La neuropathie autonome digestive du patient diabétique

205 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
Dossier
thématique
L
es fonctions motrices, senso-
rielles et sécrétoires du système
digestif sont modulées par l’in-
teraction du système nerveux auto-
nome (sympathique et parasympa-
thique) avec un système périphérique
mais intrinsèque au tube digestif.
Les symptômes digestifs sont fré-
quents chez le sujet diabétique, a
fortiori si le diabète est ancien. Des
études transversales révèlent qu’en-
viron trois quarts des patients diabé-
tiques ambulatoires ou hospitalisés
ont des plaintes digestives fonction-
nelles (1). Ces troubles sont souvent
rapportés à la neuropathie autonome,
mais d’autres facteurs interviennent
comme, par exemple, les modifi-
cations rapides de la glycémie. Ils
sont souvent négligés par le patient
mais aussi par le clinicien, car peu
spécifiques et non systématiquement
identifiés comme des signes de neu-
ropathie diabétique.
La principale atteinte digestive du
sujet diabétique est la gastroparésie.
Il s’agit d’un syndrome caractérisé
par un retard de la vidange gastrique
en l’absence d’obstacle mécanique,
associé à des signes de motricité
gastrique anormale. Cette complica-
tion chronique est assez mal connue
ou mal identifiée, mais il faut l’évo-
quer car elle retentit inévitablement
sur l’équilibre glycémique, en parti-
culier chez le sujet diabétique insu-
linotraité. En effet, une vidange
gastrique retardée peut perturber la
synchronisation entre l’action de
l’insuline exogène et les apports
glucidiques. Les atteintes motrices
de l’œsophage, de l’intestin grêle,
du côlon et du sphincter anal ne
bénéficient le plus souvent que d’un
La neuropathie autonome digestive
du patient diabétique
Diabetic autonomic neuropathy affecting the gastrointestinal tract
Philip Böhme, Caroline Bourgeois, Bruno Guerci*
* Service de diabétologie et de nutrition, CHU de Nancy, hôpital Jeanne-d’Arc, Toul.
La prévalence des symptômes digestifs atteint 75 % chez les sujets
diabétiques. Elle est plus importante chez les femmes et les diabétiques
de type 2. Plus les symptômes digestifs sont fréquents, plus l’équilibre
glycémique paraît mauvais.
La neuropathie autonome digestive du sujet diabétique concerne essen-
tiellement l’œsophage, l’estomac, le grêle, le côlon et le sphincter anal.
Les facteurs physiopathologiques impliqués dans la neuropathie auto-
nome digestive diabétique sont multiples : neurologiques avant tout (neuro-
pathie autonome, diminution du nombre de cellules de Cajal), mais également
métaboliques (hyperglycémie aiguë), hormonaux et immunologiques.
La gastroparésie diabétique est présente chez au moins un tiers des patients.
Le contexte est souvent typique : diabète de type 1, diabète ancien, associa-
tion à d’autres formes de neuropathie autonome (en particulier cardiaque).
Les signes d’appels sont digestifs, mais également métaboliques : instabilité
glycémique et hypoglycémies postprandiales précoces non expliquées.
L’utilisation du holter glycémique est utile au dépistage de la gastroparésie
diabétique. La réalisation d’une gastroscopie est nécessaire : pour éliminer un
obstacle, d’une part, et pour visualiser des résidus alimentaires à jeun, d’autre
part. Parmi les examens mesurant la vidange gastrique, la scintigraphie avec
un repas test marqué paraît être celui qui est le plus proche de la physiologie.
La vidange gastrique est considérée comme anormale si le pourcentage
de rétention dépasse 60 % à la 2
e
heure et 10 % à la 4
e
heure. La sévérité
de la gastroparésie diabétique est estimée par le pourcentage de rétention
4 heures après l’ingestion du repas test ; la gastroparésie peut être minime
(10 à 15 %), modérée (16 à 35 %) ou sévère (> 35 %).
La prise en charge comporte en première intention des adaptations
nutritionnelles et thérapeutiques (répartition optimale des glucides, ajus-
tement du type et de l’horaire des insulines prandiales). Le recours à des
médicaments prokinétiques à visée gastrique comme le métoclopramide,
la dompéridone, voire l’érythromycine est souvent utile, a fortiori s’il existe
une symptomatologie digestive. Les systèmes récents de stimulation neuro-
musculaire gastrique ont donné des premiers résultats très prometteurs.
