antalgie-analgesie-ml-viallard

Antalgie – Analgésie
Pharmacologie & thérapeutique
Marcel-Louis Viallard MD, PhD
EA 4569, Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité
Unité de médecine palliative et de la douleur, Hôpital Universitaire Necker
Enfants Malades, Paris APHP
MORPHINOMIMETIQUES
et
Analgésie
Morphine
Analgésique central, morphinomimétique,
narcotique.
• Propriétés physico-chimiques :
– Peu liposoluble
– Base faible.
– Un peu moins de 80% est sous forme ionisée.
– Fixée aux protéines à environ 30%.
Pharmacocinétique
a. Administration
–
Per os, voie sous cutanée, voie intramusculaire et voie intraveineuse. Voie intra rectale possible.
b. Résorption
–
–
–
–
–
variable en fonction de la voie d'administration.
• Per Os :
Résorption rapide et importante. Effet de 1er PASSAGE HEPATIQUE (responsable d’1variabilité individuelle
de la cinétique.
Pic de concentration plasmatique en 30 min et reste efficace pendant 4 heures.
Pour formes LP : la forme galénique  libération progressive avec obtention de taux plasmatique efficaces
pendant 12 heures.
• Voie parentérale :
Résorption rapide entre 15 et 30 min mais inconstante en fonction de l'état de vasoconstriction du lieu
d'injection. (ss cut et IM mais IV rapide qques min)
c. Diffusion
–
–
–
rapide dans tous les tissus, plus faiblement dans les graisses et le système nerveux central. (stockage ds les
adipocytes)
Franchit difficilement la barrière hématoencéphalique, aisément la barrière placentaire.
Distribution dans le liquide céphalorachidien plus lente mais dure plus longtemps.
d. Métabolisme
–
Hépatique, par glucuroconjugaison.
e. Elimination
–
–
–
Essentiellement urinaire sous forme glucuroconjuguée (G6PD  actif – 56%)
Élimination d'environ 75% dans les 48 premières heures.
Faiblement assurée par les fèces.
Mode d’action
• Action au niveau de récepteurs spécifiques de nature protéique capables
de fixer également les antimorphiniques, les morphinomimétiques et les
endorphines avec des phénomènes de compétition.
• Récepteurs µ, d, k et s suivant leurs affinités pour les agonistes et les
antagonistes situés au niveau /
–
–
–
–
de la moelle (zone gélatineuse de Rolando, corne postérieure, zone de rexed)
du tronc cérébral (plancher du IVème ventricule)
de la substance grise péri acqueducale
du cortex (zone frontale, aires associatives).
• Affinité prédominante pour les récepteurs µ.
• Action par inhibition de la substance "P" au niveau de la zone gélatineuse
de Rolando, neuromédiateur des fibres nerveuses véhiculant la sensation
douloureuse.
• Soit phénomène de compétition ou existence de 2 sites récepteurs l'un
agoniste et l'autre antagoniste.
Action sur système nerveux
a. Système nerveux central
– Analgésie dose dépendante. (référence de puissance des différents
morphinomimétiques
• maximale au bout de 20 min en IV et 60 min en IM.
• dure environ 4 heures En IV et 4 à 6 heures en IM.
– Parfois sédation surtout en cas de douleurs, parfois responsable d'agitation
psychomotrice plus fréquente chez le vieillard, l'enfant jeune et le sujet
cachectique (48h 1ères heures uniquement).
– Euphorisante avec dépression de l'émotivité et de l'agressivité ou dysphorie
avec sensation de malaise, d'angoisse voire hallucinations.
– Dépression des centres respiratoires, perte de la sensibilité au CO2 .
– déprime le centre de la toux, le centre du vomissement à forte dose alors
qu'elle le stimule à faible dose.
– phénomène d'accoutumance , moindre si utilisation chronique à but
analgésique.
– assuétude inconstante avec risque de syndrome de sevrage en cas
d'utilisation prolongée (supérieure à 8-15 jours selon les individus).
b. Système nerveux autonome
– Parasympathomimétique.
