Interférences médicamenteuses et dosages hormonaux en

52 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 2, mars-avril 2007
Mise au point
Mise au point
Interférences médicamenteuses
et dosages hormonaux en endocrinologie
Drug interferences and hormone assays
B. Godouet-Getti, D. Loeber*
* Service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques,
CHU de Rouen.
L
e diagnostic et le suivi des pathologies endo-
criniennes reposent notamment sur les dosages
hormonaux, qui viennent compléter les données
cliniques. L’interprétation de ces dosages conditionne
l’ensemble de la prise en charge diagnostique et théra-
peutique. Or, de nombreux traitements médicamenteux
peuvent être responsables de modifications des résultats
des dosages biologiques, et donc fausser leur interpré-
tation. Il est par conséquent indispensable de connaître
les molécules potentiellement impliquées et les dosages
concernés (1).
Après exclusion de toute administration d’hormone
exogène susceptible d’être prise en compte dans le
dosage et de conduire faussement au diagnostic d’hy-
persécrétion de l’hormone endogène, les mécanismes
d’interférence restent nombreux (2).
En premier lieu, les perturbations des dosages hormo-
naux peuvent résulter d’un effet pharmacologique direct
de la molécule exogène sur l’axe hormonal. Le médica-
ment peut influencer la fraction libre de l’hormone dosée
en modifiant le taux de sa protéine porteuse ou en dépla-
çant l’hormone liée par un mécanisme de compétition
sur le site de liaison. En outre, certains agents pharma-
cologiques peuvent accélérer le catabolisme hormonal,
notamment par induction des cytochromes P450 hépa-
tiques.
À côté des interférences d’ordre pharmacologique, diffé-
rentes molécules peuvent mettre en échec la technique de
dosage elle-même. Selon la méthode et les réactifs mis
en œuvre au laboratoire, le niveau d’interférence avec
une molécule donnée est variable. Les techniques en une
seule étape, sans phase d’extraction ou de séparation, ou
les techniques basées sur une détection peu spécifique
sont les plus sensibles à ces interférences. Celles-ci sont
de plus en plus limitées en raison de l’évolution des tech-
niques de dosage. Cependant, les interférences analyti-
ques persistent même avec les immunodosages utilisant
des anticorps monoclonaux. La parenté structurale entre
molécules exogènes et endogènes reste une source d’in-
terférences difficilement contournable.
Dans cet article, nous n’évoquerons pas les consé-
quences endocriniennes attendues de certains
médicaments, souvent prescrits dans ce but par l’endo-
crinologue lui-même. Nous n’aborderons pas non plus
les endocrinopathies iatrogènes. Seront successive-
ment envisagés les pièges d’interprétation des dosages
hormonaux en lien avec des prises médicamenteuses
au cours de l’exploration des axes thyréotrope, corti-
cotrope, gonadotrope, lactotrope et somatotrope, ainsi
que lors de l’exploration des métabolismes phospho-
De nombreux traitements médicamenteux sont
susceptibles d’influer sur l’interprétation des dosages
biologiques fréquemment utilisés en endocrinologie,
et sont donc à prendre en compte pour la prise en
charge diagnostique et thérapeutique du patient.
Il est impératif de recenser l’ensemble des traite-
ments pris par un patient au moment où un dosage
est pratiqué afin de pouvoir s’y référer en cas de
résultat aberrant.
Deux grands types d’interférences médicamen-
teuses peuvent être envisagés : les interférences
pharmacologiques et les interférences analytiques.
Des mécanismes variés sont impliqués dans les
interférences pharmacologiques : effet direct de la
molécule exogène sur le taux de protéine porteuse,
la synthèse ou encore le catabolisme des hormones.
À côté des interférences d’ordre pharmacolo-
gique, différentes molécules peuvent mettre en
échec la technique de dosage elle-même. Selon la
méthode et les réactifs mis en œuvre au laboratoire,
le niveau d’interférence avec une molécule donnée
est variable.
Mots-clés : Dosages hormonaux – Interférences
médicamenteuses – Interférences pharmacologi-
ques – Interférences analytiques.
Keywords: Hormone assays – Drug interferences
– Pharmacological interferences – Analytical inter-
ferences.
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points FORTS

53 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 2, mars-avril 2007
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Tableau I. Interférences pharmacologiques au cours de l’exploration de l'axe thyréo-
trope : mécanismes impliqués et variations des taux hormonaux.
Les chiffres encadrés correspondent aux niveaux d’impact des molécules et sont repris
dans la figure 1.