Mots-clés : Diabète – Neuropathie autonome – Gastroparésie – Scintigra-
phie gastrique – Médicaments prokinétiques – Stimulation gastrique.
Keywords: Diabetes mellitus – Autonomic neuropathy – Gastroparesis
– Gastric scintigraphy – Prokinetic drugs – Gastric stimulation.
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thématique
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Figure 1. Schéma simplifié des fonctions du système nerveux autonome au niveau du système
digestif.
Système nerveux
sympathique Système nerveux parasympathique
Ganglion
cœliaque
Nerf vague
Ganglions
mésentériques
supérieurs et
inférieurs
➚ motilité
➚ sécrétions
➘ sphincters
➘ motilité
➘ sécrétions
➚ sphincters
traitement à visée symptomatique.
En revanche, la gastroparésie diabé-
tique (GD) peut désormais bénéficier
d’une panoplie de thérapeutiques
complémentaires associant des
mesures conventionnelles (mesures
nutritionnelles et insuliniques, médi-
cations antiémétiques et prokinéti-
ques) ou plus novatrices comme la
neurostimulation gastrique, dispo-
nible depuis peu.
Rappels physiologiques
Le tube digestif possède une inner-
vation intrinsèque qui joue un rôle
important dans l’organisation de
sa motricité, puisqu’il est capable
d’organiser des mouvements péri-
staltiques. Ce type de mouvement
permet la propulsion des aliments
dans le tube digestif. À distance
des repas, le tube digestif est quasi
immobile. Cependant, toutes les
100 minutes environ, une onde péri-
staltique parcourt très lentement le
tube digestif, de l’estomac jusqu’au
cæcum : c’est le complexe moteur
migrant (CMM). Quand l’onde est
parvenue au cæcum, une nouvelle
onde commence dans l’estomac. La
motiline, sécrétée par des cellules
endocrines de l’intestin grêle,
renforce l’onde de contraction. Le
CMM, en évacuant périodiquement
le contenu de l’intestin, prévient la
stagnation des aliments et la pullu-
lation microbienne. Le système
nerveux autonome (SNA) assure
une régulation extrinsèque de ces
fonctions. L’innervation parasympa-
thique est représentée par les pneumo-
gastriques (ou vagues), qui innervent
l’œsophage, l’estomac, le pancréas,
l’intestin grêle, le côlon ascendant et
transverse, et par les nerfs pelviens
qui proviennent du contingent sacré
du parasympathique et innervent le
côlon descendant et le rectum. L’in-
nervation sympathique est repré-
sentée par les nerfs splanchniques
provenant des ganglions cœliaques et
mésentériques. Le système nerveux
parasympathique augmente la moti-
lité, stimule les sécrétions et inhibe
les sphincters. Le système nerveux
sympathique diminue la motilité,
inhibe les sécrétions et stimule les
sphincters (figure 1).
Au cours de la prise alimentaire,
l’œsophage propulse les aliments
mâchés de haut en bas grâce aux
mouvements péristaltiques et à la
coordination des sphincters supé-
rieur et inférieur. La motricité
de l’estomac est plus complexe
(figure 2). À l’état de jeûne, la
motricité gastrique fluctue en cycles
de 100 mn environ selon le CMM :
inactivité de 40 mn, contractions
irrégulières pendant 50 mn, contrac-
tions régulières et lentes à un rythme
de 3 par minute pendant 5 à 10 mn.
Le pacemaker gastrique comporte
des cellules de Cajal (de type 1) au
niveau de la grande courbure qui
produisent une activité électrique en
vague lente à la fréquence d’environ
trois cycles par minute (fréquence
maximale des contractions antrales).
Cette activité électrique se propage
de manière circulaire et vers le bas
sous la forme d’une onde de dépo-
larisation/repolarisation incomplète.
Ces vagues arrivent en continu
tandis que l’activité de contractions
péristaltiques est déclenchée par
le repas. Sur le plan anatomique,
le fundus est une zone de stockage
de l’alimentation, alors que l’antre
et le pylore assurent le broyage et
l’évacuation du bol alimentaire. La
vidange de l’estomac résulte ainsi de
contractions toniques du fundus et
de contractions rythmées de l’antre
auxquelles s’opposent des contrac-
tions du pylore et du duodénum.
Cette vidange est par ailleurs
influencée par la viscosité du bol
alimentaire et sa densité calorique,
ce qui explique certaines variations
selon que l’alimentation est solide
et/ou liquide, et plus ou moins riche
en lipides et en fibres.