Action sur le système cardio-vasculaire
a. Actions myocardiques
– Bradycardie sinusale par action centrale
parasympathomimétique.
– Non dromotrope, non inotrope & pas de trouble de
l'excitabilité.
b. Actions vasculaires
– une vasodilatation artériolaire et veineuse à partir
de 1mg/kg qui devient plus importante à partir de 3
mg/kg.
– ↓ pré et post charge donc du travail Cardiaque
Action sur l’appareil respiratoire
• Dépression respiratoire d'origine centrale
– dose dépendante et parallèle à l'activité analgésique
– débute dès les plus faibles doses.
• ↓ du volume courant et rigidité thoracique par
hypertonie musculaire.
• bronchoconstriction secondaire à l'histaminolibération et action directe sur les muscles lisses
bronchiques.
• ↓ de la toux par action centrale,
– peut exposer à un encombrement bronchique.
Autres effets
a. Appareil urogénital
– Augmentation du tonus du sphincter vésical avec risque de rétention urinaire.
– Ne modifie pas ou peu les contractions utérines. Passage de la barrière placentaire.
b. Appareil digestif
– Emétisante quelle que soit la posologie utilisée en début de traitement
– Contraction du sphincter d'Oddi.
– ralentissement du transit avec constipation, stase gastrique et hyperpression dans les
voies biliaires.
c. Actions sur les muscles
– Hypertonie musculaire négligeable à faibles doses mais pouvant entraîner une
"rigidité" à plus fortes doses.
d. Oeil
– Myosis inhibé par l'atropine, les ganglioplégiques et la naloxone. Son importance
évolue parallèllement à l'activité analgésique. Légère diminution de la pression intra
oculaire.
e. Divers
– ↓ ADH surtout par voie médullaire.
– Par voie IV, blocage réaction adrénergique à la douleur et prévention hypersécrétion
d'ADH.
Effets indésirables
–
–
–
–
–
–
–
éruptions cutanées
prurit
nausées et vomissements
constipation (jamylène°, Duphalac°)
somnolence
rétention d'urine
Dépression respiratoire
exceptionnelle per os
surtout IV
– Troubles de conscience jusqu'au coma
traitement = Narcan°
Agonistes purs / morphine
• PETHIDINE, DOLOSAL : 5 fois moins puissante
• FENTANYL : 100 fois + puissant
• agit au niveau de récepteurs µ, d, k et e,
• compétition avec endorphines et enképhalines au niveau du
peptide "P«
• ALFENTANIL, RAPIFEN : 10 à 12fois + puissant
• SULFENTANIL : 1000 fois + puissant
• REMIFENTANIL : 500 fois + puissant (action très
courte)
• Sophidone : 5 fois plus puissant, complexe à
utiliser, peu d’intérêt clinique (marketing !)
La méthadone
• Intérêt : inhibiteur des récepteurs NMDA
• Actions sur récepteurs µ, d, + ↓ recaptage
sérotonine & norépinephrine
• Très liposoluble : action rapide et longue,
cinétique variable d’un sujet à l’autre
• Dégradée en principes inactifs
• Ratio méthadone morphine :
– 1/10 (Bruera et la plupart des auteurs internationaux)
– Molécule intéressante mais garder raison et
discernement, le produit miracle n’existe pas!
Agonistes-antagonistes
pas d’intérêt réel – fausse sécurité
• Péthidine, Dolosal°
Utilisé en obstétrique seulement
• Buprénorphine, Temgésic°
– ss cut, IV et glossettes
– 1 à 2 glossettes / 6 h ou 1 amp / 8 h
– non antagonisable en pratique, intérêt ?