Action sur la synthèse ou la libération de TSH
Augmentation de la synthèse ou de la libération de TSH : antidopami-
nergiques (neuroleptiques, métoclopramide, dompéridone)
Diminution de la synthèse ou de la libération de TSH : agonistes
dopaminergiques (dopamine, antiparkinsoniens), antisérotoninergiques
(méthysergide, méthergolide), carbamazépine, glucocorticoïdes, metfor-
mine, octréotide, somatostatine
•
•
1
Perturbations de l’hormonogenèse thyroïdienne
Augmentation des taux de T3L et de T4L : amiodarone et médicaments
iodés, aminoglutéthimide, cytokines (interféron-alfa, interleukine-2),
lithium (rarement)
Réduction des taux T3L et de T4L : amiodarone et médicaments iodés,
aminoglutéthimide, cytokines (interféron-alfa, interleukine-2), lithium
•
•
2
Diminution de la conversion de T4L en T3L, (réduction du taux de T3L) :
amiodarone, bêtabloquants (propranolol, alprénolol, métoprolol), gluco-
corticoïdes, propylthiouracile 3
Déplacement de la liaison aux protéines porteuses : TBG, TBPA, albumine,
(augmentation transitoire des taux de T4L et T3L, possible diminution
transitoire du taux de TSH) : AINS (fenclofénac), diazépam, furosémide,
héparine, HBPM, salicylés, sulfonylurées
4
Augmentation du métabolisme hépatique de T4L et T3L par les inducteurs
des cytochromes P450 (réduction des taux de T4L et de T3L) : carbamazé-
pine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifampicine 5
Diminution de l’absorption intestinale de T4L et/ou de T3L (réduction des
taux de T3L et T4L) : cholestyramine, carbonate de calcium, hydroxyde
d’aluminium, kayexalate, sucralfate, IPP 6
calcique et glucidique. Pour chaque
axe, nous nous attacherons à distin-
guer les interférences pharmacologi-
ques des interférences analytiques.
Influences
médicamenteuses sur les
paramètres d’exploration
de l’axe thyréotrope
(tableau I, figure 1)
La TSH, de par sa fonction de
stimulation de l’hormonogenèse
thyroïdienne et en tant que cible du
rétrocontrôle hormonal, est soumise à
de nombreuses interférences médica-
menteuses (3-5). Une action directe
d’un traitement sur l’hypothalamus
et/ou l’hypophyse peut induire une
variation de ses taux circulants. C’est
le cas des antagonistes dopaminergi-
ques, qui peuvent être responsables
d’une augmentation de la sécrétion de
TSH en s’opposant à l’action inhibi-
trice de la dopamine hypothalamique.
À l’inverse, les agonistes dopami-
nergiques (dopamine, voire certains
antiparkinsoniens), tout comme les
antisérotoninergiques, les glucocorticoïdes, la soma-
tostatine et ses analogues ou encore la carbamazépine,
peuvent induire une diminution de la sécrétion de TSH.
L’ensemble de ces interférences, qu’elles entraînent une
élévation ou une réduction du taux plasmatique de TSH,
reste généralement infraclinique et transitoire (tableau I,
figure 1). Notons qu’une diminution de la TSH liée à
l’introduction d’un traitement par metformine a récem-
ment été décrite chez des patients hypothyroïdiens
correctement substitués, sans que ce mécanisme d’inter-
férence soit encore parfaitement expliqué (6).
Il n’a pas été retrouvé dans la littérature d’interférence
d’ordre analytique avec le dosage de TSH.
De nombreux traitements induisent des dysthyroïdies
iatrogènes, qu’il faudra éliminer rapidement au cours de
l’enquête étiologique initiale. Le traitement par amio-
darone est un cas bien particulier qui fait intervenir
plusieurs mécanismes physiopathologiques (7). Il faut
distinguer les dysthyroïdies authentiques, engendrées
par la surcharge iodée, de “l’effet cordarone” lié à l’in-
hibition de la conversion de T4 en T3, d’une part, et à
l’action antagoniste de l’amiodarone sur les récepteurs
de la T3 d’autre part. Notons que seul le dosage de T4
permet de différencier une hypothyroïdie débutante d’un
“effet cordarone”. Dans ce dernier cas, le taux de T4
libre est élevé. L’inhibition de la conversion périphérique
de T4 en T3 est également observée avec d’autres trai-
tements iodés ou non (bêtabloquants, glucocorticoïdes).
