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Stratégie thérapeutique
Place de la scintigraphie
des récepteurs de la somatostatine
dans l’imagerie des tumeurs
neuro-endocrines
É. Baudin*
✎ La scintigraphie des récepteurs
de la somatostatine (SRS) permet la
visualisation in vivo des tumeurs
neuro-endocrines (TNE) exprimant
les récepteurs de la somatostatine,
essentiellement les sous-types 2 et 5.
✎ Le bilan d’imagerie de première intention des gastrinomes et
des paragangliomes doit inclure
systématiquement la SRS.
✎ Dans l’exploration des phéochromocytomes, la prescription de
la SRS est discutée en deuxième
intention après réalisation d’une
scintigraphie à la méta-iodobenzylaguanidine (MIBG).
✎ La SRS ne doit pas être prescrite
dans le bilan des cancers médullaires de la thyroïde.
✎ La complémentarité de la SRS
et de l’imagerie conventionnelle
doit encore être précisée en ce qui
concerne le bilan des TNE iléales et
bronchiques.
✎ La recherche de foyers tumoraux abdominaux est une indication préférentielle de la SRS.
✎ Il n’existe pas de parallélisme
strict entre positivité de la SRS et
présence du sous-type 2 des récepteurs de la somatostatine, sous-type
qui médie la plupart des effets thérapeutiques des analogues de la
somatostatine actuellement disponibles.
✎ Une SRS positive n’est pas
synonyme de TNE. Un foyer fixant
à la SRS n’est pas synonyme de
lésion tumorale.
✎ Une SRS positive n’est pas
synonyme de TNE bien différenciée.
✎ L’utilisation de la sonde de
détection per-opératoire et la
radiothérapie métabolique constituent deux débouchés fondamentaux de la prise en charge thérapeutique des TNE.
* Service de médecine nucléaire, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.
L
es tumeurs neuro-endocrines (TNE) se
dŽfinissent par des caractŽristiques
morphologiques et histologiques particuli•res, et par la mise en Žvidence en immuno-histochimie de marqueurs gŽnŽraux des
TNE : la neuron specific enolase, la chromogranine A et la synaptophysine. Ë cette
dŽfinition gŽnŽrale correspondent des
tumeurs aux pronostics extr•mement
variŽs, dŽpendant entre autres du si•ge initial, des caractŽristiques histologiques de la
tumeur, notamment de la diffŽrenciation et
de lÕagressivitŽ, et du stade lors du diagnostic initial. Ë ce jour, la chirurgie reste
le seul traitement curatif. Certains caract•res de ces tumeurs : leur capacitŽ de
sŽcrŽtion hormonale, lÕintŽgration dans le
cadre de syndromes de nŽoplasies endocriniennes multiples, leur dŽveloppement lent,
favorisent leur dŽcouverte ˆ un stade prŽcoce. NŽanmoins, les seuils de rŽsolution
de lÕimagerie conventionnelle et les difficultŽs dÕanalyse des rŽgions pŽri-pancrŽatiques et des organes digestifs creux constituent une limite ˆ lÕemploi de ces techniques dÕimagerie.
LÕimagerie isotopique utilise les caractŽristiques fonctionnelles des TNE, quÕil sÕagisse
dÕun marquage non spŽcifique, comme
avec le thallium ou le MIBI, ou de la tomographie par Žmission de positons (TEP),
qui permet de dŽtecter les sites tumoraux
hypermŽtaboliques. Cependant, lÕaugmentation du mŽtabolisme du glucose nÕest pas
une constante des tumeurs neuro-endocrines. DÕautres approches plus spŽcifiques
utilisent des propriŽtŽs mŽtaboliques,
comme la recaptation des amines, mise ˆ
profit lors des scintigraphies par la mŽtaiodobenzylguanidine (MIBG), analogue de
la noradrŽnaline, ou en utilisant lÕexpression de rŽcepteurs membranaires spŽcifiques. Cette derni•re approche est ˆ la base
de la scintigraphie des rŽcepteurs de la
somatostatine (SRS). En utilisant un analogue de la somatostatine (octrŽotide) marquŽ au DTPA (pentrŽotide), puis ˆ lÕindium
111 (figure 1), il est possible de mettre en
Žvidence in vivo les rŽcepteurs de la somatostatine exprimŽs par la majoritŽ de ces
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, avril 1998
lÕexamen est de 1 ˆ 2 heures, nŽcessitant la coopŽration du patient.
