Traitement personnalise´ du cancer : va-t

Traitement personnalise´
du cancer : va-t-on y
arriver un jour ?
Tailored treatment for
cancer: shall we
manage?
Christophe Le Tourneau, Emmanuel
Mitry
Institut Curie,
d epartement d’oncologie m edicale,
Paris-Saint-Cloud,
France
e-mail : <[email protected]>
Pas une conf
erence, pas un congr es o u l’on ne parle du traitement
personnalis e du cancer. Cette fameuse « m edecine personnalis ee »
cens ee ^ etre r evolutionnaire et qui, dans l’esprit de beaucoup de gens, est
associ ee  a l’espoir qu’elle permettra de gu erir le cancer. Mais qu’en est-il et o u
en sommes-nous exactement ?
Selon la d efinition du National Cancer Institute, la m edecine personnalis ee se
d efinit par « toute forme de m edecine qui utilise l’information des g enes, des
prot eines et de l’environnement des personnes pour pr evenir, diagnostiquer
et traiter les maladies ». En canc erologie, ce terme n’est malgr e tout que
d’apparition r ecente et c’est r eellement avec l’ emergence des th erapies dites
« cibl ees » que l’on a commenc e a parler de m edecine personnalis ee. En effet,
a la diff erence des agents de chimioth erapie cytotoxique qui d etruisent
grossi erement toutes les cellules en division en s’attaquant  a l’ADN ou  ala
machine de division cellulaire, les th erapies cibl ees sont d efinies comme  etant des
m edicaments qui ciblent une anomalie mol
eculaire cens ee ^ etre cruciale pour la
prolif eration cellulaire, l’angiog en ese, la diss emination m etastatique, etc. Alors
que les agents de chimioth erapie cytotoxique sont habituellement issus du
screening de mol ecules provenant des milieux naturels, les th erapies cibl ees sont
typiquement synth etis ees de novo afin de bloquer sp ecifiquement une anomalie
mol eculaire identifi ee au pr ealable, le plus souvent des anomalies g en etiques  a
type de mutation ou amplification, ou surexpression prot eique. Les th erapies
cibl ees ne sont cens ees ^ etre efficaces qu’en pr esence de leur(s) cible(s).
Le terme de th erapie cibl ee est parfois utilis e a mauvais escient. Alors qu’il ne
devrait s’appliquer que si l’anomalie mol eculaire cible n’est pas pr esente dans
tous les cas, il s’av ere que pour un certain nombre de th erapies cibl ees (anti-
antiangiog eniques ou inhibiteurs de mTOR par exemple), aucune s election
n’existe sur la pr esence ou l’absence d’une anomalie mol eculaire pr edictive de
r eponse. Un autre exemple est celui des inhibiteurs de polo-like kinase et des
inhibiteurs de PARP qui sont consid er
es comme des th erapies cibl ees alors que
leurs cibles sont des mol ecules ubiquitaires impliqu ees dans la division cellulaire.
‘‘ The´rapie cible´e et me´ decine personnalise´ e sont deux choses
diffe´rentes’’
Mais « th erapie cibl ee » ne veut pas dire « m edecine personnalis ee ». En
effet, ce que l’on entend par m edecine personnalis ee, c’est la prescription
d’une th erapie cibl ee fond ee sur le profil mol eculaire de la tumeur, et ce,
ind ependamment du type tumoral. Et en pratique, nous n’y sommes pas encore
Pour citer cet article : Le Tourneau C, Mitry E. Traitement personnalis e du cancer : va-t-on y
arriver un jour ? H epato Gastro 2012 ; 19 : 804-806. doi : 10.1684/hpg.2012.0804
doi: 10.1684/hpg.2012.0804
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vol. 19 n810, d ecembre 2012
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puisque les th erapies cibl ees,  a l’instar des agents de chimioth erapie cytotoxique,
ont  et ed evelopp ees et sont approuv ees dans des types tumoraux bien
particuliers, m^ eme si la pr esence ou l’absence d’une anomalie mol eculaire est
parfois un pr erequis pour leur prescription.
A ce jour, le premier niveau de d ecision pour l’administration d’une th erapie
cibl ee demeure la localisation tumorale et le type histologique, certains
biomarqueurs n’ etant analys es que dans un second temps pour d ecider d’une
th erapie cibl ee.