On relève une augmentation des taux de T4 libre, qui se
situe généralement à la limite haute de la normale, une
diminution de celui de T3 libre et une TSH plasmatique
normale (tableau I, figure 1). Cette dernière peut égale-
ment être augmentée, en particulier lors de l’initiation
du traitement. Les inducteurs enzymatiques, tels que le
phénobarbital, la rifampicine, la phénytoïne ou la carba-
mazépine, tendent à augmenter le catabolisme de la T4
et de la T3. Cette interférence est non significative en
raison du rétablissement de l’équilibre hormonal chez
le sujet euthyroïdien, grâce à l’augmentation réaction-
nelle de la sécrétion de TSH. Elle peut néanmoins poser
des problèmes chez le malade hypothyroïdien substitué,
rendant nécessaire l’augmentation de la posologie de
la substitution par lévothyroxine. Une telle adaptation
posologique est également nécessaire en cas d’utilisa-
tion concomitante de traitements modifiant l’absorp-
tion intestinale des hormones thyroïdiennes, tels que la
cholestyramine, le fer, les AINS (anti-inflammatoires
non stéroïdiens), l’hydroxide d’aluminium, le sucralfate

54 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 2, mars-avril 2007
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Mise au point
Figure 1. Interférences pharmacologiques au cours de l’exploration de l’axe thyréotrope :
les différents points d’impact des médicaments figurent sous forme de chiffres encadrés se
rapportant au tableau I.
TRH
Thyroïde
2
Hypothalamus
1
Hypophyse
1
Conversion
3
4 4
T4L T3L
T4 liée T3 liée
TSH
Foie
T4/T3 exogène
Élimination
Catabolisme
5
Intestin
6
Cycle
entérohépatique
et même les inhibiteurs de la pompe à protons. Ces effets
sont plus à considérer comme des interactions médica-
menteuses, car ils ne sont significatifs que sur l’hormone
de substitution (tableau I, figure 1).
Il n’a pas été retrouvé dans la littérature d’interférence
d’ordre analytique avec le dosage des hormones thyroï-
diennes libres.
La modification de la liaison des hormones thyroïdiennes
aux protéines de transport représente un autre type d’inter-
férence pharmacologique. Ces interactions n’induisent pas
de dysthyroïdie mais engendrent des modifications des taux
circulants d’hormone libre, ce qui peut compliquer l’inter-
prétation du bilan. Les traitements modifiant les concen-
trations de TBG (thyroxine-binding globulin) ne seront
pas évoqués car leur impact se traduit
par une modification isolée de la T4
ou de la T3 totales, dont le dosage est
actuellement tombé en désuétude dans
la pratique quotidienne. En revanche,
différentes molécules peuvent se lier à
la TBG ou à l’albumine, entrant alors
en compétition avec la T4 et la T3 et
modifiant ainsi l’équilibre hormone
libre/hormone liée. Ces effets, fugaces,
sont généralement en rapport avec un
prélèvement sanguin pour bilan thyroï-
dien pratiqué au décours immédiat de
l’administration du traitement. Ils se
traduisent généralement par une fausse
élévation de T4 libre. Différentes
molécules peuvent en être respon-
sables : les salicylés, les AINS, le
diazépam et le furosémide notamment
lors de bolus i.v. Un cas particulier
concerne l’héparine non fractionnée
mais également les HBPM (héparines
de bas poids moléculaire). En activant
les lipoprotéines lipases, les héparines
induisent une libération d’acides gras.
Ces derniers déplacent la T4 libre de
ses sites de liaison de la TBG, élevant
ainsi la T4 libre (tableau I, figure 1).
Si cette interférence n’a pas de traduc-
tion clinique, elle interpelle néanmoins
en raison de l’augmentation du taux de
T4 libre, lequel contraste avec celui de
TSH, qui reste normal.
Il n’a pas été retrouvé dans la littéra-
ture d’interférence d’ordre analytique
avec le dosage de TBG.
Enfin, le dépistage des cancers
médullaires de la thyroïde repose
sur le dosage de la thyrocalcito-
nine. Une interférence liée à l’usage
d’inhibiteurs des pompes à protons
est possible, et peut conduire à une
hypercalcitoninémie en rapport avec l’augmentation de
la sécrétion de gastrine induite par ces traitements.
Il n’a pas été retrouvé dans la littérature d’interférence
d’ordre analytique avec le dosage de la thyrocalcitonine.
Influences médicamenteuses sur les
paramètres d’exploration des fonctions
surrénaliennes (tableaux II, III et IV, figures 2, 3 et 4)
Les fonctions corticosurrénalienne et médullosurréna-
lienne se singularisent par la diversité des hormones libé-

55 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 2, mars-avril 2007
Mise au point Mise au point
Tableau II. Interférences pharmacologiques au cours de l’exploration de l’axe corti-
cotrope et des androgènes surrénaliens : mécanismes impliqués et variations des taux
hormonaux.