Enfin, une prŽparation intestinale est
indispensable le soir de lÕinjection
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys
pour Žliminer des artefacts digestifs,
ˆ lÕexception des patients souffrant
Octréotide
dÕune diarrhŽe motrice importante.
LÕimagerie ˆ 24 heures apr•s petit
dŽjeuner, afin dÕobtenir une vidange
vŽsiculaire, permet dÕŽliminer les
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)
risques de faux positif en rapport
avec le remplissage de la vŽsicule
[ In-DTPA-D-Phe ]-octréotide
biliaire. Enfin, lÕarr•t dÕun traitement
par analogues de la somatostatine est
prŽfŽrable. La fixation physiologique
In-DTPA-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)
du traceur prŽdomine au niveau des
reins, du foie, de la rate, mais peut
Figure 1. Formules chimiques de la somatostatine, de lÕoctrŽo- Žgalement sÕobserver au niveau de la
tide et de [111In-DTPA-D-Phe1]-octrŽotide.
thyro•de, de lÕhypophyse et des
glandes mammaires.
Somatostatine
111
1
111
tumeurs. Ce traceur cible plus particuli•rement les sous-types 2 et 5 du rŽcepteur (1).
UtilisŽe pour la premi•re fois en 1989, la
place de la SRS dans lÕexploration des
TNE se dessine progressivement. Bien que
de nombreuses indications de la SRS dans
le bilan de ces tumeurs aient ŽtŽ proposŽes,
son intŽr•t majeur reste la dŽtection de
tumeurs primitives et leur bilan dÕextension. Nous Žvoquerons donc les rŽsultats
actuels de la SRS dans le bilan du volume
tumoral des TNE, puis nous discuterons de
ses autres indications.
La SRS, en pratique
La SRS est pratiquŽe sur une camŽra ˆ scintillation double dŽtecteur par images statiques corps entier, face antŽrieure et face
postŽrieure, ˆ 4 heures, 24 heures et, plus
rarement, 48 heures apr•s lÕinjection intraveineuse de 120 ˆ 220 MBq de pentrŽotide
marquŽ ˆ lÕindium 111. CÕest ˆ 24 heures
que le rapport tumeur/bruit de fond est le
plus favorable. Des images de profil, des
incidences obliques et des tomographies
seront pratiquŽes si nŽcessaire. La durŽe de
Bilan tumoral des tumeurs
neuro-endocrines par la SRS
Cancer médullaire de la thyroïde
Un des probl•mes majeurs posŽs par cette
TNE consiste en lÕŽlŽvation rŽsiduelle,
apr•s une premi•re chirurgie cervicale, du
taux sŽrique de calcitonine, ce qui est
observŽ dans environ 30 % des cas et
tŽmoigne de la persistance du tissu tumoral. Les limites de lÕimagerie conventionnelle sont ici flagrantes, et seules des techniques invasives, tel le cathŽtŽrisme veineux sŽlectif avec dosages ŽtagŽs de calcitonine, ont dŽmontrŽ une sensibilitŽ satisfaisante. NŽanmoins, m•me avec ces
mŽthodes de localisation, les cas de rŽmission compl•te apr•s reprise chirurgicale
orientŽe restent exceptionnels.
