e a la survenue
de complications thromboemboliques
[2]. Ce risque d epend du type de
cancer (particuli erement  elev epour
les tumeurs c er ebrales, pulmonaires,
de la vessie, du pancr eas, de l’esto-
mac, de l’ut erus et des reins), de
son stade (4  a 13 fois sup erieur en
cas de tumeur m etastatique compa-
rativement aux tumeurs localement
evolu ees), du type de chimioth erapie,
de l’^ age, des comorbidit es et de
l’index de performance des patients.
‘‘ En plus de la chirurgie
et des hospitalisations
prolonge´es, la chimiothe´rapie
est un facteur de risque
associe´a` la survenue
de complications
thromboemboliques’’
L’int er^ et d’une anticoagulation pro-
phylactique chez des patients ambu-
latoires recevant une chimioth erapie
n’a jamais  et ed emontr e et les derni e-
res recommandations des soci et es
savantes soulignent la n ecessit e
d’essais th erapeutiques dans cette
indication [3, 4].
La s emuloparine est une nouvelle
h eparine de tr es bas poids mol ecu-
laire, h emisynth etique, ayant une
activit e presque exclusivement anti-
Xa, dont le pic est atteint en 2  a
3 heures. Sa demi-vie est de 16  a
20 heures et son  elimination est
principalement r enale. Des  etudes
de phase 2 en pr evention de compli-
cations thromboemboliques apr es
chirurgie de proth ese du genou ont
montr e que la dose quotidienne
de 20 mg  etait efficace dans cette
indication.
Une  etude multicentrique appel ee
SAVE-ONCO avait pour but d’ evaluer
l’efficacit eetlatol erance de la s emulo-
parine en pr evention des complica-
tions thromboemboliques chez les
patients recevant une chimioth e-
rapie pour une tumeur solide [5].
Patients et me´thodes
Design de l’e´tude
Il s’agissait d’une  etude randomis ee,
en double aveugle, contre placebo,
multicentrique. Les patients  eligibles
devaient recevoir une chimioth erapie
pour une tumeur solide m etastati-
que ou localement  evolu ee. Les
crit eres d’exclusion  etaient un per-
formans status 3, une clairance
de la cr eatinine <30 mL/min, une
Thromboprophylaxis in
patients receiving
chemotherapy for
cancer
Fr ed erique Maire
H^ opital Beaujon,
p^ ole des maladies de l’appareil digestif,
service de pancr eatologie-
gastroent erologie,
92118 Clichy cedex,
France
e-mail : <[email protected].
fr>
R ef erence
Agnelli G, George DJ, Kakkar AK,
et al. Semuloparin for thrombopro-
phylaxis in patients receiving chemo-
therapy for cancer. N Engl J Med
2012 ; 366 : 601-9.
Pour citer cet article : Maire F. Faut-il prescrire une anticoagulation aux patients ayant un
cancer sous chimioth erapie ? H epato Gastro 2012 ; 19 : 375-379. doi : 10.1684/
hpg.2012.0728
doi: 10.1684/hpg.2012.0728
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n85, mai 2012
oncepts et ratique
C
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chirurgie r ecente (<4 semaines), une contre-indication
a l’anticoagulation ou au contraire une indication formelle
a recevoir une anticoagulation.
Les patients  etaient randomis es pour recevoir soit
une injection sous-cutan ee quotidienne de 20 mg de
s emuloparine, soit le placebo. Une stratification  etait men ee
selon 3 crit eres : le site de la tumeur primitive, le stade
localement  evolu eoum etastatique et l’origine g eographi-
que des patients.
Le traitement  etait d ebut e le premier jour de la
chimioth erapie et pendant toute la dur ee de celle-ci. Si
la chimioth erapie  etait arr^ et ee avant 3 mois, l’anticoagula-
tion  etait suspendue jusqu’ a reprise d’un nouveau
protocole. Apr es les 3 premiers mois, le traitement  etait
interrompu si la chimioth erapie  etait arr^ et ee ou si un
changement de protocole intervenait.
L’utilisation d’antiagr egants plaquettaires ou d’anti-inflam-
matoires non st eroı¨diens  etait autoris ee. Les patients
etaient  evalu es tous les mois.
Crite`res d’e´valuation
Le crit ere principal de jugement  etait la survenue d’un
ev enement thromboembolique (phl ebite des membres
sup erieurs ou inf erieurs, embolie pulmonaire ou d ec es
attribu e a une embolie pulmonaire) entre la date de
randomisation et jusqu’ a3 joursapr es la derni ere injection
(incluant les p eriodes o u les injections  etaient temporai-
rement interrompues). Les crit eres secondaires  etaient
la survie globale  a1anetlatol erance. Celle-ci  etait
appr eci ee sur la survenue de complications h emorragi-
ques significatives, class ees en majeures (i.e. fatales ou
de localisation intrac er ebrale, intram edullaire, intraoculaire,
r etrop eriton eale ou p ericardique ou intra-articulaire
ou intramusculaire avec syndrome de loges, ou avec
d eglobulisation d’au moins 2 points d’h emoglobine ou
n ecessitant la transfusion d’au moins 2 culots globulaires)
ou non majeures (en l’absence d’un des crit eres sus-cit es).
