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Immuno-Oncologie 2
Dr FODIL Mostefa
Maître Assistant en Immunogénétique
Laboratoire de Génétique Moléculaire et Cellulaire (LGMC)
Université des Sciences et de la Technologie d’ORAN (USTO)
Objectifs

Etiologie du cancer

Mécanismes d’immuno-reconnaissance de
tumeurs

Mécanismes d’échappement tumoral

Comment manipuler le S.I. pour tuer un
cancer : l’IMMUNOTHÉRAPIE
Objectif 1

Etiologie du cancer

Mécanismes d’immuno-reconnaissance de
tumeurs

Mécanismes d’échappement tumoral

Comment manipuler le S.I. pour tuer un
cancer : l’IMMUNOTHÉRAPIE
Tumeur

Les cellules qui continuent à se répliquer, perdent
leur capacité de différenciation et deviennent
immortelles.
1.
Malin : Une tumeur qui grandit indéfiniment et
s'étend (metastases) est aussi appelé le cancer
2.
Benin : une tumeur incapable de métastaser ne peut
pas “tuer” son Hôte
muscle, nerfs, os, sang
Caractéristiques d’une cellule cancéreuse
•L’immortalité
•L’autonomisation (division cellulaire)
•L’infiltration - migration
1. L’immortalisation
•Capacité indéfinie de prolifération
•Réactivation de la télomérase
•Rôle de certains virus (HPV, EBV)
•Accumulation d’anomalies génomiques
2. L’autonomisation
(de la division cellulaire)
•Perte de l’équilibre entre les molécules
institutrices et stimulatrices
•Rôle des oncogènes
3. L’infiltration - migration
•Perte de l’inhibition de contact
•Envahissement des tissus voisins
(sécrétion de protéases, métastases, néoangiogénèse)
Étiologie du Cancer
1.
Facteurs Génétiques : mutations,
translocations, amplifications
2.
Facteurs Environnementaux : UV,
agents chimiques, infections virales


conversion de proto-oncogènes en oncogènes
(transformation cellulaire)
altération de gènes suppresseurs de tumeurs
Facteurs Génétiques
Control of cell
growth
Restriction
Promotion
Activation
Proto-oncogènes
Perte de Fonction
Et / Ou
gènes suppresseurs
de Tumeurs ou
ANTI-Oncogènes
Bases Moléculaires du Cancer
Uncontrolled
cell growth
Conversion des protooncogènes en oncogènes:
• amplification de c-erbB2 dans
le cancer du sein
•mutation ponctuelles de c-ras
dans les cancers du rein et de la
vessie
• translocation chromosomique
de c-myc dans le lymphome de
Burkitt
Altération des gènes
suppresseurs de tumeurs:
• mutation de P53 dans le cancer
de la prostate: défaut d’apoptose
des cellules tumorales
• mutation de Rb: défaut
d’arrêt de mitose
Exemple :
le Gène Rb1
Facteurs Environnementaux
UV,
agents chimiques,
infections virales
Objectif 2

Etiologie du cancer

Mécanismes d’immuno-reconnaissance de
tumeurs

Mécanismes d’échappement tumoral

Comment manipuler le S.I. pour tuer un
cancer : l’IMMUNOTHÉRAPIE
Evidence de l’immunité anti Tumorale

Régression spontanée : melanoma, lymphoma

Régression des métastases après ablation de la tumeur
primaire : pulmonary metastases from renal carcinoma

Infiltration des tumeurs par des lymphocytes et des
macrophages: melanoma and breast cancer

Prolifération Lymphocytaire dans les ganglions
lymphatiques drainant la tumeur

Grande incidence de cancers après immunosuppression,
immunodéficience (SIDA), vieillissement, etc...
Réponse Immune
spécifique de Tumeur
Immuno-reconnaissance des tumeurs
Antibodies recognize intact antigens while T cells
recognize processed antigens associated with MHC
Immuno-reconnaissance des tumeurs

Des « LT » ayant une faible affinité pour le
SOI persistent après maturation
thymique (sélection positive / négative).

