Sources d`information pour l`adaptation de la posologie des

SYNTHÈSE
J Pharm Clin 2010 ; 29 (4) : 211-4
Sources d’information pour l’adaptation de la posologie
des médicaments chez le patient insuffisant rénal
Informations on drugs dosage adjustment in patients with renal insufficiency
VINCENT LAUNAY-VACHER
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Service ICAR, service de néphrologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
<[email protected]>
Résumé. L’insuffisance rénale est une pathologie fréquente, dans la population générale comme dans certaines
pathologies, en particulier infection par le VIH, cancérologie, etc. La majorité des médicaments nécessite une adaptation posologique lorsque la fonction rénale est anormale. Il est ainsi indispensable de savoir évaluer la fonction rénale
d’une part, mais également d’avoir accès à des sources d’information fiables pour déterminer les modalités d’adaptation posologique d’un traitement. Les informations officielles (Résumés des caractéristiques du produit) sont le plus
souvent très partielles, voire inexactes. Il existe néanmoins des sources d’information spécialisées sur ce thème, actualisées, et faciles d’accès.
Mots clés : insuffisance rénale, maladie rénale, adaptation posologique
Abstract. Renal insufficiency is a common disease, in the general population as well as in some specific diseases such
as HIV infection or cancer. The vast majority of medicines requires a dosage adjustment in case of renal dysfunction. It
is thus of a crucial importance to know how to evaluate appropriately renal function, on one hand, but also to have
access to reliable information sources on how to handle the drugs in such cases. Most often, the Summary of Drug
Characteristics (SmPC) only provides partial information, wich may even be false in some cases. However, some
information sources exist, reliable, updated, and easily accessible.
Key words: renal insufficiency, kidney disease, drug dosage adjustment
doi: 10.1684/jpc.2010.0152
L’
insuffisance rénale chronique (IRC) est une pathologie fréquente. Dans la population générale, aux
États-Unis, il a été montré que plus de 13 % des
sujets étudiés dans l’étude NHANES (National Health
And Nutrition Examination Survey) sur la période 19992004 présentaient une insuffisance rénale de stade 1 à
4 selon la classification KDOQI-KDIGO [1-3]. Chez les
patients infectés par le VIH, la fréquence est également
élevée, environ 10 % dans l’étude la plus récente sur ce
thème [4]. Enfin, en cancérologie, chez les patients atteints
de tumeur solide, les études IRMA (Insuffisance Rénale et
Médicaments Anticancéreux) ont rapporté une prévalence
de l’insuffisance rénale d’environ 50 % [5, 6]. Dans
l’étude IRMA-2, le risque de décès des patients présentant
une insuffisance rénale (fonction rénale < 60 mL/min/
1,73 m2) était augmenté de 27 % par rapport aux patients
ne présentant pas d’insuffisance rénale, avec une réduction de la survie de près de 9 mois (16,4 vs. 25 mois)
[7]. Les hypothèses avancées par les auteurs sont cliniques
et pharmacologiques, et probablement associées chez
ces patients. L’hypothèse clinique consiste en une
* Correspondance et tirés à part : V. Launay-Vacher
J Pharm Clin, vol. 29, n o 4, octobre-novembre-décembre 2010
morbi-mortalité cardiovasculaire augmentée chez les
patients insuffisants rénaux, comme cela a déjà été
démontré dans l’étude de Go [8]. L’hypothèse pharmacologique est celle d’un mauvais maniement des médicaments chez ces patients présentant une insuffisance
rénale, soit du fait d’une absence d’adaptation posologique, soit, à l’inverse, en conséquence de réductions de
posologie inappropriées, voire d’abstentions thérapeutiques. Les conséquences délétères de mauvaises adaptations posologiques sur la survie de patients infectés par le
VIH avaient déjà été mises en évidence, notamment dans
l’étude de Tourret [9].
