jlenro00009_cor4.QXP:6 2/18/09 4:44 PM Page 8 Revue flash Neuro logie . com 2009 ; 1 (1) : 8-11 Complications neurologiques de l’infection à virus Chikungunya L’évaluation sur webneurologie.com Neurological complications of Chikungunya virus infection Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Jean-Jacques Laurichesse, Chung Hi Do, Catherine Leport Laboratoire de recherche en pathologie infectieuse, Université Paris 7 ; Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Bichat, Paris <[email protected]> Pour la pratique on retiendra Les épidémies d’infection à virus Chikungunya qui ont sévi sur l’Île de la Réunion entre mars 2005 et décembre 2006, touchant 266 000 personnes, tandis que 1 400 000 cas ont été rapportés en Inde en 2006, ont révélé des complications graves, notamment neurologiques, inconnues jusque-là dans cette infection émergente. Le Chikungunya est un arbovirus transmis par les moustiques Aedes, Aedes albopticus et Aedes aegypti. La forme clinique habituelle apparaît une semaine après l’exposition à une piqûre de moustique infectante, associant fièvre, éruption, arthralgies diffuses et douleurs dorsales. L’évolution est spontanément favorable en 5 à 10 jours. Les complications neurologiques rares, centrales ou périphériques récemment décrites étaient à type de méningomyélo-encéphalite parfois fatale, polyradiculonévrite ou syndrome de Guillain-Barré, et atteinte neuro-ophtalmique chez l’adulte. Des cas d’encéphalite ou méningo-encéphalite néonatale ont été signalés. Le diagnostic virologique est confirmé par la positivité de l’amplification génique (PCR) du virus Chikungunya ou de sa culture dans le LCR. Les diagnostics différentiels sont essentiellement les autres arboviroses circulant dans la zone d’exposition (co-infection avec la dengue possible), les autres méningo-encéphalites infectieuses, ainsi que le paludisme. Le traitement est purement symptomatique dans les formes simples, la réanimation avec ventilation mécanique pouvant s’avérer nécessaire dans les formes neurologiques graves. Abstract Mots clés virus Chikungunya, épidémie, complications neurologiques, PCR, arboviroses Key words Chikungunya virus, outbreak, neurological complications, PCR, arboviruses During the Chikungunya outbreak in La Reunion (Indian Ocean) between March 2005 and December 2006, 266 000 persons reported with the disease, and in India during 2006, 1 400 000 cases reported, previously unknown neurological complications, have emerged. Chikungunya is an arbovirus transmitted by Aedes mosquitoes, Aedes albopticus and Aedes aegypti. The common clinical manifestations appear approximately one week after exposition to a mosquitoe’s bite: high fever, rash, arthragia, and, back pain. The evolution is spontaneously favourable in 5-10 days. Neurological complications, central or peripheral, were rarely reported during the recent outbreaks: meningo-myelo-encephalitis with sometimes a lethal outcome, polyradiculonevritis or Guillain-Barre syndrome, in adults. Encephalitis or meningo-encephalitis have been reported in children and neonates. Virological diagnosis is confirmed by the positivity of gene amplification (PCR) of Chikungunya virus or isolation of the virus in CSF. Differential diagnoses are mainly with other arboviruses, circulating in the same area, (possible dengue co-infection), other infectious meningo-encephalitis, and malaria. The treatment is symptomatic in common forms, intensive care being necessary in neurological serious forms. épidémie d’infection à virus Chikungunya qui a sévi sur l’Île de La Réunion entre les mois de marsavril 2005 et décembre 2006, tout comme celle ayant touché l’Inde durant l’année 2006, a révélé des complications graves et peu connues de cette infection, parmi lesquelles figurent les complications neurologiques. L’ Résumé pour les patients COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DE L’INFECTION À VIRUS CHIKUNGUNYA L’épidémie d’infection à virus Chikungunya à La Réunion entre mars 2005 et décembre 2006 a touché près de 300 000 personnes, et en Inde, en 2006, près de 1 500 000 personnes... La suite sur En effet, le virus