Apr•s des premi•res Žtudes prometteuses
sur le bilan dÕextension des cancers mŽdullaires de la thyro•de (CMT), qui ont rapportŽ une sensibilitŽ de la mŽthode de 65 ˆ
90 %, les rŽsultats ultŽrieurs ont clairement
montrŽ la tr•s faible performance de cet
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
examen dans la dŽtection de foyers tumoraux rŽsiduels chez des patients dont les
taux de calcitonine restaient ŽlevŽs et
lÕimagerie conventionnelle nŽgative. Dans
cette indication, nos rŽsultats montrent une
positivitŽ de la SRS chez 2 patients sur 12,
avec imagerie conventionnelle nŽgative ou
douteuse apr•s une premi•re approche chirurgicale cervicale, sans que ce rŽsultat ne
modifie secondairement lÕattitude thŽrapeutique (2). Chez les patients dont la
tumeur Žtait visualisŽe par lÕimagerie
conventionnelle, nous avons montrŽ la
sous-estimation du volume tumoral par la
SRS. La faible performance de la SRS dans
cette indication a ŽtŽ ultŽrieurement confirmŽe par dÕautres Žquipes (3).
LÕensemble de ces donnŽes indique que la
SRS nÕa sa place ni dans la recherche de
tumeurs rŽsiduelles ni dans le bilan dÕextension des CMT. Ces mauvais rŽsultats
sÕexpliquent vraisemblablement ˆ la fois
par la faible densitŽ en rŽcepteurs de la
somatostatine de ces tumeurs et par lÕexpression de sous-types de rŽcepteurs de la
somatostatine, dont lÕaffinitŽ pour lÕoctrŽotide est faible. Ces rŽsultats sont en accord
avec lÕabsence dÕeffet thŽrapeutique des
analogues de la somatostatine, en particulier pour le contr™le des sŽcrŽtions hormonales des CMT mŽtastatiques.
Phéochromocytomes et paragangliomes
La place de la scintigraphie ˆ la MIBG dans
le bilan des diverses formes de phŽochromocytome ou de paragangliome, ainsi que dans
le bilan dÕextension de ces tumeurs, une fois
le diagnostic posŽ, est bien Žtablie. Elle permet de rechercher une extension tumorale ˆ
distance du foyer initial et des formes ˆ localisations multiples. NŽanmoins, la scintigraphie ˆ la MIBG poss•de un certain nombre
de limites, dont une moins bonne sensibilitŽ
dans la dŽtection des paragangliomes cervicaux et cŽphaliques, et dans lÕŽtude des
phŽochromocytomes malins.
Les Žtudes concernant lÕapport de la SRS
dans les phŽochromocytomes et les para-
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Stratégie thérapeutique
gangliomes restent rares. Deux types de
rŽsultats sont nŽanmoins dŽjˆ bien Žtablis.
La tr•s bonne sensibilitŽ de la SRS dans
lÕŽtude des paragangliomes de la t•te et du
cou a ŽtŽ dŽmontrŽe. Elle se situe aux alentours de 90 %, versus 50 % pour la MIBG.
Cette meilleure sensibilitŽ a Žgalement ŽtŽ
dŽmontrŽe pour la visualisation des paragangliomes thoraciques (4). Dans lÕŽtude
des phŽochromocytomes malins, bien que
la SRS visualise moins de sites que la scintigraphie ˆ la MIBG, nous avons montrŽ
que cette mŽthode pouvait •tre complŽmentaire de la MIBG, en particulier aux niveaux
extra-osseux, pulmonaire et ganglionnaire
(5). Cette positivitŽ est en rapport avec lÕexpression de rŽcepteurs de la somatostatine
par ces tumeurs, et plus particuli•rement du
sous-type 2. Dans notre expŽrience, la positivitŽ de la SRS est dÕautant plus nette que
la tumeur est bien diffŽrenciŽe.
En conclusion, si la SRS doit •tre un examen de deuxi•me ligne apr•s la scintigraphie ˆ la MIBG dans le bilan des phŽochromocytomes, elle sera prescrite en premi•re
intention dans le bilan des paragangliomes
de la t•te, du cou, mais aussi du thorax, et
ceci avant la rŽalisation dÕune scintigraphie
ˆ la MIBG. Dans ces deux indications,
lÕimagerie scintigraphique est complŽmentaire de lÕimagerie conventionnelle.
