Lymphocytes T CD4 et immunité anti-tumorale naturelle : impact de

Lymphocytes T CD4 et immunit´e anti-tumorale
naturelle : impact de la chimioth´erapie, ´emergence de
lymphocytes T CD4 cytotoxiques
Isabelle Peguillet
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Isabelle Peguillet. Lymphocytes T CD4 et immunit´e anti-tumorale naturelle : impact de la
chimioth´erapie, ´emergence de lymphocytes T CD4 cytotoxiques. Immunologie. Universit´e Ren´e
Descartes - Paris V, 2014. Fran¸cais. <NNT : 2014PA05T034>.<tel-01089027>
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Université Paris Descartes
Ecole doctorale Gc2iD
Laboratoire d’Immunologie Clinique
INSTITUT CURIE
Thèse de doctorat
en Immunologie
Lymphocytes T CD4 et Immunité anti-tumorale naturelle :
Impact de la chimiothérapie, Emergence de Lymphocytes T CD4
Cytotoxiques
Par Isabelle PEGUILLET
Présentée et soutenue publiquement le 20 Octobre 2014
Devant un jury composé de :
Docteur Olivier Lantz Directeur de thèse
Professeur Pierre Coulie Rapporteur
Professeur Pierre Van Der Bruggen Rapporteur
Professeur Frédéric Batteux Examinateur
Docteur Suzy Scholl Membre invité

REMERCIEMENTS
Je remercie Suzy Scholl et Olivier Lantz pour m’avoir accordé toute leur confiance et
laissée entière liberté pour mener ce projet de thèse. Salariée à plein temps, après le CNAM
qui m’a permis d’obtenir un diplôme d’ingénieur en 2008, la thèse finalise à 41 ans, mon
parcours Universitaire. Ayant toujours considéré que le savoir était un grand trésor, je
souhaite pouvoir continuer à nourrir ma curiosité, et porter plus loin ce projet que j’ai initié.
Je tenais à remercier tout particulière Hélène pour ses précieux et judicieux conseils et
pour son soutien sans faille. Merci pour le temps passé à la relecture de ce manuscrit malgré
un emploi du temps de Maman-Chercheur que je sais bien rempli.
Je remercie mes formidables collaboratrices, Maud, Delphine, Sarah et Aurore avec qui
je partage le quotidien du travail depuis déjà quelques années, pour les plus anciennes.
Efficacité rigueur toujours avec le sourire et une pointe d’humour voilà qui caractérise cette
équipe dynamique et réactive. Merci les Filles pour vos encouragements et votre aide.
Je remercie l’ensemble du Personnel de Curie et tout spécialement les infirmières des
PPP et de l’UIC avec qui nous collaborons étroitement et dont la compétence et la dévotion
auprès des patients en toutes circonstances ne peuvent que forcer l’admiration.
Merci à l’ensemble des personnes du laboratoire qui m’ont témoigné leur soutien et
encouragée dans cette entreprise. Merci aux nombreuses personnes avec qui j’ai pu interagir
pour la réalisation de mes travaux, en particulier les ingénieuses ingénieures de la plateforme
de cytomètrie et les techniciens du laboratoire d’hématologie.
Enfin et surtout un grand merci à ma Petite Famille sans qui, encore une fois, rien
n’aurait été possible. Merci de m’avoir porté tous deux et permis de finaliser ce travail. Merci
Viktor, pour les petits billets doux que tu venais discrètement me glisser pour ne pas me
déranger et m’encourager. Encore merci à vous deux, mes Amours pour toute votre patience.
Je tenais également à remercier vivement Mr M. Elmaleh.

