Rôle(s) de la protéine cellulaire gC1qR dans les cycles viraux
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revue Virologie 2012, 16 (2) : 85-94 Rôle(s) de la protéine cellulaire gC1qR dans les cycles viraux Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Cécile Lagaudrière-Gesbert1 Maija Purvina2 Nadine Assrir3 Jean-Michel Rossignol4 1 Laboratoire de virologie moléculaire et structurale, UPR 3296, 91198 Gif-sur-Yvette, France 2 Université de Versailles - Saint-Quentin-en-Yvelines, laboratoire de génétique et biologie cellulaire, EA 4589, 78035 Versailles, France 3 Institut de chimie des substances naturelles, UPR 2301, 91198 Gif-sur-Yvette, France 4 Université Paris-Sud, laboratoire évolution, génomes et spéciation, UPR 9034 et IDEEV FR 3284 CNRS, avenue de la Terrasse, 91198 Gif-sur-Yvette, France <[email protected]> Résumé. La protéine cellulaire gC1qR (aussi connue sous le nom de HABP1, p32, p33 ou TAP) a été identifiée par différents groupes comme une partenaire de plusieurs protéines virales. Présente initialement dans la mitochondrie, elle est aussi retrouvée à la surface de la cellule ou dans le noyau. Dans la cellule normale, les fonctions qui lui sont attribuées sont liées à ces trois localisations subcellulaires : apoptose pour la localisation mitochondriale, épissage pour la localisation nucléaire et réponses immunitaires et inflammatoires pour la localisation membranaire. La diversité de ses fonctions, liée à la diversité des fonctions des protéines virales avec lesquelles elle interagit, en fait une protéine intrigante dont le rôle dans les cycles viraux n’est pas totalement élucidé. Le but de cette revue est de résumer brièvement les connaissances actuelles sur gC1qR, d’évoquer plus en détail les rôles envisagés pour les complexes gC1qR-protéines virales, qu’ils soient démontrés ou encore hypothétiques et de proposer un modèle pour les rôles potentiels de gC1qR dans les cycles viraux. Mots clés : gC1qR, p32, persistance, mitochondrie, trafic cellulaire Abstract. The cellular protein gC1qR (also named HABP1, p32, p33 or TAP) has been identified as a partner of several viral proteins belonging to different virus families. gC1qR is a mitochondrial protein also present at the cell surface and in the nucleus. In normal cells, gC1qR seems involved in diverse biological processes related to its cellular localization. gC1qR could be involved in apoptosis in mitochondria, in RNA splicing in the nucleus or in immune and inflammatory responses at the cell surface. The multiple functions of gC1qR, as the variety of its viral partners, raise the question of its possible function(s) in the viral cycle. The goal of this review is to: (i) summarize what is known about gC1qR, (ii) focus on the demonstrated or hypothetical functions of the gC1qR-viral proteins complexes reported in the literature and (iii) propose a model on the possible roles of gC1qR in the viral life cycles. Key words: gC1qR, p32, persistence, mitochondria, cellular trafficking doi:10.1684/vir.2012.0443 Introduction Les infections virales reposent sur des mécanismes dans lesquels interviennent non seulement des protéines codées par le génome viral mais aussi des protéines cellulaires. La littérature propose très régulièrement de nouveaux exemples de ces interactions entre protéine virale et protéine cellulaire, composante d’une machinerie cellulaire détournée par un virus (traduction, épissage, export-import nucléaire) ou Tirés à part : J.-M. Rossignol Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 impliquée dans la défense de l’hôte. En revanche, il existe peu d’exemples de protéines cellulaires ayant plusieurs fonctions et localisations cellulaires, interagissant avec différentes protéines virales et pouvant être impliquées dans différentes étapes du cycle viral, selon le virus considéré. La protéine gC1qR (aussi connue sous le nom de p32, p33, HABP1 ou encore TAP) relève de ce cas de figure. En effet, la protéine gC1qR (seule cette dénomination sera utilisée dans la suite du texte) a plusieurs localisations subcellulaires (membrane plasmique, cytoplasme, noyau, mitochondrie). Par ailleurs, elle a été jusqu’à présent retrouvée associée à 16 protéines virales ayant des 85 Pour citer cet article : Lagaudrière-Gesbert C, Purvina M, Assrir N, Rossignol JM. Rôle(s) de la protéine cellulaire gC1qR dans les cycles viraux. Virologie 2012; 16(2) : 85-94 doi:10.1684/vir.2012.0443 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. revue fonctions différentes, ces protéines appartenant à plusieurs familles