Ainsi, chez tous les patients, il est indispensable de :
– évaluer la fonction rénale systématiquement ;
– poser la question d’une adaptation posologique éventuelle pour tous les médicaments, et déterminer la posologie appropriée pour le niveau de fonction rénale du
patient ;
– avoir accès à des sources d’information fiables pour
prescrire ces médicaments à leur juste posologie chez les
patients pour lesquels le DFG est inférieur à 60 mL/min
dans tous les cas, et éventuellement dès 90 mL/min pour
certains médicaments.
211
V. Launay-Vacher
Se poser la question de la nécessité d’adapter la posologie au niveau de fonction rénale d’un patient nous
confronte à la problématique de la disponibilité des informations sur ce thème. En pratique clinique, il est indispensable d’avoir accès à des sources d’information 1) fiables,
et 2) claires et pratiques.
S’il existe de nombreux ouvrages, publications, et sites
internet proposant des informations sur les médicaments
et leurs modalités de prescription, rares sont ceux répondant à ces deux critères essentiels : clarté et praticité.
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Évaluation de la fonction rénale
et adaptation posologique
Il est désormais admis que la formule aMDRD (abbreviated Modification of Diet in Renal Disease formula) est la
formule de choix pour évaluer de façon appropriée la
fonction rénale. Pour des raisons pratiques et en l’absence
d’alternative, la formule de Cockcroft-Gault peut toutefois
être encore utilisée, dès lors que le patient concerné n’est
pas « âgé » (âge inférieur à 65 ans) et présente un indice
de masse corporelle normal (compris entre 18,5 et 25).
Formule de Cockcroft-Gault [10]
ClCr (mL/min) = k x ((140-âge) x Poids (kg)) / SCR (μmol/L)
k = 1,23 (homme) ou 1,04 (femme) ; ClCr = clairance de
la créatinine ; SCR = créatininémie.
Formule aMDRD [11]
DFG (mL/min/1,73 m2) = k x 186 x (SCR (mg/dL))-1,154 x
(Âge)-0,203
k = 1 (homme) ou 0,742 (femme) ; DFG = débit de filtration glomérulaire ; SCR = créatininémie.
En cas d’insuffisance rénale, le diagnostic doit indiquer le
stade d’insuffisance rénale, ou maladie rénale, sur la base
de la définition internationale élaborée par le groupe de
travail KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)
de la National Kidney Foundation aux États-Unis, et validée
à l’international par le groupe de travail des KDIGO
(Kidney Disease: Improving Global Outcomes) [1, 2]
(tableau 1). Un DFG inférieur à 60 mL/min/1,73 m2
signe une insuffisance rénale, que la réduction du DFG
soit ou non accompagnée d’autres signes biologiques ou
cliniques. L’insuffisance rénale est dite chronique lorsqu’elle
est présente depuis au moins 3 mois et est irréversible. On
Tableau 1. Définition et stratification de la maladie rénale chronique.
Stade
À risque
élevé
1
2
3
4
5
212
Description
Existence de facteurs de risque de maladie rénale
(diabète, hypertension, antécédents familiaux, sujet
âgé…)
Signes d’atteinte rénale (protéinurie, taille
des reins…) et DFG normal
Atteinte rénale et réduction « légère » du DFG
Réduction « modérée » du DFG
Réduction sévère du DFG
Insuffisance rénale terminale (dialyse
ou transplantation nécessaires)
DFG
≥ 90
≥ 90
60 à 89
30 à 59
15 à 29
< 15
parle d’insuffisance rénale terminale lorsque le DFG est inférieur à 15 mL/min/1,73 m2.
Cette classification clinique de l’insuffisance rénale est
basée sur une valeur de la fonction rénale en
mL/min/1,73 m2. Toutefois, d’un point de vue pharmacologique et pharmacocinétique, en particulier pour réaliser
une adaptation posologique au niveau de fonction rénale,
il est nécessaire d’utiliser la valeur de la fonction rénale
« réelle » du patient concerné, en mL/min. Ainsi, si le calcul de la fonction rénale est réalisé à l’aide de la formule
de Cockcroft-Gault, le résultat peut être utilisé tel quel, en
mL/min. En revanche, si, comme cela est recommandé
aujourd’hui, c’est la formule aMDRD qui est utilisée, le
résultat donné en mL/min/1,73 m2 doit être converti en
mL/min en utilisant la surface corporelle (SC) réelle du
patient.