Chikungunya, identifié en 1953 (lors d’une épidémie de fièvre sévissant en Tanzanie), et reconnu comme étant responsable d’épidémies récurrentes en Afrique de l’Est et subsaharienne, en Asie du Sud-Est et dans le sous-continent indien, n’avait jusqu’alors pas été directement responsable de décès, et les descriptions des formes graves, notamment neurologiques, restaient anecdotiques. Les complications neurologiques, avec les atteintes hépatiques graves et les infections néonatales, ont été associées à la grande majorité des décès survenus au cours de l’épidémie de La Réunion en 2006 (figure 1). DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES Situation actuelle de l’infection à Chikungunya D’après les données de l’Institut national de veille sanitaire (InVS), au 19 février 2007, l’épidémie a touché environ 266 000 personnes uniquement sur l’Île de la Réunion (pour une population de webneurologie.com 8 neurologie.com | vol. 1 n°1 | mars 2009 DOI : 10.1684/NTO 2008 02 jlenro00009_cor4.QXP:6 2/18/09 4:44 PM Page 9 Figure 1. Comment faire le diagnostic d’infection à virus Chikungunya devant des manifestations neurologiques aiguës ? Séjour dans une zone d’épidémie en cours avec exposition aux piqûres de moustique Délai entre exposition et 1ers signes cliniques : quelques jours (< 10 j) http://www.invs.sante.fr/international/index.htm Signes neurologiques associés à un tableau clinique compatible : fièvre, rash, arthralgies et douleurs dorsales Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Cas suspect Confirmation - Positivité de la PCR virus Chikungunya dans le LCR - Positivité de la culture du virus Chikungunya dans le LCR - Sérologie positive pour le virus Chikungunya, avec IgM présentes dans le sang Confirmation d’atteinte neurologique en rapport avec l’infection à Chikungunya 775 000 habitants) [1]. En Inde, 1 400 000 cas ont été rapportés durant l’année 2006 [2]. L’épidémie actuelle a probablement débuté au Kenya en juillet 2004, puis s’est étendue dans les îles environnantes de la région de l’Océan Indien : les Comores, Mayotte, Maurice, les Seychelles, avant d’atteindre La Réunion, et aujourd’hui Madagascar et le continent indien. D’après les données disponibles sur l’épidémie de La Réunion, environ 250 patients ont été pris en charge en réanimation, et depuis janvier 2006, 254 certificats de décès ont été recensés mentionnant l’infection à virus Chikungunya. Les trois quarts concernent des personnes âgées de plus de 70 ans (âge médian des décès : 79 ans, sex ratio : 1,03) (http :// ist.inserm.fr/basisrapports/rapports/rapport_chickungunya_ cepidc.pdf). À la date du 6 septembre 2006, 178 formes graves (sur 224 signalements) avaient été biologiquement confirmées et 55 décès étaient recensés. Parmi ces 178 patients atteints de forme grave, 23 (13 %) avaient une atteinte neurologique (16 une méningo-encéphalite, 7 une autre atteinte neurologique centrale dont 3 syndromes de Guillain-Barré), et 87 avaient au moins une comorbidité. Parmi les infections néonatales biologiquement confirmées, 45 formes graves ont été notées, avec 11 (20 %) patients atteints d’une méningo-encéphalite et un décès. Ces données montrent que les complications neurologiques émergentes ont eu une part notable dans les rares formes graves d’infection à virus Chikungunya chez l’adulte, mais surtout chez le nouveau-né à La Réunion. Données générales concernant les manifestations neurologiques au cours des arboviroses La fréquence des manifestations neurologiques au cours des arboviroses est imprécise. Cependant, le tropisme neurologique de certains virus de cette famille est décrit depuis les années 1930, et a donné leur nom à certains d’entre eux : virus de l’encéphalite équine de l’est, de l’ouest, du Venezuela, virus de l’encéphalite de Californie, de Saint-Louis. Le pourcentage des arbovirus au sein des agents infectieux responsables de méningo-encéphalite est faible, variable au gré des épidémies ; dans la série de Californie recensant toutes les encéphalites entre 1998 et 2005, très peu d’arboviroses ont été notifiées (0,01 %). Parmi ces arboviroses, il s’agissait pour la plupart d’infections