virales (Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Retroviridae et Togaviridae). La situation est donc complexe, puisque : – les interactions protéine virale-gC1qR ont été observées dans tous ces compartiments cellulaires ; – chacune de ces protéines virales a un rôle différent ; – gC1qR serait une protéine multifonctionnelle. Dans cette revue, nous allons tout d’abord faire un bref rappel sur les différentes fonctions et localisations décrites pour gC1qR dans les cellules non infectées. Ensuite, nous ferons le point des connaissances sur les interactions protéines virales-gC1qR et leurs implications dans la modulation de certaines fonctions cellulaires. Enfin, nous proposerons un modèle permettant d’expliquer comment gC1qR est impliquée dans différentes stratégies virales. Biosynthèse, structure tridimensionnelle et localisation subcellulaire de gC1qR La protéine humaine gC1qR, codée par le gène C1QBP est exprimée de façon ubiquitaire [1]. Elle est synthétisée sous la forme d’une préprotéine de 282 aminoacides qui contient à son extrémité N-terminale, un signal de localisation à la mitochondrie [2]. La protéine mature (209 aminoacides) a un pI acide de 4,15 [3]. La résolution de sa structure tridimensionnelle par cristallographie révèle une structure assez peu courante, avec une hélice ␣ en N-terminal suivie de sept feuillets  et de deux hélices ␣ en C-terminal (figure 1) [4]. La structure quaternaire majoritaire est un homotrimère (figure 1A), avec une distribution asymétrique des charges sur les deux faces de la molécule [4] mais une forme hexamérique a aussi été observée dans un environnement oxydant [5]. L’ensemble de ces résultats suggère que la conformation et le degré d’oligomérisation de gC1qR varient en fonction de son microenvironnement physicochimique, permettant ainsi d’assurer différentes fonctions [5]. En ce qui concerne sa localisation cellulaire, il convient de distinguer les travaux effectués avec la protéine gC1qR endogène de ceux réalisés avec des protéines gC1qR étiquetées, ce qui peut conduire à une localisation artéfactuelle de la protéine [6]. En conséquence, nous avons considéré dans ce cadre uniquement les résultats obtenus avec la protéine gC1qR endogène. Comme nous l’avons mentionné ci-dessus, une des localisations de la protéine gC1qR est la mitochondrie, peut être la matrice mitochondriale comme son homologue chez Saccharomyces cerevisiae [7]. Une localisation nucléaire a C-ter N-ter Panneau A Panneau B Figure 1. Structure de gC1qR. Panneau A) Structure quaternaire de gC1qR. La structure est tirée de la Protein Data Bank (pdb1P32) et les boucles absentes (invisibles dans les cartes électroniques) ont été modélisées à partir du serveur Swiss-MODEL (http://swissmodel.expasy.org/). Chaque monomère a sa propre coloration (magenta, vert et cyan). Panneau B) Représentation tridimensionnelle d’un monomère de gC1qR. La région incluant les zones d’interaction des protéines virales est indiquée en bleu (tableau 1). Les chaînes latérales des résidus acides présentes dans cette partie de gC1qR sont représentées en rouge. Les extrémités aminoterminale et carboxyterminale sont indiquées respectivement par les abréviations N-ter et C-ter. 86 Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. aussi été décrite [8, 9] tout comme une relocalisation dans le réseau golgien après la rupture de l’enveloppe nucléaire lors de la mitose [10]. Enfin, gC1qR a été mise en évidence à la membrane plasmique bien qu’elle ne possède ni segment transmembranaire ni ancre GPI [1]. Il a donc été postulé que gC1qR s’associe à une ou plusieurs protéines intrinsèques de la membrane [11], ce qui pourrait être favorisé par sa présence dans la voie de sécrétion [12]. Rôles putatifs de gC1qR dans le métabolisme cellulaire À l’origine, gC1qR a été mise en évidence par son association avec le facteur d’épissage ASF/SF2, ce qui suggérait un rôle dans le métabolisme de l’ARN [13]. Quelques années plus tard, Petersen-Mahrt et al. ont affiné cette hypothèse en proposant que gC1qR inhibe la fonction d’ASF/SF2 en empêchant une association stable entre l’ARN et ce facteur [14]. Sachant que ASF/SF2 active ou réprime l’épissage selon son site de fixation sur le pré-ARN [15], gC1qR pourrait intervenir indirectement dans cette régulation en bloquant l’interaction entre ASF/SF2 et le pré-ARN. Ensuite, la démonstration d’une interaction de gC1qR avec le facteur de transcription CBF/NF-Y a suggéré un rôle inhibiteur de gC1qR dans la régulation de la transcription [16]. Plus récemment, il a été décrit que