La conversion s’effectue à l’aide d’une simple règle de
trois :
Fonction rénale du patient (mL/min) = [aMDRD x SC du
patient] / 1,73
Adaptation posologique chez le patient
insuffisant rénal
La question d’une éventuelle adaptation posologique doit
être posée chez tout patient insuffisant rénal, et pour tous
les médicaments qui seront administrés. En effet, les modifications de la pharmacocinétique des médicaments liées
à l’insuffisance rénale ne concernent pas uniquement
l’excrétion urinaire [12]. De nombreuses études ont montré que l’insuffisance rénale peut, par elle-même, influencer
toutes les phases de la pharmacocinétique des médicaments en augmentant ou réduisant l’absorption intestinale,
en réduisant le métabolisme, hépatique et intestinal, ou en
réduisant la fixation aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi le volume de distribution de la fraction libre.
En effet, chez le patient insuffisant rénal, on observe une
accumulation de nombreuses petites molécules appelées
toxines urémiques. Ces toxines vont interagir avec les
médicaments au niveau de leurs transporteurs (intestinaux,
hépatiques, rénaux) et au niveau des enzymes du métabolisme (cytochrome P450 hépatique et intestinal, notamment). Ainsi, même les médicaments non excrétés par le
rein sous forme inchangée et complètement ou très majoritairement métabolisés par le foie peuvent avoir leur pharmacocinétique modifiée et nécessiter une adaptation
posologique chez le patient insuffisant rénal, y compris
en l’absence d’insuffisance hépatique. Cela a été montré
pour de nombreux médicaments, et récemment en cancérologie pour deux inhibiteurs de tyrosine kinase : le sunitinib et le vandétanib [13, 14], pour ne citer que deux
publications d’actualité.
Du fait de la prévalence importante de l’IRC et de la forte
proportion de médicaments qui interagissent avec le rein,
que ce soit en termes d’adaptation posologique ou de toxicité rénale potentielle, il est indispensable de recourir à
des sources d’information fiables et faciles d’accès pour
prescrire ces traitements à leur juste posologie. La juste
posologie, ou « posologie adaptée » est définie comme
celle qui, en fonction du niveau d’insuffisance rénale du
patient, permet de retrouver le même rapport bénéfice/
risque que la posologie usuelle chez un patient à fonction
rénale normale. En d’autres termes, les données chez
J Pharm Clin, vol. 29, n o 4, octobre-novembre-décembre 2010
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Adaptation de la posologie des médicaments
l’insuffisant rénal doivent nous permettre de déterminer
la posologie du médicament pour laquelle l’efficacité
attendue est la même que celle de la dose usuelle chez le
patient normorénal, avec le même profil de tolérance. En
cas de mauvaise adaptation posologique, les conséquences peuvent être sérieuses, en particulier pour les médicaments dont l’index thérapeutique est étroit et qui sont
indiqués dans une pathologie sévère et d’évolution
rapide. Si, en l’absence d’information claire, une posologie n’est pas adaptée alors qu’elle aurait dû l’être, le
patient va être exposé à un surdosage, avec les toxicités
propres de ce surdosage, qui peuvent par elles-mêmes être
délétères, ou bien faire rediscuter le traitement, voire
l’arrêter, au détriment de l’efficacité. À l’inverse, si, par
crainte du surdosage, la posologie est trop réduite par rapport à celle qui aurait dû être utilisée, le patient est sousdosé et le traitement perdra en efficacité. Cette notion est
fondamentale car c’est là la raison pour laquelle la qualité
de l’information et son accessibilité sont essentielles.