à virus West Nile, correspondant à l’épidémie qui sévissait à cette période aux États-Unis [3]. RAPPEL VIROLOGIQUE ET MODE DE TRANSMISSION Le virus Chikungunya est un arbovirus, ce virus ayant pour vecteur les arthropodes suceurs de sang : moustiques ou tiques. Il appartient au genre alphavirus, famille des Togaviridae. C’est un virus à ARN linéaire mono-caténaire, de 60-70 nm de diamètre et enveloppé, dont deux souches issues de l’épidémie tanzanienne de 1952 ont été isolées et leur génome séquencé. Durant l’épidémie de La Réunion, les souches isolées ont montré une modification de certaines protéines de l’enveloppe du virus (glycoprotéine E1) constituant un avantage adaptatif essentiel au moustique neurologie.com | vol. 1 n°1 | mars 2009 9 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. jlenro00009_cor4.QXP:6 2/18/09 4:44 PM Page 10 vecteur. Cette mutation est une des explications possibles de l’extension très rapide de cette épidémie. Sensible à la chaleur et à la dessication, la dissémination du virus est intimement liée à la pérennité de son vecteur principal, le moustique du genre Aedes (Aedes albopictus sur l’Île de La Réunion et Aedes aegypti en Inde). Initialement selvatique, le moustique s’avère être remarquablement adapté au milieu humain et urbanisé, et même à des climats plus tempérés. Par ailleurs, les œufs sont très résistants et peuvent rester en latence avant d’éclore à la prochaine saison des pluies. On retrouve les œufs et les larves aussi bien dans des gîtes naturels (souches d’arbres, trous, petits plans d’eau, feuillages…) qu’artificiels (vieux pneus, pots de fleurs…), et cela explique parfaitement la difficulté des campagnes de démoustication. De plus, les Aedes femelles piquant en début et en fin de journée, l’utilisation de moustiquaires s’avère être d’une efficacité limitée. Le réservoir sauvage du virus est principalement représenté par les singes et les rongeurs, mais d’autres espèces peuvent être infectées, notamment l’homme. Ce dernier devient le principal réservoir en période épidémique. PRÉSENTATION CLINIQUE ET MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES Rappel sur la forme clinique habituelle de l’infection Après une incubation silencieuse variant de deux à sept jours, le diagnostic clinique est rapidement évoqué en contexte épidémique devant la survenue brutale d’une fièvre pouvant atteindre 40°C et de signes généraux, associés à des arthralgies diffuses prédominant sur les extrémités des membres (poignets, mains, chevilles et pieds). L’intensité des douleurs est une caractéristique de la maladie; en Swahili, « Chikungunya » signifie « marcher courbé » [2-5]. La phase aiguë dure cinq à dix jours, avec parfois d’autres signes associés: céphalées, rachialgies, éruption maculo-papuleuse et prurigineuse, œdème de la face et des extrémités, purpura et gingivorragies minimes (surtout chez l’enfant). L’évolution est généralement spontanément favorable en une dizaine de jours, à l’exception des atteintes articulaires qui peuvent persister de façon invalidante quatre mois à cinq ans. Il s’agit de la phase chronique. À noter que les enfants sont généralement épargnés par l’atteinte arthritique chronique [4, 7]. Manifestations neurologiques chez l’adulte Du fait du caractère émergent de l’infection à Chikungunya, les outils de recueil des données ont été mis en place avec un certain décalage par rapport au début de l’épidémie et la description de certaines manifestations est donc incomplète à ce jour. De très rares cas d’infection à Chikungunya compliqués de manifestations neurologiques ont été décrits dans la littérature à type de méningo-encéphalite en Inde lors des épidémies de 1965 et de 2006. Pendant l’épidémie à La Réunion, des complications neurologiques aussi bien centrales que périphériques ont été recensées. Elles sont à type de : – méningo-myélo-encéphalite [6] diagnostiquée dans cinq cas sur la positivité de la RT-PCR ou la présence d’IgM antiChikungunya dans le LCR, et par élimination des autres étiologies. Le LCR retrouvait un tableau de méningite virale à liquide clair, lymphocytaire, modérément hyperprotéinorachique