L’ etude  etait sponsoris ee par Sanofi. Le recueil des donn ees
sur l’efficacit eetlatol erance  etait fait par un comit e central
ind ependant, ne connaissant pas le bras de traitement.
Partant d’une hypoth ese de 4 % de complications
thromboemboliques dans le bras placebo, il  etait calcul e
qu’il fallait inclure 1 600 patients si l’on voulait d emontrer
une diminution du risque de thrombose d’au moins 50 %
dans le bras s emuloparine.
Re´sultats
Un total de 3 212 patients, suivis dans 395 centres, dans
47 pays,  etait inclus dans l’analyse de l’efficacit edu
traitement en intention de traiter. Parmi eux, 3 172 patients
recevaient au moins une injection et  etaient inclus dans
l’analyse de la tol erance. Les caract eristiques initiales des
patients, les facteurs de risque de complications thrombo-
emboliques et les protocoles de chimioth erapie n’ etaient pas
significativement diff erents entre les 2 groupes. Il s’agissait
principalement de patients ayant un cancer des poumons
(37 %), du c^ olon ou rectum (29 %), de l’estomac (13 %),
de l’ovaire (12 %), du pancr eas (8 %) et plus rarement de la
vessie (2 %). La dur ee m ediane du traitement  etait de
3,5 mois, similaire entre les 2 groupes.
Crite` res d’efficacite´
Une complication thromboembolique survenait chez
1,2 % des patients du groupe s emuloparine et chez
3,4 % des patients du groupe placebo (P <0,001)
(figure 1).Las emuloparine  etait significativement associ ee
a une r eduction du risque de phl ebite profonde (odds ratio
de 0,32) et d’embolie pulmonaire (odds ratio de 0,41)
(tableau 1).Leb en efice de la s emuloparine persistait dans
l’analyse de sous-groupes selon l’origine primitive du
cancer, le stade m etastatique ou localement  evolu e,
l’origine g eographique et le nombre de facteurs de risques
associ es de thrombose (tableau 1).
La survie globale n’ etait pas diff erente entre les 2 groupes.
Tole´ rance du traitement
L’incidence globale des complications h emorragiques  etait
respectivement de 2,8 % (dont 1,2 % de saignements
majeurs) et 2 % (dont 1,1 % de saignements majeurs)
pour les bras s emuloparine et placebo (NS).
Des effets secondaires graves  etaient rapport es chez
26,3 % des patients du bras s emuloparine et 25,5 %
des patients du bras placebo, amenant  a arr^ eter le
traitement chez respectivement 15,2 % et 16,4 % d’entre
eux (NS). L’incidence des thrombop enies n’ etait pas
diff erente entre les 2 groupes (7,1 vs 7,6 %, respective-
ment). Aucun cas de thrombop enie induite par l’h eparine
n’ etait d ecrit.
Commentaires
Cette  etude est la premi ere  etude randomis ee contre
placebo  ad emontrer le b en efice d’une anticoagulation  a
dose prophylactique pour pr evenir la survenue de compli-
cations thromboemboliques chez des patients suivis en
ambulatoire pour chimioth erapie, sans augmentation du
risque de complications h emorragiques.
‘‘ Cette e´tude de´montre le be´ne´ fice d’une
anticoagulation a` dose prophylactique
pour pre´venir la survenue de complications
thromboemboliques chez des patients suivis
en ambulatoire pour chimiothe´ rapie’’
376 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
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Le m ecanisme des thromboses en cas de cancer n’est pas
encore totalement  elucid e. Plusieurs facteurs interviennent :
les cellules canc ereuses activent la coagulation de fac¸on
directe par une action pro-thrombotique et indirecte en
stimulant les cellules endoth eliales et les cellules mono-
nucl eaires circulantes pour la synth ese et la s ecr etion de
facteurs procoagulants. La chimioth erapie est un facteur de
risque de thrombose par 4 m ecanismes : induction de
l esions aigu€ es et chroniques de l’endoth elium vasculaire,
diminution des inhibiteurs de la coagulation (prot eine C,
prot eine S et antithrombine III) et activation plaquettaire [3].