Sources d’information et recommandations
pour l’adaptation de la posologie
des médicaments anticancéreux
chez le patient insuffisant rénal
En France, la source d’information la plus utilisée sur les
médicaments est le Résumé des caractéristiques du produit
(RCP), partie 2 du dossier d’Autorisation de mise sur le
marché (AMM) du médicament, qui sont colligés dans le
dictionnaire Vidal®. Ce RCP est validé par les autorités de
santé. Il constitue la source de référence officielle sur le
médicament. Toutefois, les informations sur le maniement
des médicaments chez le patient insuffisant rénal sont
manquantes, inadaptées, voire fausses.
Dans une étude [15], la disponibilité et la qualité des informations disponibles dans les RCP a été évaluée, en comparant pour 10 médicaments anticancéreux, les informations
proposées dans le dictionnaire Vidal® 2002, le Physician’s
Desk Reference® (PDR) 2002, nord-américain, et un
ouvrage synthétisant les données disponibles dans la littérature internationale, le GPR Anticancéreux®, Guide de
Prescription et Rein [16]. Des informations claires et pratiques sur la nécessité et les modalités d’adaptation posologique n’étaient disponibles que pour 1 (Vidal®) et 2 (PDR®)
médicaments dans les sources reprenant les RCP alors que
l’ouvrage basé sur la littérature internationale (GPR®)
proposait des données claires pour la quasi-totalité des
médicaments étudiés (9 sur 10). Une analyse réalisée
récemment sur le seul dictionnaire français (Vidal® 2010)
montre que la disponibilité des informations sur ce thème
ne s’est pas améliorée : seul le RCP du carboplatine proposait une information claire sur le maniement de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Les résultats de cette étude montrent que le RCP n’est pas
une source d’information adaptée pour la prescription des
médicaments chez le patient insuffisant rénal en pratique
clinique.
Les informations présentées dans le RCP peuvent dans certains cas être fausses. Un exemple, malheureux, récent
témoigne des lacunes à la fois dans l’élaboration et la
rédaction des dossiers de demande d’AMM par les laboJ Pharm Clin, vol. 29, n o 4, octobre-novembre-décembre 2010
ratoires mais également dans l’évaluation de ces dossiers
par les autorités de santé.
En 2007 apparaît sur le marché français un médicament
indiqué dans le traitement de l’ostéoporose, un bisphosphonate, l’Aclasta® (acide zolédronique). Si le nom commercial est nouveau, le principe actif ne l’est pas. L’acide
zolédronique est en effet utilisé depuis plusieurs années, et
avec succès, dans la prise en charge des métastases
osseuses de différents cancers, sous le nom de Zometa®.
Peu de temps après sa sortie, le Zometa® avait fait l’objet
de rapports de pharmacovigilance, notamment aux ÉtatsUnis, rapportant une toxicité rénale non négligeable, parfois fatale, et pouvant survenir dès la première dose injectée, et la nécessité de réduire la dose administrée chez les
patients présentant une insuffisance rénale pré-existante.
Les premiers cas firent l’objet d’une publication par la
pharmacovigilance de la Food and Drug Administration
dans le New England Journal of Medicine [17]. Ces rapports avaient à l’époque conduit à une modification du
RCP du Zometa®, en Europe ainsi qu’aux États-Unis, mentionnant le risque de toxicité rénale, la nécessité d’adapter
la posologie chez les patients insuffisants rénaux, et la
contre-indication de l’utilisation de ce médicament lorsque
la fonction rénale est inférieure à 30 mL/min. Le Zometa®
contient 4 mg d’acide zolédronique dans 15 mL de solution et s’administre par voie intraveineuse, en 15 minutes.