À son arrivée dans le grêle, le bol
alimentaire induit un rétrocontrôle
neurohormonal (cholécystokinine,
GLP-1, peptide YY) qui va dans un
premier temps induire une relaxa-
tion du fundus, réprimer les contrac-
tions antrales et stimuler les activités
tonique et phasique du pylore dans
le but de maintenir une vidange
gastrique assez régulière d’environ
2 à 3 kcal/mn. Chez l’individu sain,
la moitié environ du contenu de
l’estomac est extériorisée vers le

207 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
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Figure 2. Anatomie et physiologie simplifiées de l’estomac (d’après [2, 3]).
Fundus
Corps
Vagues
péristaltiques
Duodénum
Pylore
Antre
60 s
1 mV
P
a
c
e
m
a
k
e
r
a
r
e
a
Cellules de Cajal
Vagues lentes
(fréquence de 3x/mn)
Relaxation du fundus
Contractions phasiques
et toniques du pylore
Rétrocontrôle
du grêle
L’antre mélange
les aliments
duodénum en une à deux heures,
et seule une très faible partie de ce
repas sera conservée après quatre
heures. L’activité motrice de l’in-
testin grêle décrit une onde péris-
taltique à jeun et des contractions
irrégulières dans les suites d’un
repas. La motilité du côlon décrit
aussi un rythme nycthéméral avec
un minimum d’activité durant le
sommeil. Des contractions de haute
amplitude permettent le transit des
selles. La distension du rectum, qui
induit la relaxation du sphincter anal
interne et les contractions colorec-
tales, permet la défécation.
Physiopathologie de la
neuropathie autonome
digestive du patient
diabétique
Les mécanismes d’atteinte du SNA
ne sont pas élucidés. Les facteurs
impliqués sont multiples : agression
métabolique directe, atteinte vascu-
laire, déficit en facteurs neurohor-
monaux tels la Met-enképhaline, la
sérotonine, le calcitonin gene related
peptide (CGRP), la substance P et le
neuropeptide Y (2, 4, 5). Les modèles
animaux déficients en insuline présen-
tent des lésions axonales du SNA
(réduction des axones myélinisés du
tronc vagal et des ganglions de la
racine dorsale) et des nerfs entériques,
une réduction du nombre de cellules
de Cajal (le pacemaker de l’estomac)
et des anomalies des muscles lisses
(4, 6). Récemment, une équipe de
Saint-Louis a montré chez des souris
rendues diabétiques par la streptozo-
tocine que la réintroduction du facteur
neurotrophique glial-cell line-derived
neurotrophic factor (GDNF) amélio-
rait la vidange gastrique. Cet effet
passerait par un rehaussement de
l’activité PI3-kinase, qui est normale-
ment altérée au niveau des afférences
vagales chez ces animaux diabétiques
(7). L’activité de la NO-synthase est
réduite chez les animaux diabétiques,
alors que le NO est l’un des éléments
clés pour la régulation de la motilité
gastrique (8). Chez l’homme, l’al-
tération des sécrétions d’insuline
et d’insulin growth factor-1 (IGF1)
entraîne une diminution du stem cell
factor (SCF), qui est le seul facteur
de croissance connu pour les cellules
de Cajal, dont la diminution, voire la
quasi-disparition, est observée chez
les sujets atteints de gastroparésie
diabétique (9). Des mécanismes auto-
immuns ont également été proposés
pour expliquer l’atteinte des fibres
nerveuses du SNA chez le diabétique
de type 1 (10).
La contribution de l’hyperglycémie
aiguë par rapport à l’hyperglycémie
chronique sur les atteintes motrices du
tractus digestif reste à préciser. Dans
un échantillon de 40 jeunes sujets
diabétiques de type 1 ne présentant
aucun signe de neuropathie autonome,
S. Cucchiara et al. montrent qu’une
glycémie comprise entre 16 et 20 mm/l
ralentit la digestion des aliments
solides et liquides comparativement à
une glycémie située entre 5 et 8 mm/l
dans une population témoin (11). Un
autre travail confirme que l’hypergly-
cémie aiguë ralentit effectivement la
vidange gastrique de 19 à 51 % selon
les critères diagnostiques utilisés.
Ce ralentissement de la digestion est

208 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
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même retrouvé pour des hyperglycé-
mies plus modérées, à savoir 8 mm/l
contre 4 mm/l, chez des sujets diabé-
tiques ou non (12). De plus, la qualité
de la vidange gastrique retentit sur
les excursions glycémiques postpran-
diales, rendant compte de 35 % de la
variance du pic glycémique postpran-
dial. Inversement, l’effet bénéfique
de la normalisation glycémique sur
les paramètres de vidange a été mis
en évidence. L’hypoglycémie, quant
à elle, accélère la vidange gastrique,
y compris en cas de ralentissement
préalable de la vidange gastrique.