Les chiffres encadrés correspondent aux niveaux d’impact des molécules et sont repris
dans la figure 2.
Mise au repos de l’axe corticosurrénalien (réduction des taux de cortisol
et d'ACTH endogènes suite au rétrocontrôle inhibiteur sur l’axe cortico-
trope) : corticoïdes de synthèse, autres stéroïdes à action glucocorticoïde
(médroxyprogestérone)
1
Action sur la synthèse ou la libération d’ACTH
Augmentation de la synthèse ou de la libération d’ACTH : agonistes
dopaminergiques, agonistes sérotoninergiques, clomipramine, glucagon,
insuline, interleukine-2
Diminution de la synthèse ou de la libération d’ACTH : acide valproïque,
cyproheptadine, lopéramide, opiacés, oxazépam, somatostatine
•
•
1
Inhibition de l’hormonogenèse corticosurrénalienne : chute des taux de
stéroïdes : aminoglutéthimide, étomidate, kétoconazole, Op’DDD 2
Action sur la synthèse d’androgènes surrénaliens
Augmentation de la synthèse de DHEA et S-DHEA : amlodipine, clomi-
fène, nitrendipine, propranolol
Inhibition de la synthèse d’androgènes surrénaliens (diminution des
taux de DHEA) : fénofibrate
•
•
2
Action sur le taux de la protéine porteuse du cortisol (CBG)
Augmentation de la CBG (augmentation du taux de cortisol sérique
total) : estrogènes
Diminution de la CBG (diminution du taux de cortisol sérique total) :
androgènes, progestatifs
•
•
3
Blocage de l’effet du cortisol sur ses récepteurs (augmentation d’ACTH,
du cortisol sérique et du CLU) : mifépristone 4
Diminution de la conversion de DHEA en S-DHEA (diminution des taux de
S-DHEA) : danazol 5
Augmentation de la clairance métabolique par induction des cytochro-
mes P450 (diminution des taux plasmatiques de cortisol et d’androgènes
surrénaliens, perturbations des tests dynamiques utilisant des stéroïdes
de synthèse) : carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, phénobarbital,
primidone
6
rées et donc des dosages biologiques
nécessaires à leur exploration. Ceux-
ci seront passés successivement en
revue dans ce chapitre en considérant
pour chacun les difficultés d’interpré-
tation liées aux interférences pharma-
cologiques puis analytiques.
Perturbations de la fonction
corticosurrénalienne
Nous pouvons d’ores et déjà souligner
que les seuls traitements capables de
perturber l’ensemble des sécrétions
corticosurrénaliennes sont les inhibi-
teurs de la stéroïdogenèse. Utilisées
dans le traitement des syndromes
de Cushing ou des récidives et loca-
lisations secondaires de cortico-
surrénalomes, ces molécules sont
d’utilisation peu courante et les pertur-
bations hormonales attendues sont
prises en charge par l’endocrinologue.
Les deux molécules utilisées sont
l’Op’DDD et le kétoconazole (à des
doses supérieures à celles utilisées pour
l’effet antifongique). L’aminoglutéthi-
mide et l’étomidate peuvent également
inhiber l’hormonogenèse corticosurré-
nalienne. À l’inverse, d’autres médica-
tions influent sur l’une ou l’autre des
sécrétions surrénaliennes.
Influences médicamenteuses
sur les dosages d’ACTH
(adrenocorticotropic hormone)
et du cortisol (tableau II, figure 2)
Le retentissement sur l’axe cortico-
trope d’un traitement par des corticoïdes de synthèse ou
des stéroïdes à action glucocorticoïde, telle la médroxy-
progestérone, se traduit par une inhibition de la sécré-
tion d’ACTH et, secondairement, du cortisol sanguin
et urinaire (4, 5, 8). Notons que la médroxyprogesté-
rone ne bloque pas la réponse du cortisol en réponse
à la stimulation par la CRH (corticotropin-releasing
hormone). Les traitements qui modifient la sécrétion
d’ACTH en agissant sur le fonctionnement hypophy-
saire ou hypothalamique ont les mêmes conséquences.
C’est le cas des opiacés (y compris le lopéramide), de
la cyproheptadine, de l’acide valproïque et de l’oxa-
zépam, qui peuvent diminuer transitoirement le taux
d’ACTH et, secondairement, de cortisol. À l’inverse,
les agonistes dopaminergiques et sérotoninergiques, la
clomipramine et l’interleukine-2 stimulent transitoire-
ment la sécrétion d’ACTH (tableau II, figure 2).
◆
Il n’a pas été retrouvé dans la littérature d’interférences
analytiques avec le dosage d’ACTH.