La survenue d’un  ev enement thromboembolique chez un
patient sous chimioth erapie peut amener  a l’hospitaliser,  a
interrompre sa chimioth erapie au moins de fac¸on transitoire,
a instaurer un traitement anticoagulant  a dose efficace (avec
un risque potentiel de saignement) voire  a la mise en place
d’un filtre cave. Tout cela est associ e a un surco^ ut et une
alt eration de la qualit e de vie des patients.
Les recommandations actuelles sont de prescrire une
anticoagulation prophylactique aux patients ayant un cancer
s’ils sont hospitalis es pour un probl eme m edical (pendant la
dur ee de l’hospitalisation) et en cas d’intervention chirurgi-
cale (pendant les 5 semaines post-op eratoires, en associa-
tion avec la contention veineuse des membres inf erieurs) [4].
Jusqu’ apr esent, une anticoagulation prophylactique n’est
pas recommand ee chez les patients ambulatoires sous
chimioth erapie.
‘‘ Les recommandations actuelles
sont de prescrire une anticoagulation
prophylactique aux patients ayant un cancer s’ils
sont hospitalise´s pour un proble`me me´dical
(pendant la dure´ e de l’hospitalisation)
et en cas d’intervention chirurgicale
(pendant les 30 jours postope´ ratoires)’’
Une premi ere  etude publi ee en 2004 par Levine et al.[6]
avait montr e qu’une faible dose de warfarine, visant un
INR entre 1,3 et 1,9, chez des patients ambulatoires
ayant un cancer m etastatique du sein permettait de
diminuer le risque de complications thromboemboliques
comparativement au placebo. Mais la surveillance d’un
traitement par antivitamines K est contraignante avec
un risque  elev e d’interactions m edicamenteuses. Plus
r ecemment, une  etude randomis ee de phase II a  evalu ela
dalt eparine  a dose efficace durant 12 semaines versus
placebo chez 123 patients sous gemcitabine pour un
ad enocarcinome pancr eatique : le risque de complica-
tions thromboemboliques passait de 23 % sous placebo
a 3,4 % sous dalt eparine et cette r eduction se pour-
suivait m^ eme apr es l’arr^ et du traitement [7]. Enfin,
l’ etude PROTECHT ( prophylaxis of thromboembolism
during chemotherapy) randomis ee contre placebo a
montr e pour la premi ere fois en 2009 qu’une anti-
coagulation prophylactique par HBPM (la nadroparine)
diminuait le risque de thrombose chez des patients
ambulatoires sous chimioth erapie [8]. Les limites de cette
etude  etaient une dur ee de traitement courte (dur ee
de la chimioth erapie ou maximum 120 jours), la prise
en compte des  ev enements thromboemboliques veineux
mais aussi art eriels, une population h et erog ene en
Placebo
0,10
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
01234567
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
Sémuloparine
Mois
Figure 1. Probabilit e cumul ee de survenue d’ ev enements thromboemboliques au cours du suivi, selon l’administration de la s emuloparine ou du
placebo.
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
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Concepts et pratique
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termes de cancers primitifs et de protocoles de
chimioth erapie.
Dans la nouvelle  etude d’Agnelli et al. [5] publi ee dans le
New England Journal of Medicine, l’incidence des compli-
cations thromboemboliques  etait de 3,4 % dans le bras
placebo (allant de 2,5 % en l’absence de facteurs de risque
identifi e a 12,5 % s’il existait au moins 3 facteurs de
risques), ce qui  etait coh erent avec l’hypoth ese statistique
de d epart de 4 % et en accord avec les r esultats de la
litt erature (0,8  a 8 % selon les s eries). Les s eries les plus
r ecentes rapportent les chiffres les plus  elev es, possi-
blement du fait du vieillissement de la population, d’une
survie prolong ee et de l’utilisation de m edicaments anti-
angiog eniques. Dans cette  etude, le b en efice de l’anti-
coagulation prophylactique  etait observ e dans tous les
sous-groupes de patients, ceux n’ayant pas de facteurs de
risque reconnu de thrombose, comme ceux en ayant 1, 2,
ou plus (tableau 1).
‘‘ Le be´ne´fice de l’anticoagulation
prophylactique e´tait observe´ dans tous
les sous-groupes de patients, ceux n’ayant pas
de facteurs de risque reconnu de thrombose,
comme ceux en ayant’’
S’il est  etabli que les complications thromboemboliques sont
associ ees  a une diminution de la survie des patients ayant un
cancer, l’impact d’une anticoagulation prophylactique sur la
survie est moins bien connu. Il semble exister une tendance  a
un b en efice de l’anticoagulation, mais les  etudes se heurtent
a plusieurs limites m ethodologiques (stade TNM non pr ecis e,
population h et erog ene incluant plusieurs types de cancers,
variabilit e des protocoles de chimioth erapie, doses et dur ee
du traitement par h eparine vari ees). L’ etude d’Agnelli et al.
