cancer de l estomac!
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CANCER DE L ESTOMAC CHIMIOTHÉRAPIES NÉO ADJUV ANTES, ADJUV ANTES ET PALLIATIV ES GIRAUD Laura Dr ZAANAN Aziz Oncologie digestive HEGP – Pr TAIEB GENERALITES • • • • • • Incidence : 6400 / an Sex ratio : deux hommes pour une femme Age moyen au diagnostic : 70 ans 3ème cause de mortalité par cancer Type histologique : adénocarcinome 95% Classification de Lauren : • Forme intestinale (53%) • Forme diffuse (33%) • Mixte (10%) PRONOSTIC • Survie globale : 15% à 5 ans • Pronostic : fonction de la résécabilité è Tumeur résécable : 20 à 50% à 5 ans è Métastatique : médiane 4-5 mois sans chimiothérapie CLASSIFICATIONS CANCER GASTRIQUE Classification UICC 2009 DIFFÉRENTS TRAITEMENTS • Chirurgie • Radiothérapie • Chimiothérapie BILAN DIAGNOSTIC ET EXTENSION • Diagnostic positif : FOGD avec biopsies (examen histologique, recherche du statut HER2) • Bilan d’extension : • Scanner TAP • +/- Echo-endoscopie ( suspicion de linite, extension, infiltration pariétale ) • TEP TDM (accord d’expert) • Bilan pré-thérapeutique: • • • • Etat général (OMS) Evaluation onco-gériatrique Nutritionnelle Evaluation cardiologique, pulmonaire, rénale PRISE EN CHARGE CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE • Essai MAGIC, cancer gastriques opérables • Critères de l’essai : survie globle / PFS • Traitement : 1. Groupe chimiothérapie (n=250) o 3 cures d’ECF préopératoire o Chirurgie après 3 à 6 semaines o 3 cures d’ECF postopératoire (6 à 12 semaines après la chirurgie) 2. Chirurgie seule (n=253) o 6 semaines après la randomisation CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE • Survie globale à 5 ans : • 23% si chirurgie seule, • 36,3% si chimiothérapie péri opératoire • HR : 0,75 ( 0,60-0,93), p=0,009 • Survie sans progression : • HR : 0,66 ( 0,53-0,81) p < 0,001 • 42% des patients ont effectué l’ensemble du protocole dans le bras chimiothérapie CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE • Chirurgie Chimio périopératoire Chirurgie seule Résection curative 69% 66% Morbidité post-opératoire 46% 45% NS Mortalité post-opératoire 14% 15% NS Chimiothérapie péri opératoire Chirurgie seule ypT1-T2 51% 37% ypN1-N2 84% 70,5% • Anatomopathologie P= 0,002 P=0,01 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE • Essai FFCD 9703, 2006, phase III • Cancer gastriques jugés résécables 2 groupes : N = 113 Chimiothérapie pré-opératoire : - 2 – 3 cycles J1J28 : - Cisplatine 100 mg/m2 J1 - 5FU IV 800 mg/m2/j 5j - N = 111 Chirurgie seule +/- chimiothérapie post opératoire si reponse ou stabilité chez pN+ Ychou and al, JCO, 2006 ASCO, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 4510 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE CT + chir N= 113 Chirurgie N=111 CT pré op N=98% (87%) Chirurgie N= 110 (99%) Chirurgie N=108 (96%) CT post op ( 1-4 cycles ) N=54 (51%) CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE • Bonne tolérance • Résection curative RO : 84% vs 73% p = 0,004 • SSR à 5 ans : 21% (14-30%) vs 34% (HR 0,65 p =0,003) +13% • Survie globale : 24% vs 38 % (HR 0,69, p 0,02) +14% è 5FU- cisplatine bonne alternative a l’ECF en néo adjuvant TRAITEMENTS ADJUVANTS TRAITEMENTS ADJUVANTS • Objectifs : • Prévenir le risque de récidive locorégionale et métastatique • Améliorer la survie • Différents moyens : • Chimiothérapie adjuvante • Radiothérapie adjuvante • Radio chimiothérapie adjuvante RADIO CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE • Essai Mac Donald, phase III Réséction R0 Cancer gastriques ou cardia Stade I à IV MO 2/3 T3 ou T4 85% N+ N=281 N=275 Chimiothérapie pr FUFOL Encadrant une radio chimiothérapie (FUFOL + 45 Gy ) Pas de traitement MACDONALD JS, et al.. N Engl J Med 2001; 345: 725-30 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE • Survie globale : • Médiane : • 36 mois