TNE du pancréas (figure 2)
Fonctionnelles dans environ 70 % des cas,
elles sont caractŽrisŽes pour le gastrinome
et lÕinsulinome par la frŽquence des sŽcrŽtions hormonales rŽvŽlatrices. Pour ces
deux TNE du pancrŽas, les plus frŽquentes,
lÕimagerie conventionnelle non invasive est
frŽquemment prise en dŽfaut. D•s les premiers travaux, la supŽrioritŽ dans la visualisation de ces tumeurs, en termes de sensibilitŽ de la SRS par rapport ˆ lÕimagerie
conventionnelle non invasive, a ŽtŽ avancŽe. NŽanmoins, la performance de la SRS
est extr•mement variable en fonction du
type de sŽcrŽtion. CÕest dans le gastrinome
que la sensibilitŽ de la SRS est la meilleure,
Figure 2. SRS chez un patient porteur dÕune TNE
du pancrŽas, visualisant de multiples foyers de
fixation : osseux (cotyle droit, Žpine iliaque antŽrosupŽrieure gauche, vert•bre dorsale, deux foyers
costaux), hŽpatique et pancrŽatique.
entre 58 et 100 %. Les performances de la
SRS dans les insulinomes sont nettement
infŽrieures, entre 12 et 60 % de positivitŽ,
de m•me que la sensibilitŽ de la SRS est de
54 ˆ 73 % dans les tumeurs neuro-endocrines pancrŽatiques non fonctionnelles. En
ce qui concerne les autres tumeurs neuroendocrines fonctionnelles du pancrŽas, leur
taille lors du diagnostic permet, le plus souvent, une visualisation par lÕimagerie
conventionnelle non invasive.
●
Le cas particulier du gastrinome
Il sÕagit de la TNE gastro-entŽro-pancrŽatique, pour laquelle lÕapport de la SRS a ŽtŽ
le mieux ŽvaluŽ. Les diffŽrents travaux ont
montrŽ successivement la meilleure sensibilitŽ de la SRS comparŽe ˆ lÕensemble de
lÕimagerie conventionnelle non invasive et
invasive dans la visualisation des sites primitifs et mŽtastatiques, puis la complŽmentaritŽ de la SRS avec lÕŽcho-endoscopie du
pancrŽas (6-7). En se basant sur les rŽsultats de la chirurgie comme standard, deux
Žtudes rapportent respectivement 67 % et
86 % de sensibilitŽ de la SRS dans la localisation de la tumeur primitive. De plus, la
meilleure performance de la SRS pour la
dŽtection des gastrinomes pancrŽatiques et
ganglionnaires a ŽtŽ montrŽe, comparŽe ˆ
la dŽtection des sites primitifs duodŽnaux :
les sensibilitŽs respectives Žtant de 90, 80
et 30 % pour chaque site primitif. Ces
rŽsultats semblent expliquŽs par la taille de
la tumeur primitive : 96 % des tumeurs de
plus de 2 cm sont visualisŽes par la SRS,
contre 30 % seulement des tumeurs de
moins de 1 cm de grand axe. Enfin, une
Žquipe a comparŽ le taux de guŽrison des
gastrinomes apr•s chirurgie, obtenu avant
puis apr•s lÕutilisation de la SRS. Celle-ci
nÕa pas retrouvŽ de diffŽrence significative,
avec, dans les deux cas, un taux de guŽrison
dÕenviron 40 %. LÕexpression conjointe des
sous-types 2 et 5 des rŽcepteurs de la somatostatine dans les gastrinomes pourrait
expliquer les rŽsultats particuli•rement
favorables de la SRS obtenus pour cette
tumeur du pancrŽas.