Les mécanismes par lesquels l’hyper-
glycémie altère la motilité des voies
digestives impliquent des atteintes
directes du nerf vague, une anomalie
de synthèse des prostaglandines et une
réponse anormale du système nerveux
central en termes d’activité efférente
du nerf vague sous l’effet de l’hyper-
glycémie (4).
Les différentes atteintes
de la neuropathie
autonome digestive
du patient diabétique
À ce jour, un seul questionnaire
concernant la symptomatologie
digestive du patient diabétique a été
validé à grande échelle : le Diabetes
Bowel Symptom Questionnaire (1).
La prévalence des symptômes diges-
tifs au cours du diabète varie de 16 à
76 % selon les études (1). Elle semble
plus importante chez les femmes et
les patients diabétiques de type 2.
Chez près de 9 000 sujets interrogés,
plus les symptômes digestifs sont
fréquents, plus l’équilibre glycé-
mique est mauvais (13).
Atteintes de l’œsophage
Le transit œsophagien est perturbé
chez 40 à 60 % des sujets diabé-
tiques (types 1 et 2), a fortiori si le
diabète est ancien (14). La majorité
des patients diabétiques atteints de
troubles œsophagiens présentent
une neuropathie autonome asso-
ciée (15). Les symptômes le plus
souvent rapportés sont des brûlures,
un pyrosis, des régurgitations et une
dysphagie. Des érosions iatrogènes
après ingestion de médicaments sont
également mentionnées. Les anoma-
lies neuromusculaires comportent
une diminution de l’amplitude et
de la fréquence des contractions
œsophagiennes, une diminution de
la pression basale du sphincter infé-
rieur et une désorganisation du péris-
taltisme du corps de l’œsophage. Ces
anomalies sont dépistées au moyen
d’une manométrie œsophagienne.
La neuropathie autonome est impli-
quée car l’augmentation du tonus
parasympathique est associée aux
perturbations neuromusculaires de
l’œsophage chez le sujet diabétique.
De plus, des études in vitro et in vivo
montrent que l’hyperglycémie chro-
nique entraîne un remodelage de la
paroi de l’œsophage, qui devient
plus rigide (15). Le traitement de
ces anomalies œsophagiennes reste
exclusivement symptomatique,
avec un recours privilégié aux anti-
acides, aux antisécrétoires et aux
agents prokinétiques en cas de stase
gastrique associée.
Atteintes de l’estomac
La gastroparésie est la principale
atteinte digestive liée à la neuropa-
thie autonome chez le sujet diabé-
tique, mais sa prévalence reste
difficile à évaluer. Un tiers des cas
de gastroparésie paraissent attribua-
bles au diabète et 30 % des diabéti-
ques présentent une gastroparésie.
Les diabétiques de type 1 sont plus
concernés que les diabétiques de
type 2. La prévalence de la GD est
comprise entre 11 et 18 % si l’on
tient compte uniquement d’une
symptomatologie digestive qui est
peu spécifique. Elle atteint cependant
65 % si l’on effectue des tests objec-
tifs comme la scintigraphie gastrique
(17). Un pour cent des patients
atteints de GD présenteraient des
symptômes sévères réfractaires aux
traitements médicamenteux conven-
tionnels. La GD n’est pas un facteur
supplémentaire et indépendant de
mortalité dans la population diabé-
tique (18). En dehors du diabète,
les principales causes connues de
gastroparésie chronique sont la
chirurgie (13 %), la maladie de
Parkinson (7,5 %), les connectivites
(4,8 %), les pseudo-obstructions
(4,1 %). D’autres pathologies plus
rares se partagent 6 % des causes, et
36 % des gastroparésies sont consi-
dérées comme idiopathiques. Enfin,
l’utilisation chez le sujet diabétique
de nouveaux médicaments comme
les analogues de l’amyline et le
GLP-1 pourrait à l’avenir révéler ou
aggraver un retard préexistant de la
vidange gastrique.