L’Aclasta® contient 5 mg d’acide zolédronique, dans
15 mL, et s’administre par voie intraveineuse, en 15 minutes, et est donc plus dosé que le Zometa®. Le RCP français
de 2007 de l’Aclasta® ne comportait pourtant aucune
mention de toxicité rénale potentielle. Paradoxalement, il
était alors précisé « qu’aucune adaptation de la posologie
de l’Aclasta® n’est nécessaire chez le patient insuffisant
rénal »… RCP revu et validé par les autorités de santé
européenne et française… En mars 2010, un communiqué
des Agences du médicament européenne et française
informe les professionnels de santé que des cas d’altération de la fonction rénale ont été rapportés après administration d’Aclasta®, dès la première administration dans
certains cas, pouvant conduire à la dialyse voire au
décès. Le RCP est alors modifié, plus de 3 ans après la
commercialisation de ce médicament dont on savait pourtant déjà avec l’expérience du Zometa® qu’il était néphrotoxique et qu’il nécessitait une adaptation posologique
chez le patient insuffisant rénal.
Pour la pratique clinique, il est donc nécessaire de recourir
à des sources d’information autres que les RCP des médicaments, et basées sur la littérature la plus récente.
Des recommandations de sociétés savantes et des revues
de la littérature ont été récemment publiées, en oncologie particulièrement [18-21]. Ces recommandations se
limitent néanmoins, fort logiquement, aux médicaments
utilisés en oncologie. Il existe plusieurs sources plus générales, ou bien centrées sur les antibiotiques. Ces différentes
revues de la littérature se contentent bien souvent de
reprendre les informations des RCP, imparfaites. Pour la
prescription de médicaments hors cancérologie, il existe
deux ouvrages, guides de prescription spécifiques à cette
thématique. Le premier, américain, est le « Drug prescribing in renal failure. Dosing guidelines for adults and
children” publié par l’American College of Physicians, aux
États-Unis [22]. Le second est français et propose une collection organisée par classes thérapeutiques : les GPR®,
Guides de Prescription et Rein. Ils sont rédigés par l’équipe
213
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V. Launay-Vacher
du service ICAR (Information Conseil Adaptation Rénale).
Ce service de conseil et d’aide à la prescription, créé
en 1999 dans le service de néphrologie de l’hôpital PitiéSalpêtrière à Paris, propose une aide à la prescription des
médicaments chez les patients présentant une insuffisance
rénale, sur la base des données disponibles dans la littérature internationale, constamment mises à jour. Pour
chaque question posée, une recherche bibliographique
exhaustive est réalisée, les articles colligés et analysés.
Une synthèse des informations est réalisée et adressée au
médecin ou au pharmacien ayant posé la question, dans
la journée ou au maximum sous 24 heures. Ce mode de
fonctionnement permet d’obtenir des informations mises à
jour en fonction des données les plus récentes de la littérature internationale. Le service ICAR est accessible aux
néphrologues, hématologues, hépatologues, réanimateurs, infectiologues, oncologues et pharmaciens hospitaliers. Depuis 1999, plus de 20 000 conseils ont
été donnés, pour plus de 10 000 patients. L’accès au
service ICAR est réservé à certaines spécialités médicales. Toutefois, à l’heure des NTIC (Nouvelles Technologies
de l’Information et de la Communication), qui ne sont
plus si nouvelles d’ailleurs, le Site GPR propose d’accéder en ligne aux informations publiées dans la collection
des GPR® [23], qui compte à ce jour 28 volumes publiés,
sur 18 classes thérapeutiques. Initialement réservé aux
néphrologues et pharmaciens uniquement, le Site GPR
(www.sitegpr.com) mettra en ligne fin 2010 une nouvelle
version, accessible à tous les professionnels de santé,
médecins, pharmaciens, spécialistes ou généralistes.
Conclusion
La juste prescription des médicaments chez les patients
insuffisants rénaux est une question cruciale pour la pratique quotidienne, en ville comme à l’hôpital. Les RCP
des médicaments sont, pour la plupart, inadaptés et les
informations présentées sont parfois inexactes au regard
des données les plus récentes de la littérature internationale. Il est indispensable d’avoir accès à des sources
d’information fiables, mises à jour, et spécialisées. ■
Conflit d’intérêts : aucun.
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