Ainsi, si la SRS constitue indŽniablement un
progr•s majeur dans la visualisation prŽ-opŽratoire des gastrinomes, elle ne modifie pas
le taux de succ•s opŽratoire dÕune Žquipe
entra”nŽe. NŽanmoins, dans cette indication, la SRS doit •tre pratiquŽe en premi•re
intention. Il nÕen est pas de m•me des
autres TNE du pancrŽas, en particulier en
cas dÕinsulinome, pour lequel son utilisation nÕest ˆ envisager quÕapr•s lÕŽchoendoscopie du pancrŽas.
TNE digestives
LÕapport de la SRS, tant dans la recherche
dÕun site primitif que dans le bilan dÕextension de ces tumeurs, reste moins bien ŽtudiŽ quÕen ce qui concerne les autres TNE.
Ces rŽsultats sÕexpliquent notamment par
lÕabsence de comparaison systŽmatique de
la SRS avec une imagerie conventionnelle
standardisŽe corps entier, par lÕabsence
dÕŽtudes publiŽes avec analyse par nombre
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
de sites et par la variabilitŽ des crit•res utilisŽs dans la dŽfinition des modifications
dÕoptions thŽrapeutiques. LÕinterprŽtation
des rŽsultats de la littŽrature doit donc rester prudente. Ce chapitre concerne essentiellement les tumeurs neuro-endocrines
ilŽales, dont la prŽsentation est le plus souvent mŽtastatique. MalgrŽ une sensibilitŽ
de lÕordre de 80 %, lÕimpact de la SRS
dans le bilan dÕextension de ces tumeurs
est ŽvaluŽ de fa•on discordante dans la littŽrature.
Une sous-estimation des localisations
secondaires hŽpatiques a ŽtŽ rapportŽe par
plusieurs travaux. NŽanmoins, lÕŽtude et la
recherche de tumeurs abdominales semblent
particuli•rement performantes avec la SRS
(1, 8, 9). Nos rŽsultats dans ce domaine
situent clairement la SRS comme une imagerie de deuxi•me intention. Elle sous-estime le volume tumoral chez un patient sur
deux, en particulier pour lÕatteinte hŽpatique. En revanche, la prŽsence dans 18 %
des cas de donnŽes complŽmentaires ˆ
lÕimagerie conventionnelle incite ˆ cerner
un sous-groupe de patients pour lesquels le
rendement de la SRS serait ŽlevŽ. Dans
notre expŽrience, la prŽsence dÕune tumeur
neuro-endocrine bien diffŽrenciŽe localisŽe
et la recherche de localisations tumorales
abdominales ou mŽdiastinales semblent
des indications privilŽgiŽes de la SRS.
DÕautres Žquipes ont montrŽ que les performances de la SRS dans les tumeurs
neuro-endocrines Žtaient meilleures dans
les TNE sŽcrŽtantes.
TNE bronchopulmonaires
Leur diagnostic initial peut •tre portŽ soit
devant lÕexistence dÕune sŽcrŽtion hormonale ectopique, soit devant la dŽcouverte
dÕune image pulmonaire anormale ou de
localisations secondaires. Le rendement de
la SRS pour le diagnostic du si•ge initial de
la tumeur demeure mal ŽvaluŽ, et les rŽsultats concernent essentiellement des cas isolŽs. Des rŽsultats comparables ˆ ceux des
tumeurs ilŽales sont retrouvŽs pour le bilan
dÕextension de ces tumeurs. Pour les tumeurs
bronchiques ˆ petites cellules, la SRS est peu
sensible (60 %) et nÕa pas dÕintŽr•t pour leur
diagnostic ni leur surveillance.
Autres indications de la SRS
Sonde de détection per-opératoire et radiothérapie métabolique
LorsquÕun traitement chirurgical curatif est
envisagŽ, la SRS permet de sŽlectionner les
patients pour lesquels une dŽtection peropŽratoire (par sonde optimisŽe pour lÕindium 111) pourra •tre envisagŽe. Elle permettrait Žgalement de sŽlectionner les
patients qui pourraient bŽnŽficier dÕune
radiothŽrapie mŽtabolique.