RCT • 27 mois pas RCT • P = 0,05 • Survie sans récidive : • Médiane • 30 mois RCT • 19 mois pas RCT • P<0,001 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE • Mais toxicité grade 3-4 : hématologique 54%, digestive 33% • Curage ganglionnaire < D1 donc insuffisant dans 54% • 33% des patients dans le groupe RCT ont eu un traitement incomplet (17% arrêt pour toxicité) è radio-chimiothérapie adjuvante améliore la survie chirurgie non optimale RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE • Cependant, remplacer la chimiothérapie FUFOL par LV5FU2 semble mieux toléré • 23 patients • 1 seul arrêt pour toxicité Dahan L, et al. Gastroenterol Clin Biol. 2005 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE • The ARTIST trial N= 228 N=230 Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE • DFS 3 ans : • XP/XRT/XP : 78,2% • XP : 74,2% • P= 0,0862 • Sous groupe de patients avec envahissement ganglionnaire • DFS 3 ans : • XP/XRT/XP : 77,5% • XP : 73,3% • P=0,0365 Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE • Analyse multivariée • Amélioration de la DFS dans le bras radiothérapie • HR 0,6865 (IC95 0,4735 à 0,9952) Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE JAMA. 2010;303(17):17291737 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE HR = 0,82 IC 95% (0,75-0,90) P< 0,001 JAMA. 2010;303(17):17291737 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE • Classic study • CDJ principal : DFS à 3 ans • CDJ secondaire : survie globale BANG Lancet 379: 315-321; 2012 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE CANCERS GASTRIQUES RESECABLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES • Bénéfice démontré par rapport à un traitement symptomatique (symptômes, QV) • Chimiothérapie augmente la durée de vie en situation métastatique par rapport au soin de confort (HR 0,37, IC95% 0,24-0,55) • Poly chimiothérapie plus efficaces que les monothérapies en terme de durée de vie ( HR 0,82, IC95% (0,74-0,90) CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES Chimio Bsc HR IC95% Murad Cancer 1993 FAMTX 30 10 0,33 0,17-0,64 Pyrhonen BJC 1995 FEMTX 21 20 0,25 0,25-0,47 ELF 52 51 0,49 0,33-0,74 103 81 0,39 0,28-0,52 Scheuthauer Ann hematol 1996² Total EFFICACE : 11 mois vs 4,3 mois P<0,00001 Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES « Anciens » • 5FU • Anthracyclines • cisplatine CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES • Poly chimiothérapie > mono chimiothérapie • Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5FU / CDDP • Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5fu / Anthra Wagner A et al. J Clin Oncol 2006 Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES « modernes » « Anciens » • 5FU • Anthracyclines • cisplatine FUP ECF • • • • Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES Objectif principal : TTP (temps jusqu’à progression) Moiseyenko V et al, ASCO 2005 Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24: 4991-7 DCF MODIFIE / 2 SEMAINES MOINS TOXIQUE ET PLUS EFFICACE ! M.A. Shah et al. ASCO 2010. Abstract 4014 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES DCF mDCF « Anciens » • 5FU • Anthracyclines • cisplatine FUP ECF « modernes » • • • • Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan Real 2 OBJECTIF PRINCIPAL : SURVIE GLOBALE CDDP = OXALIPLATINE 5FU IV = CAPECITABINE PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES DCF mDCF « Anciens » • 5FU • Anthracyclines • cisplatine FUP ECF EOX FOLFOX « modernes » • • • • Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES • Objectif principal : temps jusqu'à échec thérapeutique • Objectif secondaire : - PFS, OS - Toxicité - Taux de reponse, QdV R. Guimbaudet al, J ClinOncol27:15s, 2009 (abstr 4533 ) PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES DCF mDCF « Anciens » • 5FU • Anthracyclines • cisplatine