gC1qR a la propriété de transporter le facteur d’épissage U2AF26 à travers la membrane nucléaire [17], les auteurs suggérant que gC1qR pourrait avoir le même rôle pour d’autres protéines cellulaires ou virales, en accord avec le fait que gC1qR n’entrerait dans le noyau que de façon transitoire [9]. Deux rôles liés à la localisation mitochondriale de gC1qR ont été proposés. Le premier repose sur l’analyse structurale de la protéine. Selon Jiang et al., grâce aux charges négatives présentes sur une des faces du trimère, gC1qR stockerait des ions Ca++ . Ainsi, gC1qR pourrait moduler la concentration en Ca++ dans la matrice mitochondriale et, en conséquence, l’ouverture du pore de perméabilité mitochondrial impliquée dans l’apoptose [4]. Cette hypothèse a ensuite été confirmée par les travaux montrant un effet proapoptotique de gC1qR [18]. Très récemment, il a été suggéré que gC1qR soit un régulateur du métabolisme tumoral en empêchant la glycolyse de se mettre en place au détriment de la phosphorylation oxydative dans les cellules tumorales [19]. Le dernier rôle de gC1qR est lié au système immunitaire. En 1994, gC1qR a été caractérisée comme le récepteur du facteur C1q du complément et, en conséquence, dénommée gC1qR [1]. Cette association suggère son implication dans les processus inflammatoires [20], hypothèse appuyée par Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 le fait que gC1qR s’associe avec le kininogène [21, 22] et la fibrine-fibrinogène [23]. Plus récemment, il a été montré que gC1qR inhibe les réponses antivirale médiées par RIG-I et MDA5 [24, 25]. Bien qu’il ne s’agisse pas du sujet de cette revue, notons que gC1qR à la surface de la cellule est sans doute le récepteur permettant l’entrée de pathogènes non viraux dans la cellule [26-28]. Les différentes localisations subcellulaires et les différents rôles proposés font donc de gC1qR une protéine particulièrement intrigante. Avant d’évoquer les partenaires viraux de gC1qR, il faut souligner que, comme le montre la figure 1B, les zones de gC1qR qui interagissent avec les protéines virales présentent de nombreux résidus acides. Comme beaucoup de protéines virales partenaires sont basiques, la spécificité de ces interactions peut être mise en doute. Ce point a été pris en compte par les auteurs et les expériences adéquates, sur lesquelles nous ne reviendrons pas, ont permis d’exclure cet éventuel artéfact. Le tableau 1 récapitule, virus par virus, les différentes données présentées ci-dessous. Un rôle de gC1qR dans le contrôle de l’expression des gènes viraux ? Aussi bien au niveau cellulaire que dans le cadre de son association à une protéine virale, historiquement la fonction attribuée à gC1qR est liée au contrôle de l’expression des gènes viraux par une modulation de la transcription, de l’épissage ou de l’export des ARN non épissés. Une modulation de la transcription virale via gC1qR peut être tout d’abord envisagée. En effet, des observations portant sur l’expression des gènes de quatre herpesvirus, du virus de la grippe et de l’adénovirus (AdV) vont dans le sens de cette hypothèse. En ce qui concerne les herpesvirus, les observations concernent, d’une part, le human cytomegalovirus (HCMV), un virus de la classe des herpesvirus bêta et, d’autre part, trois gammaherpesvirus. Pour HCMV, deux protéines virales, pUL84 et pUL97, interagissent avec gC1qR. La protéine pUL84 est une phosphoprotéine à propriétés multiples : inhibition de l’activation de la transcription médiée par IE2, activité UTPase, liaison à l’ARN, présence dans le noyau et le cytoplasme. Elle est très vraisemblablement la protéine qui permet l’assemblage du complexe de réplication dans le cycle lytique. Si l’association de pUL84 avec gC1qR est clairement documentée par des expériences de protéomique et de co-immunoprécipitation dans des cellules infectées par HCMV, la fonction du complexe ne peut actuellement que faire l’objet d’hypothèses. La plus vraisemblable est que gC1qR puisse réguler l’activation transcriptionnelle du promoteur oriLyt [29]. Quant au complexe pUL97-gC1qR, 87 revue Tableau 1. Partenaires viraux de gC1qR. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Protéine virale Résidus impliqués dans l’association Rôle proposé de gC1qR ou du complexe Références Adénovirus Protéine V Arginine-lysine Transport mitochondrie noyau [8] EBV EBNA-1 Répétitions arginine-glycine Régulation de l’activité transcriptionnelle [34-36] HBV P22 Îlots arginine Inhibition de la prolifération des lymphocytes T ? [45, 66] HCMV pUL84 pUL97 IE63 ND ND Îlot riche en arginine Régulation de l’activité transcriptionnelle Recrutement à la membrane nucléaire Export des ARN [29] [57] [50] Région contenant des charges positives Inhibition de la prolifération des lymphocytes T [64] Non chargé Région basique ND Déplétion des lymphocytes T Export des ARN Modulation de l’épissage [60] [39, 47] [40, 41] Région contenant des charges positives Régulation de l’activité transcriptionnelle [71] Virus de la rubéole Protéine de capside Îlots arginine Redistribution cellulaire des mitochondries [52, 53] White Spot syndrome virus ND Inhibition de la réplication [72] HCV Protéine core VIH gp41 Rev Tat MHV-68 M2 Les résidus impliqués dans l’association à gC1qR sont indiqués ainsi que le rôle proposé du complexe ou de la protéine cellulaire dans le cycle viral. EBV : virus d’Epstein-Barr ; EBNA-1 : Epstein-Barr nuclear antigen-1 ; HBV : virus de l’hépatite B ; HCMV : human cytomegalovirus ; HCV : virus de l’hépatite C ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; MHV-68 : gammaherpes murin 68 ; ND : non déterminé. il jouerait un rôle dans le transport cellulaire (voir cidessous). Durant la phase de latence, les gammaherpesvirus se répliquent de façon épisomique dans les cellules infectées. Chez les Rhadinovirus, une sous-famille des gammaherpesvirus, le produit de l’open reading frame (ORF) 73, la protéine latency-associated nuclear antigen (LANA), joue aussi un rôle essentiel dans le maintien du génome dans sa forme épisomale durant la latence [30]. Dans les cellules infectées par l’herpesvirus du singe Saïmiri (HVS), gC1qR a été identifiée comme un des partenaires cellulaires de LANA, les deux protéines agissant de façon synergique dans l’activation transcriptionnelle de certains promoteurs [31]. Dans le cas du virus d’Epstein-Barr (EBV), la réplication requiert la protéine Epstein-Barr nuclear antigen-1 (EBNA-1), une des rares protéines virales synthétisées pendant la phase de latence. EBNA-1 interagit avec l’origine de réplication utilisée pendant la phase de latence (oriP) [32] et agirait de plus comme un transactivateur de la transcription [33]. Par différentes méthodes et stratégies, plusieurs 88 groupes ont identifié gC1qR comme un partenaire cellulaire de EBNA-1 [34-36]. De façon fort intéressante, des protéines mutantes EBNA-1 qui ne possèdent plus qu’un site de liaison à gC1qR (au lieu de deux) ont une capacité de transactivation diminuée et sont déficientes pour la réplication ou le maintien d’un plasmide contenant oriP [34, 36]. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour valider cette hypothèse, on peut imaginer que gC1qR joue un rôle dans l’établissement ou le maintien de la latence de l’EBV via une régulation de la transcription, comme pour les deux autres gammaherpesvirus. Très récemment, il a été montré, par des expériences de protéomique, que la sous-unité PB2 de l’ARN polymérase du virus de la grippe avait comme partenaire gC1qR. Les auteurs envisagent bien entendu un rôle dans la régulation de la transcription, mais les démonstrations expérimentales restent à faire [37]. Les observations de Ohrmalm et Akusjarvi sur la transcription tardive de l’AdV sortent du cadre strict de l’interaction gC1qR-protéine virale mais méritent cependant notre attention [38]. En effet, ces auteurs montrent que la surexpression Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. revue de gC1qR réprime la transcription tardive via la phosphorylation du domaine C-terminal de l’ARN polymérase II. Ce résultat est à rapprocher des observations de Matthews et Russell sur ce même virus (voir ci-dessous). La modulation de l’épissage des ARNm viraux via gC1qR est une deuxième stratégie qui pourrait conduire à la régulation de l’expression des gènes viraux. Le rôle de gC1qR dans l’épissage des ARN du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été démontré par les expériences du groupe de Peterlin. Ce groupe a montré que l’épissage des ARN messagers (ARNm) du VIH n’est pas régulé dans les cellules de souris, ce qui réduit considérablement la quantité d’ARN génomique exporté et se traduit par un blocage de la réplication du virus dans ces cellules. Le remplacement de gC1qR murin par la protéine humaine lève ce blocage [39], ce qui suggère que gC1qR humain – à l’inverse de la protéine murine – exercerait une régulation négative sur la machinerie d’épissage. À l’heure actuelle, l’hypothèse la plus vraisemblable est que la protéine Tat de VIH est impliquée dans ce processus. Son association avec gC1qR a été montrée dès 1991 [40, 41], mais des résultats