et normoglycorachique. Il a été rapporté huit 10 neurologie.com | vol. 1 n°1 | mars 2009 autres cas, mais la certitude du diagnostic n’est pas documentée dans ces observations ; – polyradiculonévrite ou syndrome de Guillain-Barré (trois cas) dont certains ayant nécessité une assistance ventilatoire ; – atteinte neuro-ophtalmique à type de trouble de l’accomodation avec baisse de l’acuité visuelle et diplopie par para-lysie des nerfs oculo-moteurs. Il n’a jamais été décrit de névrite optique rétrobulbaire. Les autres manifestations oculaires sont des atteintes muqueuses, uvéites ou sclérites. L’évolution a été défavorable conduisant au décès pour 4 des 13 cas de myélo-méningo-encéphalite, tandis que la récupération a été totale pour les 9 autres. Les patients souffrant d’un syndrome Guillain-Barré ont, pour leur part, récupéré de façon satisfaisante. Manifestations neurologiques chez l’enfant Les complications neurologiques chez l’enfant sont également parmi les plus graves, notamment dans les infections acquises par transmission materno-fœtale. – Encéphalite de l’enfant qui a été fatale dans le seul cas décrit à La Réunion. Les rares cas décrits montrent une mortalité élevée ou des séquelles neurologiques plus ou moins importantes [7]. – Méningo-encéphalite néonatale par infection maternofœtale confirmée par RT-PCR ou sérologie : elle réalise une encéphalopathie avec crises convulsives, compliquée dans certains cas d’état de choc et de coagulation intravasculaire disséminée. Des séquelles sont possibles et d’importantes lésions sont visualisées en IRM. Il faut noter que 90% des infections de la mère pendant la grossesse sont sans conséquence apparente pour l’enfant. Le risque le plus important se situe dans le cadre d’un accouchement en période de virémie chez la mère où une étude a montré une transmission dans 50% des cas: parmi les enfants infectés, 10% ont développé une méningo-encéphalite néonatale [8]. ÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC Diagnostic virologique Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence du virus par culture, par la détection du génome viral amplifié par RT-PCR, ou par des arguments sérologiques. L’isolement du virus à partir du sang du malade n’a pas d’intérêt en période épidémique confirmée, mais plutôt dans les cas d’épidémie débutante pour confirmation et caractérisation de la souche. Il se fait par culture après inoculation de souriceaux nouveau-nés ou de cellules de moustiques (Vero, C6/36). L’amplification génique par RT-PCR sur le plasma des malades est utile en phase initiale virémique (0-7 j). À noter qu’une technique récente permet la caractérisation du virus, la quantification de la virémie et l’analyse génétique de la souche par cette approche de biologie moléculaire. La recherche d’anticorps spécifiques de classe IgM est possible dès le 5e jour après l’apparition des symptômes et marque l’infection virale évolutive. Ils persistent durant plusieurs semaines à plusieurs mois. Jusqu’à la survenue de l’épidémie réunionnaise, ces techniques de diagnostic n’étaient réalisées que dans les laboratoires des centres nationaux de référence des arboviroses (Lyon, Marseille et Cayenne). jlenro00009_cor4.QXP:6 2/18/09 4:44 PM Page 11 Autres éléments du diagnostic La phase aiguë de l’infection s’accompagne dans le sang d’une lymphopénie importante qui semble toucher toutes les sous-populations lymphocytaires. Sa durée est courte chez l’enfant, et variable chez l’adulte. Il existe également une thrombopénie plus modérée chez les enfants de moins de 2 ans. Il n’existe pas d’anémie. La protéine C réactive est le plus souvent inférieure à 50 mg/L, et il existe fréquemment une élévation des transaminases. Enfin, l’imagerie cérébrale n’apporte aucun élément spécifique au diagnostic d’infection à Chikungunya. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Diagnostic différentiel En l’absence de confirmation biologique par RT-PCR ou par sérologie, de nombreux diagnostics différentiels peuvent se discuter : – autres arboviroses [3, 9, 10] : infection à virus West Nile, encéphalite japonaise, dengue… La notion d’épidémie en cours est essentielle pour orienter le diagnostic. Des cas de co-infection dengue-Chikungunya ont cependant été rapportés dans des zones où les deux virus ont circulé en même temps ; – autres méningo-encéphalites d’origine infectieuse [9] : • virales : virus Herpes simplex 1 et 2, entérovirus, virus varicelle zona, virus Epstein-Barr, VIH, rubéole, • bactériennes : Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Borrelia, Bartonella sp., Leptospira sp., • paludisme : il justifie qu’un frottis goutte épaisse de principe soit réalisé, • manifestations neurologiques de maladies non infectieuses, • autres : sepsis, arthropathies chroniques en phase aiguë. TRAITEMENT Traitement curatif Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement spécifique curatif antiviral d’efficacité prouvée. Un essai thérapeutique avec la chloroquine, médicament potentiellement actif, in vitro, a été récemment interrompu. Le traitement reste donc purement symptomatique: antalgiques non salicylés, dont le paracétamol en première intention, en faisant attention aux formes hépatiques, AINS, parfois corticoïdes à doses rapidement dégressives pour les formes chroniques invalidantes. Leur évaluation sur les manifestations neurologiques n’a pas été rapportée. Des traitements empiriques tels que l’association interféron alpha/ribavirine ou la chloroquine dans le traitement des arthrites n’ont pas fait la preuve de leur efficacité. Pour les formes les plus graves, une prise en charge en réanimation avec ventilation mécanique, épuration extrarénale, et amines vasopressives peut s’avérer nécessaire. Prévention Il n’existe pas de vaccin utilisable à titre préventif. La prévention se fonde donc sur la protection individuelle contre les piqûres et l’éradication des moustiques vecteurs de l’infection. La protection contre les piqûres est limitée par l’activité diurne du moustique, la moustiquaire est néanmoins indiquée pour les patients virémiques hospitalisés ainsi que pour les enfants et les personnes âgées alitées ou faisant la sieste. Les répulsifs sont efficaces, mais contraignants. La résistance des œufs et des larves, ainsi que leur présence possible dans tous les points d’eau stagnante aussi bien naturels qu’artificiels, rend l’éradication longue, astreignante et coûteuse tant pour la population que pour l’écosystème. CONCLUSION Les complications neurologiques liées à l’infection par le virus Chikungunya étaient quasi inconnues avant les épidémies survenue sur l’île de La Réunion et en Inde en 2006. Bien que comptant parmi les tableaux les plus graves, avec les hépatites et les myocardites, elles restent exceptionnelles, avec une incidence inférieure à 0,05 %. Les cas mortels concernent essentiellement les sujets âgés fragiles avec comorbidités ou les nouveau-nés infectés par transmission materno-foetale ; la responsabilité des atteintes neurologiques dans l’évolution fatale reste incertaine. Cette revue est l’occasion de signaler que l’InVS et la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) ont mis en place une étude nationale sur les encéphalites aiguës infectieuses et postinfectieuses de l’enfant et de l’adulte non infectés par le VIH, hospitalisés du 1er janvier au 31 décembre 2007 [15]. Elle devrait permettre d’en connaître mieux les étiologies et d’en préciser les outils diagnostiques. Références 1. Site de l’Institut de veille sanitaire : http://www.invs.sante.fr. 2. Ravi V. Re-emergence of chikungunya virus in India. Indian J Med Microbiol 2006 ; 24 : 83-4. 3. Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, et al. Beyond viruses : clinical profiles and etiologies associated with encephalitis. 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West Nile virus meningomyeloencephalitis—value of interferon assays in primary encephalitis. Ann Med Int 1984 ; 135 : 460-3. Pour en savoir plus Site de l’enquête nationale méningoencéphalite 2007 http ://www.invs.sante. fr/display/?doc=surveillance/ encephalites_2007/index.htm. Sites à consulter : http ://www.sante. gouv.fr ; http ://www.chikungunya.net. Et toujours + sur www. webneurologie.com neurologie.com | vol. 1 n°1 | mars 2009 11