‘‘ Profil mole´culaire versus localisation tumorale’’
Peut-on envisager dans un futur proche que le choix des modalit es
th erapeutiques d’un cancer repose non plus sur la localisation tumorale
primitive mais sur les caract eristiques mol eculaires de la tumeur ? L’utilisation
d’une th erapie cibl ee (seule ou une association  eventuellement) peut-elle ^ etre
guid ee par la r ealisation du profil mol eculaire tumoral permettant d’identifier
une voie de signalisation essentielle  a l’origine de la prolif eration tumorale (et
ainsi augmenter le taux de gu erison des cancers) ? La r ealisation d’un profil
mol eculaire exhaustif qui consiste  a etudier de multiples anomalies mol eculaires
d’une tumeur en une seule fois, est aujourd’hui quelque chose d’envisageable
gr^ ace aux nouvelles technologies de haut d ebit.
‘‘ Des programmes de me´ decine personnalise´e’’
De nombreuses institutions se sont lanc ees dans des programmes de m edecine
personnalis ee, avec essentiellement des  etudes qui consistent  ar ealiser le profil
mol eculaire de la tumeur de patients m etastatiques afin de les orienter vers des
essais cliniques. Le recrutement de l’ etude SAFIR01 coordonn ee par Fabrice
Andr e de l’IGR est termin e. Cette  etude consistait  ar ealiser un profil CGH  ala
recherche d’amplifications ainsi que l’ etude des mutations de PI3K et d’AKT chez
des patientes atteintes d’un cancer du sein m etastatique. L’ etude MOSCATO
coordonn ee par Jean-Charles Soria  a l’IGR consiste  ar ealiser un profil mol eculaire
chez des patients candidats pour un essai de phase I afin de les orienter vers
l’essai le plus pertinent. Des programmes similaires  a ce dernier sont d ej a en cours
au MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas). Les Pays-Bas, le Canada et
l’Angleterre (The Stratified Medicine Program) ont initi e des programmes qui
consistent  ar ealiser un profil mol eculaire chez tout patient qui pr esente un
cancer. Plus r ecemment, des essais cliniques se sont mis en place. L’essai SHIVA,
coordonn e par Christophe Le Tourneau, a ouvert d ebut octobre 2012  a l’Institut
Curie. Six autres centres de lutte contre le cancer en partenariat avec Unicancer
ouvriront prochainement (Lyon, Nantes, Toulouse, Nancy, Dijon, Marseille).
SHIVA est un essai de phase II randomis e de preuve de concept qui vise  a
comparer l’efficacit e (en termes de survie sans progression) d’un traitement
fond e sur le profil mol eculaire de la tumeur 
a celle d’un traitement conventionnel
par chimioth erapie chez des patients atteints d’un cancer r efractaire, et ce,
quelle que soit la localisation tumorale. Seules des th erapies cibl ees d ej a
approuv ees seront utilis ees dans cet essai, en fonction d’un algorithme bien
pr ecis fond e sur les anomalies mol eculaires d etect ees. Les patients randomis es
dans le bras standard pourront recevoir le traitement exp erimental en cas de
progression. Le consortium WIN doit lancer  egalement un essai non randomis e
toutes tumeurs en 2013. Cet essai aura lieu  a l’IGR, au MD Anderson,  a Val
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n810, d ecembre 2012
Editorial
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d’Hebron  a Barcelone et en Isra€ el. L’efficacit e sera  evalu ee en calculant le rapport
des temps jusqu’ a progression durant la derni ere ligne de traitement et durant la
th erapie cibl ee fond ee sur le profil mol eculaire de la tumeur.
Ces essais sont associ es  a de nombreux d efis :
–Technologiques : Quels outils utiliser ? Comment les valider ? Comment
assurer le contr^ ole qualit e?
–Logistiques : n ecessit e d’une biopsie de la m etastase avec les risques que cela
comprend, n ecessit e d’avoir les r esultats du profil mol eculaire en temps r eel.
–Co^ uts : technologies co^ uteuses, qui doit payer si l’approche se d emocratise ?
–Acc es aux m edicaments d ej a sur le march e et/ou en d eveloppement ?
– Ethiques : n ecessit edepr elever l’ADN constitutionnel avec toutes les
informations qu’il comporte en cas de s equenc¸age de l’exome ou du g enome.
Au final, il n’est pas impossible que le paradigme de traitement des cancers
change dans les ann ees 
a venir, avec un traitement fond e sur la biologie, et non
plus uniquement sur la localisation tumorale et le type histologique, et ce, d es les
stades pr ecoces. Cependant, la route semble encore longue... et parsem ee
d’emb^ uches !
Conflits d’int er^ ets : aucun &
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