décisifs ont été obtenus récemment. Berro et al. ont en effet démontré que gC1qR en se liant préférentiellement à Tat sous sa forme acétylée et en complexant la kinase CDK13, empêche la phosphorylation de ASF/SF2 et par conséquent l’épissage des ARN viraux, permettant ainsi la production de l’ARN génomique à la fin du cycle viral [42, 43]. La protéine précore du virus de l’hépatite B (HBV) humaine, précurseur de l’antigène HBe, est une protéine présente de façon prédominante dans la voie de sécrétion mais aussi observée dans le cytoplasme et le noyau [44]. C’est dans ces deux derniers compartiments qu’une association de gC1qR avec la protéine précore a été mise en évidence [45]. Bien que l’expression des protéines majeures d’HBV ne nécessite pas d’épissage de l’ARN, on retrouve des ARNm épissés dans le foie des patients chroniquement infectés. On peut imaginer que gC1qR joue un rôle dans cet épissage et que la protéine précore en s’associant avec cette protéine cellulaire module le taux d’épissage de ces ARN, ensuite encapsidés dans des particules défectives. Le fait que le nombre de ces particules défectives varie avec la gravité de l’atteinte hépatocytaire et pourrait s’expliquer par cette modulation mais cette hypothèse intéressante reste pour l’instant à démontrer [46]. Une autre possibilité pour contrôler l’expression des gènes est de moduler l’export des ARNm viraux et gC1qR intervient aussi dans cette étape pour deux virus, VIH et HSV. Dans le cas de VIH, une autre protéine accessoire a été retrouvée associée à gC1qR. Il s’agit de la protéine Rev, une protéine essentielle pour l’export des ARNm non épissés (ARN génomique) ou incomplètement épissés. L’association de Rev avec gC1qR (humain ou murin) a été Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 Figure 2. Zones d’interactions de la forme trimérique de gC1qR avec les protéines Rev et Tat du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). La protéine Rev interagit avec les régions de gC1qR indiquées en bordeaux et la protéine Tat avec celles indiquées en violet. mise en évidence il y a une quinzaine d’années [47, 48]. L’approche par la technique du double hybride a montré que Rev s’associait par son domaine basique [48], tandis que les expériences de co-immunoprécipitation dans des conditions stringentes permettaient de rejeter l’hypothèse d’une interaction artéfactuelle [47]. La quantité d’ARN génomique exportée serait donc plus importante, ce qui par conséquent favoriserait l’assemblage et la production de particules virales. Si on rapproche ce résultat de celui obtenu avec la protéine Tat, on constate que gC1qR favorise, via son interaction avec Tat et Rev et par deux voies différentes, la production d’ARN génomique. Il est d’ailleurs intéressant de souligner que les deux protéines n’utilisent pas les mêmes sites de fixation sur gC1qR (figure 2), ce qui peut être la traduction de fonctions différentes de gC1qR. Chez HSV, la protéine IE63 (aussi connue sous le nom d’ICP27) est une protéine multifonctionnelle exprimée au tout début de l’infection virale [49]. IE63 interagit avec différentes protéines cellulaires, dont gC1qR, identifiée comme partenaire de IE63 par trois stratégies différentes. De plus, des études d’immunofluorescence ont montré une colocalisation d’IE63 et gC1qR dans le noyau [50]. En s’appuyant sur le fait qu’IE63 facilite l’accumulation de certains transcrits cellulaires dans le cytoplasme [51], Bryant et al. suggèrent que le complexe gC1qR-IE63 faciliterait l’export des ARNm viraux non épissés [50]. 89 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. revue Un rôle de gC1qR dans le transport cellulaire ? Un rôle de gC1qR dans la défense antivirale ? La protéine gC1qR semble aussi avoir un rôle dans le cytoplasme, comme l’indique les expériences réalisées avec le virus de la rubéole (RV). Une interaction spécifique entre la capside du RV et gC1qR dans les cellules infectées a été démontrée par différentes approches. Cette interaction se fait via le domaine C-terminal de gC1qR [52], ce qui laisse accessible son signal de localisation mitochondrial présent à son extrémité N-terminale. Une translocation au moins partielle de gC1qR dans la matrice mitochondriale est donc envisageable, ce que confirment des études de microscopie confocale qui indiquent que, dans des cellules surexprimant les protéines structurales du RV, gC1qR est localisée dans la mitochondrie et les protéines virales à la périphérie de l’organelle [53]. Une redistribution des mitochondries vers l’espace périnucléaire (où s’effectue