La GD est caractérisée par une dimi-
nution de la motilité de l’antre en
période postprandiale et un défaut de
synchronisation entre les pressions
de l’antre et du duodénum, associés
à des perturbations du tonus à jeun
et à des perturbations d’adaptation du
fundus en début de repas (5). Lors de
la digestion, les liquides sont redistri-
bués au niveau de l’estomac distal et
le volume de l’antre augmente, alors
que la rétention d’aliments solides
s’accentue au niveau de la partie
proximale de l’estomac. Les facteurs
pouvant induire une GD sont multi-
ples : ils sont d’ordre neurologique
pour la plupart (cf. supra), mais
également métaboliques et hormo-
naux (3, 5). Les anomalies du SNA
paraissent largement impliquées
dans la physiopathologie de la GD,
puisque celle-ci est plus fréquente
chez les sujets diabétiques présentant
une neuropathie autonome cardiaque
(4, 19). La GD est liée à une atteinte
du nerf vague, ce qui explique que
les manifestations cliniques se
rapprochent de celles observées après
vagotomie. Les effets de l’hypergly-
cémie aiguë sur la vidange gastrique
sont commentés plus haut. D’autres
facteurs semblent impliqués dans la
physiopathologie de la GD comme

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Figure 3. Dépistage de la gastroparésie diabétique par holter glycémique (d’après [22]).
A : holter glycémique d’un sujet non diabétique ; B : holter glycémique d’un sujet diabétique
sans gastroparésie ; C : holter glycémique d’un sujet diabétique avec gastroparésie.
Glycémie (mg/dl)
Glycémie (mg/dl)
Glycémie (mg/dl)
Début du repas test
Début du
repas test
Début du repas test
21 g de jus d’orange pour cause
d’hypoglycémie
Fin du repas test
la motiline, le glucagon ou la ghré-
line (20). Chez le sujet normal, la
concentration en ghréline augmente
avant le repas et diminue au cours de
la période postprandiale. Plusieurs
études révèlent que la ghréline initie
la prise alimentaire. La concentration
de ghréline circulante est très élevée
dans les états de balance énergétique
négative comme l’anorexie mentale
ou la cachexie, voire chez le sujet
obèse qui perd du poids. À l’inverse,
elle est diminuée en cas d’hypergly-
cémie chronique et d’obésité. Chez
l’animal, elle intensifie la motricité
et donc la vidange gastrique par l’in-
duction du CMM via le système vagal
(21). Chez des sujets présentant une
GD, la ghréline est initialement basse
en dehors des repas, et n’augmente
pas ou peu avant le repas compara-
tivement à des sujets contrôles. Il
existe ainsi une diminution du relar-
gage de ghréline dans la GD, cette
altération semblant s’expliquer par
une dysfonction vagale (20).
Les signes d’appel de la GD sont
peu spécifiques. Les plus fréquents
sont la pesanteur abdominale et la
sensation de plénitude. La symp-
tomatologie reste néanmoins très
variable : satiété précoce, nausées,
vomissements, inconfort, dilatation
et parfois douleurs gastriques. Les
formes graves ont pour conséquence
une déshydratation, une anorexie,
voire une dénutrition avec des trou-
bles électrolytiques. Les troubles
métaboliques interpellent aussi le
clinicien diabétologue. La situation
la plus évocatrice est représentée par
une incidence augmentée d’hypogly-
cémies postprandiales précoces chez
un sujet dont le diabète est ancien
et/ou associé à d’autres formes de
neuropathie autonome, en particulier
cardiaque. Ces fluctuations glycémi-
ques majorent le déséquilibre glycé-
mique global et altèrent la qualité de
vie du sujet diabétique. Les outils de
mesure en continu de la glycémie
(figure 3) permettent de dépister
aisément des hypoglycémies post-
prandiales précoces caractéristiques
de la GD (22).
Lorsque le diagnostic de GD est
suspecté, d’autres examens complé-
mentaires sont à discuter. La réali-
sation d’une endoscopie digestive
(gastroscopie) est indispensable pour
éliminer un obstacle. Le diagnostic
de gastroparésie est évoqué par la
présence de résidus alimentaires
à distance d’un repas et après une
période de jeûne. Dans les formes les
plus sévères mais aussi les plus rares,
la présence d’un bézoard confirme le
diagnostic de GD. Inversement, une
gastroscopie normale n’élimine pas
le diagnostic de GD. La scintigra-
phie gastrique est un test de vidange
gastrique utilisant des isotopes
stables. Elle constitue désormais
l’examen de référence pour affirmer
l’existence d’un retard à la vidange
gastrique (5). L’examen est effectué à
jeun et en position debout. Le retard
de vidange gastrique est établi sur la
détermination du T50 % (temps néces-