[5], incluant pourtant un tr es grand nombre de patients, ne
permet pas de conclure  aunb en efice de l’anticoagulation
en termes de survie globale.
Tableau 1. Survenue de complications thromboemboliques selon le bras de traitement
par se´muloparine ou placebo
Se´muloparine
N = 1 608
Placebo
N = 1 604
Odds ratio
(Intervalle de confiance a`95%)
E
´ve´nement thromboembolique (%) 0,36 (0,21-0,60)
Total (%) 1,2 3,4
Phle´bite 0,7 2,1 0,32 (0,15-0,62)
Embolie pulmonaire 0,6 1,5 0,41 (0,19-0,85)
De´ce`s d’origine thrombotique 0,4 0,6 0,77 (0,27-2,13)
E
´ve´nement thromboembolique selon la tumeur primitive (%)
Poumon 1,5 4,2 0,36 (0,17-0,77)
Pancre´as 2,4 10,9 0,22 (0,06-0,76)
Estomac 0,5 1,9 0,25 (0,03-2,20)
Coˆlon/rectum 1,1 2 0,54 (0,18-1,60)
Vessie 3,1 9,7 0.30 (0,03-2,95)
Ovaire 0,5 0 -
E
´ve´nement thromboembolique selon le nombre
de facteurs de risque* (%)
0 1 2,5 0,39 (0,18-0,84)
1 ou 2 1,4 4,3 0,32 (0,15-0,68)
3 6,1 12,5 0,56 (0,11-2,93)
* Facteurs de risques parmi : ante´ce´dents de complication thromboembolique, cathe´ ter veineux central, obe´site´, aˆge >75 ans, insuffisance
respiratoire chronique, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance veineuse ou varices des membres infe´rieurs, hormonothe´rapie.
378 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
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Les pistes pour parvenir  a un consensus sur la prescription
d’une anticoagulation prophylactique en cas de cancer
sont :
1) de cibler la population  a haut risque de thrombose.
Plusieurs crit eres de risque sont maintenant clairement
identifi es : type du cancer primitif, protocole de chi-
mioth erapie, certains facteurs biologiques de coagulation
(par exemple la P-s electine) [4]. Un score pr edictif du risque
de thrombose sous chimioth erapie a  et e propos e(tableau 2)
[9]. La d emonstration d’un b en efice de l’anticoagulation
prophylactique en termes de survie globale permettrait
d efinitivement de recommander ce traitement aux
patients ;
2) de poursuivre le d eveloppement et les  etudes sur
les nouveaux anticoagulants, administr es par voie orale,
a risque limit e d’interactions m edicamenteuses, et ne
n ecessitant pas de contr^ ole biologique.
Conflits d’int er^ ets : aucun &
Re´fe´rences
1. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, et al. Prognosis of cancers associated
with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000 ; 343 : 1846-50.
2. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, et al. A clinical outcome-based prospective
study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project.
Ann Surg 2006 ; 243 : 89-95.
3. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al. American Society of Clinical
Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophy-
laxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 5490-505.
4. Mandal a M, Falanga A, Roila F, et al. Venous thromboembolism in cancer
patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for the management. Ann Oncol
2010 ; 21 (Suppl. 5) : v274-6.
5. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis
in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012 ; 366 : 601-9.
6. Levine M, Hirsh J, Gent M, et al. Double-blind randomised trial of a very-low
dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer.
Lancet 1994 ; 343 : 886-9.
7. Maraveyas A, Waters J, Roy R, et al. Gemcitabine versus gemcitabine plus
dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer 2011 (Epub
ahead of print).
8. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention
of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally
advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo
controlled, doubleblind study. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 943-9.
9. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of
a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008 ; 111 :
4902-7.
Tableau 2. Score pre´ dictif du risque de thrombose
sous chimiothe´rapie (d’apre`s Khorana et al. [9]).
Score
(points)*
Tumeur primitive
Tre`s haut risque : ade´nocarcinome
de l’estomac ou du pancre´as
2
Haut risque : poumon, lymphome,
vessie, testicule ou gyne´cologique
1
Nume´ration formule sanguine
Plaquettes avant chimiothe´rapie 350 000/mL1
He´moglobine <10 g/dL ou utilisation
d’e´rythropoı¨e´tine
1
Leucocytes avant chimiothe´rapie >11 000 /mL1
Index de masse corporelle 35 kg/m
2
1
* Pour un score a` 0, le risque de thrombose est tre`s faible : 0,5 %.
Pour un score de 1 a` 2, le risque est interme´diaire : 2 %. Pour un
score 3, le risque est e´leve´:7%.
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
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Concepts et pratique
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