La valeur de la cortisolémie est perturbée par les traite-
ments modifiant la synthèse de la CBG (corticosteroid-
binding globulin) [4, 5]. En effet, les dosages utilisés en
pratique courante prennent en compte à la fois les frac-
tions libre et liée du cortisol. La production hépatique de
CBG est stimulée par les estrogènes, ce qui entraîne une
augmentation du cortisol sérique total (reflet de l’aug-
mentation du cortisol lié à la CBG), sans modification
du cortisol libre sanguin ou urinaire. À l’inverse, les
androgènes et les progestatifs diminuent la synthèse de
CBG (tableau II, figure 2). Les traitements inducteurs
enzymatiques tels que la carbamazépine, la phénytoïne,
la rifampicine et le phénobarbital doivent être pris en
considération lors de l’interprétation de tests de freina-
tion ou de stimulation de l’axe corticotrope. En effet,

56 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 2, mars-avril 2007
Mise au point
Mise au point
Figure 2. Interférences pharmacologiques au cours de l’exploration de l’axe corticotrope et
des androgènes surrénaliens : les différents points d’impact des médicamens figurent sous
forme de chiffres encadrés se rapportant au tableau II.
Élimination
CRH
Surrénales
Stéroïdogenèse
2
Hypothalamus
1
Hypophyse
1
ACTH
Foie
Catabolisme
Effets tissulaires
6
3
Cortisol libre
Cortisol lié à la CBG
DHEA
S-DHEA
5
Δ-4A
Effets tissulaires
4
la dexaméthasone et la métopirone utilisées dans ces
épreuves subissent en cas d’association aux traitements
précédents une accélération de leur métabolisme qui peut
modifier les résultats des tests (tableau II, figure 2).
Le dosage du cortisol, notamment de la fraction libre
urinaire, est sujet à des interférences analytiques (9).
Celles-ci peuvent se produire avec tous les stéroïdes
endogènes et exogènes mais également avec d’autres
traitements tels que le fénofibrate (10). Elles sont de
moins en moins fréquentes en raison de l’utilisation
d’immunodosages, lesquels conservent cependant un
risque de réactions croisées plus ou moins significatives
qu’il est difficile de quantifier. Les méthodes de dosage
avec extraction préalable et l’utilisation de techniques
séparatives comme la CLHP (chromatographie liquide
haute performance), au mieux couplée à une détection
par spectrométrie de masse, limitent
au maximum les risques d’interfé-
rence. Cette méthodologie lourde
reste cependant réservée aux labo-
ratoires hautement spécialisés ; elle
est actuellement peu utilisée pour les
dosages de routine.
Influences médicamenteuses
sur les dosages des androgènes
surrénaliens (tableau II, figure 2)
Des interférences touchant sélecti-
vement le dosage des androgènes
surrénaliens ont été décrites (11)
[tableau II, figure 2]. Une étude
récente (12) montre une diminu-
tion significative du taux de DHEA
(déhydroépiandrostérone) sous féno-
fibrate, l’hypolipémiant semblant
capable d’inhiber la synthèse des
androgènes surrénaliens. Le clomi-
fène augmente les taux de DHEA
et le S-DHEA (sulfate de déhy-
droépiandrostérone), tout comme
l’amlodipine, la nitrendipine et
le propranolol. La conversion du
S-DHEA en DHEA est diminuée par
le danazol. Les taux de DHEA et de
S-DHEA sont diminués lors de l’uti-
lisation d’inducteurs enzymatiques
tels que la carbamazépine, la phény-
toïne ou la rifampicine du fait d’une
augmentation de la clairance métabo-
lique de ces stéroïdes sous contrôle
du cytochrome P450. Les taux
d’androgènes surrénaliens semblent
également modifiés par les variations
de la prolactinémie. Ce phénomène
s’expliquerait par la présence de
récepteurs à la prolactine au sein du
cortex surrénalien (13). Les traitement hypo- et hyper-
prolactinémiants pourraient ainsi avoir un impact sur la
fonction androgénique surrénalienne. Toutes ces interfé-
rences sont biologiquement significatives, sans traduc-
tion clinique évidente.
Il n’a pas été retrouvé dans la littérature d’interférences
analytiques avec le dosage des androgènes surrénaliens.
Influences médicamenteuses sur les dosages de
rénine et d’aldostérone (tableau III, figure 3)
De nombreux médicaments ont un impact important
sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et
induisent fréquemment des perturbations des taux de
rénine et d’aldostérone (4, 5). Des précautions doivent
être prises avant tout dosage d’aldostérone ou de rénine
plasmatique. La kaliémie ayant un impact essentiel sur
◆
◆