L’expression de protéines (SOI) altérées
par les tumeurs augmente l’affinité des
ces LT (auto-réactifs) pour les antigènes
des tumeurs
SOI altéré et
Molécules Co-stimulatrices

Mutation des Ag du SOI

Mimétisme moléculaire : Ag viraux

Expression d’épitopes cryptiques ou
cachés.

Expression de molécules costimulatrices par la tumeur
(présentation croisée)
Antigènes Tumoraux
CTA
(Cancer Testis Antigen)
TDA
antigen
function
cancers
MAGE1
MAGE3
normal testicular
protein
Melanoma
Breast & Glioma
Tyrosinase
melanin synthesis Melanoma
HER-2/neu
ERBB3
ERBB4
MUC-1
CEA
receptor tyrosine
kinase
Breast, ovary, GI,
lung, prostate
lubs of epithelia
cell adhesion
Breast
Colorectal cancer
gp100
melanin
polymerization
Melanoma
HPV (E7)
viral transforming Cervical cancer
gene product
(Tumor Differentiation Antigen)
TAA
(Tumor Associated Antigen)
TSA
(Tumor Specific Antigen)
Cross Presentation of
Tumor Antigens
Activation of naïve T cells
Effector T cells: killers
Signal I
T cells
Tumor
Signal II
TUER la Tumeur
Non-specific : NK cells, gd T cells (NKG2D),
macrophages, NK T cells
Antigen-specific : Antibody (ADCC, opsinization);
T cells (cytokines, Fas-L, perforin/granzyme)
Non-specific Tumor Killing
Antigen-specific tumor killing:
B cells (opsonization & ADCC)
Tumor
sIg
Macrophage/
opsinization
Complement
Tumor
Fc Fab
FcR
NK cells &
ADCC
Antigen-specific Tumor Killing:
B Cells (blocking)
T cell leukemia
IL-2R
IL-2
Anti-IL-2R Ab
Antigen-specific Tumor Killing:
T Cells
MHCI
T cell receptor (TCR)
CD8
peptide
Tumor
IFN-g
Granzyme B
Apoptosis
Objectif 3

Etiologie du cancer

Mécanismes d’immuno-reconnaissance de
tumeurs

Mécanismes d’échappement tumoral

Comment manipuler le S.I. pour tuer un
cancer : l’IMMUNOTHÉRAPIE
Armes de destruction humaines
Antibody
Macrophage
Cancer cell
Helper T cell
cytokine
chemokine
NK cell
Dendritic cell
Cytotoxic T cell
Objectif 4