la réplication virale) a ensuite été montrée dans des cellules infectées par RV. Cette redistribution n’existe pas lorsque l’interaction entre la protéine de capside et gC1qR est abolie [54, 55]. Les auteurs proposent que cette redistribution des mitochondries à proximité des sites de réplication de RV permette l’apport d’ATP nécessaire à la réplication du virus. De plus, cette interaction entre les deux protéines réduit la quantité de gC1qR dans la mitochondrie et, en conséquence, entraîne un blocage de l’apoptose [56]. Il est intéressant de rapprocher ces résultats d’autres un peu plus anciens portant sur l’interaction entre la protéine V de l’AdV et gC1qR. Les AdV sont des virus dont le site d’assemblage est le noyau et la protéine V est une des quatre protéines virales associées au génome viral. Des expériences de microscopie confocale ont montré qu’elle interagissait avec gC1qR à la fois dans le cytoplasme et dans le noyau pendant la phase tardive de l’infection. Ces résultats ont conduit les auteurs à proposer, d’une part, que gC1qR soit l’un des composants de la machinerie de transport reliant la mitochondrie au noyau et, d’autre part, que l’AdV détourne cette machinerie afin de favoriser l’entrée de son génome dans le noyau [8]. Il est probable que gC1qR ait aussi un rôle dans la localisation nucléaire de la kinase pUL97 du HCMV. Les résultats obtenus avec la protéine cellulaire endogène montrent qu’elle recrute pUL97 à la membrane nucléaire via la formation d’un complexe gC1qR-récepteur de la lamine BpUL97 [57]. Étant donné les multiples fonctions proposées pour pUL97 [58], il est difficile de conclure sur le rôle du complexe ainsi formé. Signalons aussi qu’en utilisant une approche tandem affinity purification (TAP) suivie d’une analyse par spectrométrie de masse, Kamil et Coen n’ont pas mis en évidence d’association entre gC1qR et pUL97 [59]. La capacité d’un virus à échapper au système immunitaire repose sur différents mécanismes plus ou moins liés entre eux. Par exemple, les virus peuvent cibler les lymphocytes T (LT), comme le font le VIH-1, le virus de l’hépatite C (HCV) et HBV. Ils peuvent aussi inhiber l’activité antivirale de l’interféron (HCV, gammaherpes murin 68 [MHV-68]), la protéine gC1qR semblant impliquée dans ces deux types de mécanisme. Dans le cas de VIH-1, gC1qR est un récepteur pour le motif 3S de la protéine d’enveloppe gp41. En se liant à gC1qR à la surface des LT CD4+, gp41 induit l’expression de surface de la protéine NKp44L, rendant ces cellules sensibles à la lyse par les NK autologues. Ce mécanisme pourrait participer à la déplétion des LT CD4+ observée au cours de l’infection par ce virus [60]. La capacité d’HCV à échapper au système immunitaire est sans doute due, pour partie, à la protéine de capside de ce virus. Dans un modèle expérimental murin, cette protéine inhibe la réponse immunitaire [61] via l’inhibition d’étapes précoces de l’activation des LT [62, 63]. En 2000, Kittlesen et al. ont montré que gC1qR interagit avec une protéine de capside recombinante (liée à GST) et ont suggéré qu’in vivo cette interaction prenne place entre la protéine virale, sécrétée dans le milieu extracellulaire et gC1qR, exprimée à la surface des LT [64]. Comme nous l’avons vu ci-dessus, gC1qR interagit avec la protéine précore d’HBV [45]. Nous avons montré in vitro que les deux protéines interagissent via leurs domaines Cterminaux et plus particulièrement via une séquence riche en îlots arginine dans le cas de la protéine précore (Assrir et al., non publié). Nous venons de montrer que P20, une protéine sécrétée dérivée de la protéine précore [65], interagissait elle aussi avec gC1qR [66]. Il était tentant d’imaginer, que comme dans le cas de HCV, cette interaction puisse inhiber la prolifération des LT, d’autant que les aires d’association se recouvrent partiellement (figure 3). Nous avons, en effet, démontré que P20 inhibe la prolifération des LT mais indépendamment de sa fixation à gC1qR [66]. Il reste à caractériser la signalisation affectée par cette interaction. En ce qui concerne l’inhibition de l’activité antivirale de l’interféron, deux travaux indépendants montrent que HCV provoque une inhibition de l’activité antivirale de l’interféron-␥, par induction de la synthèse d’IL-8 [67] ou par l’inhibition de la production d’IL-12 dans les monocytes et les macrophages [68]. Cette inhibition interviendrait au niveau transcriptionnel via l’activation de la phosphoinositide 3-kinase [69]. Il faut néanmoins souligner que ces expériences ont été réalisées comme