Traitement par analogues de la
somatostatine
Si la positivitŽ dÕune SRS est de bon augure
pour le contr™le de la sŽcrŽtion tumorale par
les analogues de la somatostatine, cet examen ne constitue bien entendu pas le seul
prŽ-requis ˆ lÕutilisation de ce type de traitement chez un patient atteint de TNE. Les
caractŽristiques de diffŽrenciation et dÕagressivitŽ tumorales doivent Žgalement •tre ŽvaluŽes et prises en compte dans la prescription
dÕun tel traitement. La sŽlection des patients
peut Žgalement •tre envisagŽe sur la base de
tests thŽrapeutiques par analogues de la
somatostatine, qui renseignent de plus sur la
fonctionnalitŽ de ces rŽcepteurs. Une immuno-histochimie ciblŽe dirigŽe contre les
rŽcepteurs de la somatostatine ÒmŽdiantÓ
lÕeffet thŽrapeutique de la somatostatine
(essentiellement les sous-types 2 et 5) fournirait un argument supplŽmentaire de choix
de stratŽgie thŽrapeutique. En effet, il nÕy a
pas de parallŽlisme strict entre la positivitŽ
de la SRS et la prŽsence du sous-type 2 du
rŽcepteur de la somatostatine (10). Dans ces
conditions, il nous semble que lÕindication
dÕune SRS ne se justifie pas au seul vu
dÕune Žventuelle prescription dÕanalogues
de la somatostatine pour un patient atteint
de TNE.
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
SRS et caractérisation tissulaire
Il est important de rappeler que lÕexpression
de rŽcepteurs de la somatostatine nÕest pas
spŽcifique des TNE. Elle peut se rencontrer
dans dÕautres tumeurs ou pathologies
bŽnignes inflammatoires ou granulomateuses. Une SRS positive ne peut donc pas
ˆ elle seule permettre de poser le diagnostic
de TNE. LÕexpression membranaire de
rŽcepteurs de la somatostatine est plus frŽquente dans les TNE bien diffŽrenciŽes,
mais nÕest pas absente des TNE peu diffŽrenciŽes. Cette caractŽrisation tissulaire
doit donc rester lÕapanage de lÕanalyse histologique qui, en plus des caractŽristiques
de diffŽrenciation, permet dÕapporter des
renseignements sur lÕagressivitŽ tumorale.
Conclusion
La SRS ne peut •tre une modalitŽ unique
dÕimagerie des TNE. Sa place dans lÕexploration de ces tumeurs reste, dans tous les cas,
complŽmentaire de lÕimagerie conventionnelle. La stratŽgie optimale dÕimagerie de
ces tumeurs reste discutŽe, en particulier
pour les tumeurs digestives et bronchiques.
NŽanmoins, la place de la SRS en premi•re
intention de lÕexploration des TNE, gastrinomes et paragangliomes de la t•te et du cou
est actuellement bien Žtablie. Ë lÕopposŽ,
cette technique dÕimagerie ne doit plus •tre
employŽe dans lÕexploration des cancers
mŽdullaires de la thyro•de. Pour toutes les
autres TNE, la complŽmentaritŽ de la SRS et
de lÕimagerie conventionnelle incite ˆ dŽfinir
une population cible pour laquelle le rendement de la SRS serait maximal. Dans tous
les cas, le cožt de la SRS incite ˆ Žvaluer
avec prŽcision ses performances, notamment
en la comparant ˆ une imagerie conventionnelle standardisŽe. Une telle dŽmarche permettra de situer au mieux la place de la SRS
dans la stratŽgie dÕimagerie des TNE.
■
Remerciements
Sylvie David pour l’aide de secrétariat,
et les infirmières et manipulateurs
du service de médecine nucléaire.
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Stratégie thérapeutique
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