FUP ECF EOX FOLFOX FOLFIRI « modernes » • • • • Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan CHIMIOTHÉRAPIES 2ÈME LIGNE 1.Thuss-Patience 2011 (n=40) : irinotecan versus BSC : HR= 0.48 (95%CI 0.25–0.92) (p = 0.012). Survie médiane = 4.0 mois vs 2.4 mois. 2.Kang 2012 (n=202) : docetaxel ou irinotecan vs BSC : HR=0.657 [0.485-0.891] P=0.007); Survie médiane 5.3 mois vs 3.8 mois. 3.Etude COUGAR 02 (n=168) vs BSC : docetaxel Trois phases III positives vs BSC /3 SEM THÉRAPIES CIBLÉES RÔLE DE DU TRASTUZUMAB • HER2 : récepteur codé par un proto-oncogène • Amplification génique entraine surexpression à la surface de la cellule et à une augmentation de la division cellulaire è La recherche de sa surexpression est nécessaire devant tout cancer oesogastrique métastatique RÔLE DU TRASTUZUMAB IHC 0 OU 1+ 3+ 2+ STOP HERCEPTIN FISH Surexpression protéine HER (IHC) ou amplification gène (FISH) : 20 à 25% des cancers gastriques RÔLE DU TRASTUZUMAB • Anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 • Prévient l’activation de HER2 en bloquant son domaine extra cellulaire RÔLE DE L’HERCEPTIN • Etude TOGA, phase III • Efficacité de l’HERCEPTIN + chimiothérapie ( 5 FUCisplatine) • En première ligne de chimiothérapie • Cancers gastriques métastatiques, HER2 + (IHC 2+/FISH+ ou IHC3+) Efficacy Results from the ToGA Trial: A Phase III Study of Trastuzumab Added to Standard Chemotherapy in FirstLine HER2Positive Advanced Gastric Cancer, Van Cutsem E et al. Proc ASCO 2009;Abstract LBA4509 RÔLE DE L’HERCEPTIN Survie globale Augmentation de la survie globale de 3 mois chez les patients traités par traztuzumab RÔLE DE L’HERCEPTIN Survie sans récidive RÔLE DE L’HERCEPTIN RÔLE DE L’HERCEPTIN • Première thérapie ciblée efficace dans les cancers gastriques • AMM en association avec 5FU-CISPLATINE • Traitement de choix des cancers gastriques surexprimant HER2 • Recherche de surexpression de HER2 si indication de traitement de première ligne et pas de ci INTÉRÊT DU BEVACIZUMAB • Essai AVAGAST, phase III • Etudie l’intérêt de rajouter du bevacizumab à une chimiothérapie par 5FU cisplatine dans le traitement des cancers gastriques avancés • Objectif principal : survie globale Y. Kang et al., ASCO 2010 , LBA 4007 RÔLE DU BEVACIZUMAB • N= 774, 95% métastatiques, 87% estomac, JOG 13%, intestinl : 40%/ diffus 50% SURVIE A UN AN : 50% VS 42% p= 0,03 RÔLE DU BEVACIZUMAB Une étude négative … RÔLE DU RAMUCIRUMAB • Essai rainbow, étude internationale • Cancers gastriques métastatiques progressifs sous chimio par 5FU-platine Paclitaxel + Ramucirumab (n=330) N = 655 Objectif principal : survie globale Paclitaxel + placebo ( n=335) RÔLE DU RAMUCIRUMAB • Survie a 1 an 40% vs 30% • Taux de réponse 28% vs 16% (p=0,0001) RÔLE DU RAMUCIRUMAB • Efficacité du Ramucirumab en deuxième ligne de cancer gastriques progressifs • Faible toxicité • Premier anti angiogénique efficace dans le cancer gastrique à un stade avancé • Essai rainfall : en cours, ramu en première ligne de cancers gastriques avancés en association avec 5FU et cisplatine DE NOUVELLES PERSPECTIVES… • PD1 : récepteur présent à la surface des lymphocytes T anti tumoraux • PDL1 – PDL2 : ligands de PD1 présents sur les cellules présentatrices d’Ag et les cellules tumorales • Liaison PD-L1 / L2 à PD1 : • Induit une inhibition de l’activité anti tumorale des cellules T • Mécanisme impliqué dans le développement tumoral PEMBROLIZUMAB YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001 CONCLUSION • Chirurgie est le seul traitement curatif • Chimiothérapie péri opératoire montre un bénéfice pour les tumeurs >T2 et/ou N+ • Chimiothérapie adjuvante à proposer selon la tumeur, le terrain, discussion RCP • Chimiothérapie palliative en 1ère et 2ème ligne chez patient en bon état général : bénéfice certain vs BSC • Statut HER 2 +++ • Intérêt des thérapies ciblées ( Ramucirumab )