Etiologie du cancer

Mécanismes d’immuno-reconnaissance de
tumeurs

Mécanismes d’échappement tumoral

Comment manipuler le S.I. pour tuer un
cancer : l’IMMUNOTHÉRAPIE
Comment manipuler le S.I. pour tuer
un cancer :
l’IMMUNOTHÉRAPIE
1. Les Méchanismes
Balance Proliferation / Apoptose
Homéostasie cellulaire
Accumulation
d’anomalies
Prolifération
Apoptose
• Cyclines
• Bcl-2
• IAP
• p53…
• CDKs
• Points de contrôle
Cancer
Expansion clonale
Balance Proliferation / Apoptose
Homéostasie cellulaire
Accumulation
d’anomalies
Apoptose
Prolifération
Apoptose
• Cyclines
• Bcl-2
• IAP
• p53…
• CDKs
• Points de contrôle
Cancer
Expansion clonale
t(9;22) et l’ oncoprotéine BCR-ABL
ATP
Goldman and Melo N ENGL J MED 2003
Conséquences cellulaires de l’ oncoprotéine
BCR-ABL
Adhérence
Prolifération
Apoptose
Goldman and Melo N ENGL J MED
2003
Traitements de la LMC
• L'interféron (INF)
• L'allogreffe de moelle
• L'Imatinib (STI-571)
Goldman J NEJM, 2001
Le récepteur Fas
Igney and
Krammer
1999
Les Voies de mort :
la voie mitochondriale et la voie des récepteurs
TNFa
Fas L
TNFR1
Fas/CD95
Death domains
Cell stress: oxidants
Mitochondrion
Cyt c
MPT
Bax/BcL2
Caspase-8 Bid / tBid
Apaf-1 Cyt c
Apoptosome
Procaspase-9
Caspase effectrice
(e.g. caspase-3)
Caspase-9
APOPTOSIS
P 53 : le tout-puissant...
Blebbing des cellules
Comment manipuler le S.I. pour tuer
un cancer :
l’IMMUNOTHÉRAPIE
2 . Les Applications
Immunothérapie des cancers (1)
Stimulation non spécifique du système immunitaire : injection de pduits toxiques
d’origine bactérienne :
BCG, qui va activer des macrophages, des cellules NK,
ce qui entraîne une résistance aux tumeurs augmentée
Immunisation active contre les antigènes tumoraux de façon spécifiques
Vaccination par des extraits tumoraux ou de cellules tumorales irradiées
pour activer le système immunitaire
Vaccination par des peptides spécifiques
Exemple : Ag MAGE chez des patients atteints de mélanome
Immunothérapie des cancers (2)

Approche moléculaire en vue de transformer des cellules tumorales

Introduction de gènes de cytokines dans les cellules tumorales

Introduction de molécules costimulantes dans les cellules tumorales


gène de B7, gène GM-CSF :
recrutement de cellules présentatrices au niveau de la tumeur
Immunothérapie des cancers (3)
Administration de cytokines : molécules recombinantes
purifiées
IFNa dans la papillomatose génitale et leucémie
myéloblastique

IL2 à forte dose dans l’adénocarcinome rénal métastatique et
le mélanome

 IFNg
et TNFa dans la carcinose péritonéale aiguë d’origne
ovarienne
Modulation
de l’immunité (I)
 Vaccin MUC-1 (K rein) voie sous-cutanée
IL2
MUC-1 (CA 15.3)
MUC1
Réponse
immunitaire
mucine
Virus
Pox
atténué
surexprimée par les cancers du rein
essai en cours
présenté
au système
immunitaire
Modulation
de l’immunité (II)
Vaccin Oncophage : lysat tumoral (hsp + Ag)
passage sur un colonne d ’affinité
hsp96
élution
recueil d ’un complexe hsp96-Ag
antigènes
non sélectionnés représentatifs de la tumeur de l’individu
essai en cours
Modulations
de l ’immunité (III)
Activation des cellules γδ par



acide zolédronique (régression des métastases sous bisphosphonates ?)
activation par des métabolites de la voie de l’acide mévalonique
essai en cours
Allogreffe et la réaction GvH/GvL
Utilisation du principe de « mini-allo »


conditionnement immunosuppresseur
injection de cellules T du donneur
Résumé

Les facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués
dans le développement de la tumeur

Le système immunitaire joue un rôle dans la surveillance en
dirigeant le développement de cancer, cependant, il induit
aussi des changements de la génétique des tumeurs qui
résultent en cancer

Changement d’expression d'antigènes par les tumeurs
(mutations, antigènes viraux, épitopes mystérieux)

Expression de molécules co-stimulatrices dans les tumeurs,
ou cross-présentation d'antigènes de la tumeur par CPA
dans la reconnaissance immunitaire des cellules tumorales
Conclusion
Peu d ’Ag connus
Mécanismes d’échappement variable
Echec relatif des techniques utilisant des antigènes uniques
Efficacité modérée mais utilisation dans des modèles réputés
pour leur résistance aux autres thérapeutiques (rein, mélanome
etc.)
Progrès dans la connaissance des mécanismes immunitaires =
nouvelles thérapeutique
Lectures

Immunobiology: The Immune System in
Health and Disease by Janeway et al. 6th
edition, 2005. Pg. 170-173; 352-358; 367-370;
401; 630-635