précédemment avec 90 Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. revue Panneau A Panneau B Figure 3. Comparaison des zones de gC1qR impliquées dans l’interaction avec la protéine précore du virus de l’hépatite B (HBV) (panneau A) ou la protéine core du virus de l’hépatite C (HCV) (panneau B). Les zones d’interaction sont indiquées respectivement en bleu (précore HBV) et vert (core HCV). une protéine core recombinante, donc dans des conditions artificielles. Cependant, les auteurs ont observé que les protéines de capsides isolées de patients infectés chroniquement se liaient plus fortement à gC1qR et inhibaient de façon plus efficace la prolifération des LT et la production de l’interféron-␥ que celles isolées de patients guéris. Bien que le mécanisme ne soit pas encore connu en détail, il semble donc que les dysfonctions engendrées chez les LT par le complexe capside HCV-gC1qR implique l’induction de protéines SOCS, inhibitrices de voie de signalisation des cytokines [70]. Donc, de façon très vraisemblable, les interactions entre gC1qR et la protéine de capside d’HCV inhibent à la fois les fonctions des LT et la production de cytokines inflammatoires. Si ces hypothèses se confirment, ce complexe a donc un rôle central dans l’établissement et le maintien de la persistance virale. On peut rapprocher de ces résultats, l’observation faite chez le MHV-68. Il a en effet été montré que la protéine M2 de ce virus bloque l’activation de la transcription de l’interféron via une régulation négative de STAT1 et/ou STAT2. Étant donné qu’elle est retrouvée associée à gC1qR dans le noyau, les auteurs proposent que gC1qR contribue à cet effet négatif [71]. Enfin, on peut mentionner les travaux réalisés sur le virus du syndrome de la tache blanche (white spot syndrome virus [WSSV]), un virus à ADN double brin enveloppé, dont un des hôtes est l’écrevisse signal. Il existe chez ce crustacé un homologue de gC1qR dont la transcription augmente au cours de l’infection par le WSSV. De plus, la suppression de gC1qR induit une réplication virale augmentée. Enfin, in vitro, gC1qR interagit avec une protéine Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 d’enveloppe (VP 28) et deux protéines de la nucléocapside (VP 15 et 26) du WSSV. En se basant sur ces résultats, les auteurs suggèrent que l’homologue de gC1qR joue un rôle dans les mécanismes de défense du crustacé, soit en bloquant l’entrée virale via son interaction avec VP 28, soit la réplication via son interaction avec VP 15 et VP 26 [72]. Conclusion La diversité des fonctions mentionnées pour gC1qR dans la littérature en font une protéine particulièrement intrigante. On peut cependant noter que, jusqu’à présent, de nombreuses fonctions qui lui sont attribuées reposent plus sur des déductions que sur des démonstrations. Les résultats obtenus avec les protéines virales permettent, d’une part, de venir en appui des études portant sur les fonctions cellulaires, d’autre part, d’envisager un nouveau rôle pour gC1qR. À la lumière des résultats exposés ci-dessus, deux hypothèses quant au rôle de gC1qR nous apparaissent plausibles : – un rôle dans le trafic cellulaire des protéines ; – un rôle dans la réponse antivirale. L’hypothèse d’un rôle dans le trafic cellulaire (figure 4) s’appuie sur trois publications. La première porte sur l’association entre gC1qR et la protéine V de l’AdV. Pour expliquer les résultats obtenus, ces auteurs avaient proposé que gC1qR fasse partie d’une machinerie de transport reliant la mitochondrie au noyau [8]. Dix ans plus tard, la publication de Heyd et al. vient conforter cette hypothèse 91 revue Noyau Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. ARNm viraux RE Golgi Figure 4. Modèle d’action hypothétique de gC1qR dans les cycles viraux. La protéine gC1qR initialement présente dans la mitochondrie, participerait à la migration des mitochondries (flèche rouge en pointillés) le long des microtubules (en vert) jusqu’aux sites de réplication de certains virus à la périphérie du noyau (flèche pleine bleue). De là, elle pourrait rejoindre le noyau (flèche jaune en pointillés) pour participer à la modulation de l’expression des gènes (cercle jaune) ou via le RE et la voie sécrétoire (flèche violette en pointillés), la membrane plasmique pour interagir avec des protéines virales sécrétées (flèche pleine violette). en démontrant que gC1qR transporte un facteur d’épissage à travers la membrane nucléaire (la taille de gC1qR permet son transport passif à travers le pore nucléaire) [17]. Enfin, une publication très récente montre