Table des matières
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5.2.1.!Immunodéficience!et!cancer!.............................................................................................................!11!
5.2.2.!Réponses!anti‐tumorales!naturelles!et!cancer!.........................................................................!11!
5.2.3.!Environnement!tumoral!et!évolution!de!la!maladie!..............................................................!12!
5.2.4.!Les!lymphocytes!T!et!l’immunité!anti‐tumorale!chez!l’Homme!........................................!12!
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6.2.1.!Introduction!:!le!concept!de!help,!concept!multidirectionnel!.............................................!14!
6.2.2.!Th1/Th2!et!immunité!anti‐tumorale!............................................................................................!15!
L"7"!#A9EI0;A&'%(M(DN6(Q(I'@E',(R(!:(""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(!S!
6.3.1.!Introduction!.............................................................................................................................................!18!
6.3.2.!Th17!et!immunité!anti‐tumorale!....................................................................................................!19!
L"6"!#'%(@A9EI0;A&'%(M(DN6(T0@@$;5@/$,'%(Q(helper(R("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(22!
6.4.1.!Introduction!.............................................................................................................................................!22!
6.4.2.!Les!TFH!et!l’immunité!anti‐tumorale!..............................................................................................!25!
L">"!#'%(#A9EI0;A&'%(M(,-45@/&'5,%("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(2S!
6.5.1.!Mise!en!évidence!et!caractérisation!..............................................................................................!28!
6.5.2.!Mécanismes!de!suppression!.............................................................................................................!28!
6.5.3.!T!régulateurs!et!immunité!anti‐tumorale!...................................................................................!29!
L"L"!#'%(@A9EI0;A&'%(M(DN6(;A&0&0P$U5'%("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(76!
6.6.1.!Introduction!.............................................................................................................................................!34!
6.6.2.!Les!CD4!CTL!et!l’immunité!anti‐tumorale!..................................................................................!35!
L":"!D01;@5%$01(<(@'%(#M(DN6('&(@F$9951$&-(/1&$H&590,/@'(1/&5,'@@'(""""""""""""""""""""""""""""""""""(6!!
6.7.1.!Les!LT!CD4!:!populations!plurifonctionnelles!adaptatives!..................................................!41!
6.7.2.!Les!lymphocytes!T!CD4!dans!les!cancers!....................................................................................!42!
6.7.3.!CD4!cytotoxiques!parmi!les!autres!sous‐populations!...........................................................!43!
:"!DI$9$0&I-,/E$'('&(#M(DN6('TT';&'5,%(<(90)5@/&$01()'(@F$9951$&-(/1&$H&590,/@'(
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7.2.1.!Induction!d’une!mort!dite!immunogénique!des!cellules!tumorales!................................!44!
7.2.2.!Augmentation!de!l’immunogénicité!des!cellules!tumorales!...............................................!45!
7.2.3.!La!modulation!de!l’immunosuppression!.....................................................................................!46!
7.2.4.!La!prolifération!homéostatique!induite!par!la!lymphopénie!consécutive!à!la!
chimiothérapie!........................................................................................................................................................!47!
:"7"!DI$9$0&I-,/E$'%(;01.'1&$011'@@'%('&(#M(DN6("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(6=!
7.3.1.!Introduction!.............................................................................................................................................!49!

7.3.2.!Quelques!définitions!............................................................................................................................!49!
7.3.3.!Effet!des!chimiothérapies!néo‐adjuvantes!(CNA)!...................................................................!50!
7.3.4.!Effet!des!chimiothérapies!adjuvantes!(CA)!................................................................................!53!
7.3.5.!Chimiothérapie!:!effet!sur!les!sous‐populations!de!!LT!CD4!...............................................!54!
:"6"!D01;@5%$01(<(;I$9$0&I-,/E$'('&(#M(DN6('TT';&'5,%O(90)5@/&$01()'(@F$9951$&-(/1&$H
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S"2"!*,&$;@'(""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(LC!
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="!"!DIDN6('&($9951$&-(/1&$H&590,/@'(""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(L!!
9.1.1.!Immunité!anti‐tumorale!naturelle!dans!les!mélanomes!uvéaux!métastatiques!non!
traités!(Mum)!:!les!chCD4!aux!côtés!des!LT!CD8!......................................................................................!61!
9.1.2.!L’impact!de!la!chimiothérapie!adjuvante!(CA)!et!néo‐adjuvante!(CNA)!sur!les!chCD4!
dans!les!cancers!du!sein!......................................................................................................................................!62!
="2"!?1T@5'1;'()'(@/(;I/,4'(&590,/@'(%5,(@'%(;IDN6("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(L7!
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9.3.1.!LT!CD4!cytotoxiques!............................................................................................................................!64!
9.3.2.!chCD4!et!T‐Regs,!deux!lignages!distincts!....................................................................................!64!
9.3.3.!chCD4!effecteurs!Th1‐like!?!..............................................................................................................!65!
9.3.4.!chCD4!population!à!part!entière!?!..................................................................................................!65!
="6"!DIDN6('TT';&'5,%(/%%0;$-%(/5(EI-10&AE'(<(DN2SHDN!!+X2Y6X("""""""""""""""""""""""""""""""""""""(LL!
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!C"2"!*1/@A%'(E,0%E';&$.'()'%(&59'5,%("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(LS!
10.2.1.!Tumeurs!non!traitées!........................................................................................................................!68!
10.2.2.!Tumeurs!traitées!.................................................................................................................................!68!
!C"7"!ZE-;$T$;$&-(/1&$4-1$U5'()'%(;IDN6(""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(L=!
10.3.1.!Quantification!des!chCD4!spécifiques!de!la!tumeur!............................................................!69!
10.3.2.!Détermination!de!la!spécificité!antigénique!...........................................................................!70!
10.3.3.!Différenciation!en!CD4!cytotoxiques!liée!à!la!stimulation!antigénique!......................!70!
!C"6"!V0&'1&$'@(&I-,/E'5&$U5'()'%(;IDN6("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(:!!
10.4.1.!PD‐1/PDL‐1!et!lymphocytes!CD4!effecteurs!...........................................................................!72!
!C">"![0)B@'(IAE0&I-&$U5'()5(9-;/1$%9'()'()$TT-,'1;$/&$01()'%(;IDN6("""""""""""""""""""""""(:7!
10.5.1.!Relation!entre!CD25!et!CD28!dans!les!chCD4!à!partir!du!modèle!T‐Reg!....................!73!
10.5.2.!Hypothétique!programme!de!transcription!conduisant!à!la!fonction!
cytotoxique!des!chCD4!........................................................................................................................................!74!
!!"!D01;@5%$01(""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(::!
!2"!Y$+@$04,/EI$'("""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""(:S!