que gC1qR dirige les mitochondries près du site de réplication du RV [55]. On peut donc imaginer que les observations suggérant un rôle des complexes gC1qR-protéines virales dans la régulation de l’expression des gènes viraux reposent sur ce rôle dans le trafic cellulaire. En effet, ces différentes observations mettent en évidence des interactions et éventuellement des localisations dans le noyau qui peuvent parfaitement s’interpréter grâce à l’hypothèse énoncée par Matthews et Russell en 1998. Toutefois, il n’est pas exclu qu’une fois dans le noyau, gC1qR puisse avoir un second rôle en interagissant avec telle ou telle protéine virale, d’autant que les études portant sur sa structure suggèrent qu’elle peut présenter des états d’oligomérisation variables suivant le microenvironnement physicochimique [5]. Cela pourrait expliquer la variété des partenaires viraux identifiés et la variété des mécanismes liés à une infection virale dans lesquels elle pourrait intervenir. L’hypothèse d’un rôle dans la réponse antivirale repose sur des travaux souvent plus récents, portant notamment sur VIH, HCV et HBV. Dans les trois cas, les résultats publiés 92 relèvent clairement d’une stratégie visant à contrer le système immunitaire. En interagissant avec gC1qR à la surface des LT, la protéine virale perturberait la réponse immunitaire spécifique soit en inactivant directement les LT ou bien modulant l’expression de leurs récepteurs de surface. Dans le cas du complexe protéine de capside d’HCVgC1qR, le complexe a un rôle central dans l’inhibition de la synthèse des cytokines, en particulier l’interféron-␥. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, il semble impliquer l’induction des protéines SOCS qui interfèrent avec la cascade de signalisation Jak/STAT et en conséquence abaisse la production de cytokines. Il faut rapprocher ce résultat de celui obtenu avec la protéine M2 de l’herpès murin 68, qui a aussi été décrite comme inhibant la synthèse de l’interféron. Dans ce cas, le complexe M2gC1qR est localisé de façon prédominante dans le noyau et induit une dérégulation de STAT1 et/ou STAT2. Par analogie, on peut donc se demander si la protéine de capside d’HCV, qui possède un signal de localisation nucléaire [73] délocalise gC1qR dans le noyau. Quoiqu’il en soit, la protéine de capside d’HCV jouerait un rôle dans l’infection chronique par deux mécanismes, d’une part, en interagissant avec gC1qR à la surface des LT et empêchant leur activation et, d’autre part, via une régulation négative de la synthèse des protéines STAT, en relation directe ou non avec gC1qR. Lutter contre l’apoptose est un autre aspect des mécanismes de défense contre les virus mis en place par la cellule. Étant donné qu’un rôle proapoptotique de gC1qR a été envisagé [4, 18], il est concevable que certains virus, notamment ceux qui développent une infection persistante, contrecarrent cette fonction. Cependant, une interaction directe entre gC1qR dans la mitochondrie et une protéine virale est peu vraisemblable, aucune publication n’allant dans ce sens. Ainsi, la façon dont gC1qR interagit avec les différentes protéines virales est en parfait accord avec ce qu’on connaît de la diversité des stratégies que les virus emploient pour assurer leur survie, toutes contribuant à la même finalité. Cependant, une de ses caractéristiques les plus intéressantes est qu’elle intervient dans au moins deux grands processus, contrairement à la plupart des protéines cellulaires interagissant avec des protéines virales impliquées dans un seul mécanisme de contrôle de l’apoptose, par exemple p53 et Rb. Remerciements. M.P. a bénéficié d’une allocation de recherche de la région Île-de-France pendant la préparation de son doctorat. Ce travail a bénéficié du soutien de l’ANRS (contrat d’initiation à CLG CCS4-2010). Les auteurs remercient Ewen Lescop (ICSN) pour son aide dans la réalisation des figures 1 à 3 et Delphine Sitterlin pour sa lecture critique du manuscrit. Virologie, Vol 16, n◦ 2, mars-avril 2012 revue Conflits d’intérêts : aucun. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Références 1. Ghebrehiwet B, Lim BL, Peerschke EI, Willis AC, Reid KB. Isolation, cDNA cloning, and overexpression of a 33-kD cell surface glycoprotein that binds to the globular “heads” of C1q. J Exp Med 1994 ; 179 : 1809-21. 2. Dedio J, Jahnen-Dechent W, Bachmann M, Muller-Esterl W. The multiligand-binding protein gC1qR, putative C1q receptor, is a mitochondrial protein. J Immunol 1998 ; 160 : 3534-42. 3. 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