• Nalbuphine, Nubain°
–
–
–
–
–
IV, IM, ss cut
2 ml = 20 mg, 1amp ss cut / 8h
Antagonisable
Flash à l’administration
Faussement sécure dans les esprits
Antagoniste
• Naloxone, Narcan®
– délai et durée d'action très court en IV
– 0,1 mg IV renouvelé jusqu'à obtention de l'effet
recherché puis 0.4 mg IM ou mieux encore relais
avec 0.8 mg sur 8 heures en IV de façon à éviter
les relargage morphinomimétiques secondaires
• Naltrexone Nalorex ®
Analgésie morphinique
Toujours avoir en tête
• Plusieurs types de morphinomimétiques :
– Agonistes purs
– Agonistes agonistes-antagonistes
– Antagonistes purs
• Nécessité de discernement :
– Les arguments des industries
• Liens d’intérêts  études financées pas toujours ad hoc !
• Marketing fort
– Les habitudes et croyances en place ou non mises à jour
• Les réalités de la littérature et des habitudes
– Forces (méthodologie, sans lien d’intérêt)
– Faiblesses (études financées par labo, méthodologie tronquée,
liens d’intérêt, …)
Equivalences selon voie
d’administration
• Toujours se baser sur la morphine comme étalon
• Identité ou grande proximité de mode d’action et de
métabolisme
• 1mg de morphine IV est grossièrement équivalent à
– 2 mg par voie sous cutanée (une partie stockée dans les
adipocytes)
– 3 mg par voie orale (premier passage hépatique)
– Voie rectale par extension = voie IV (pas de preuve)
– On n’a aucune notion d’équivalence démontrée pour
le fentanyl
• IV ; Transcutanée, transmuqueux
• Aucune étude sérieuse de pharmacocinétique ou de
pharmacomodélisation
COEFFICIENTS DE CONVERSION DES
OPIOIDES (forts et faibles)
Produit
Coefficient
Estimation de la dose de morphine orale
Codéine
1/6
60 mg de codéine # 10 mg de morphine
Dihydrocodéine
1/3
30 mg de DHC # 10 mg de morphine
Tramadol
1/5
400 mg de tramadol # 30 mg de morphine
Morphine
1
= opioïde étalon
Oxycodone
2
10 mg d’oxycodone # 20 mg de morphine
Fentanyl trancutané
100
25 µg/h = 600µg/jr # 60 mg de morphine PO par 24 h
Sufentanil
500
50 µg/h = 1200 mg de morphine Orale par 24 h
Hydromorphone
7,5
4 mg d’hydromorphone # 30 mg de morphine
Méthadone
variable
5 mg de méthadone # 10 mg de morphine
Morphine et Insuffisance Rénale
• Accumulation des métabolites
– En bolus
– En administration continue
• IR sévère:
–  duVd,  de la clearance
– T1/2 d’élimination est maintenu
– Accumulation de G6PD : principe actif
20
Morphine et Insuffisance Rénale
• Dialyse péritonéale:
• Pas d’influence sur le T1/2 des métabolites qui est
comparable au groupe insuffisants rénaux sévères non
dialysés
• Au niveau central:
• La concentration dans le LCR de M6G est 
parallèlement à la concentration plasmatique (X 15) 24h
après une administration unique
21
Fentanyl et Insuffisance Rénale
• 7 à 10% éliminé sous forme libre dans les urines
• En bolus :
• la clearance ne change pas
•  duT1/2 (25 H)
•  du Vd
• En continue:
• Il y aurait un risque d’accumulation plus important indépendant de
l’insuffisance rénale
• Il n’y a aucune étude pour la voie transdermique qui évite le 1er
passage hépatique
• Dialyse : cinétique classiquement peu modifiée mais possibilité
d’épuration avec certaines membranes
22
Hydromorphone
• Liaison protéique faible: 8 %
• Catabolisme hépatique
• Métabolites: H3G ,dihydromorphine et
dihydro – isomorphine(faiblement actifs)
Hydromorphone
Hydromorphone-3-glucuronide (37%)
Dihydroisomorphine (1%)
Dihydromorphine (0,1%)
Hydromorphone-3-sulfate
Norhydromorphone
Nordihydroisomorphone
Zheng M et Coll. Xenobiotica 2002 ; 32 (5) : 427 – 439.
23
Hydromorphone et Insuffisance
Rénale
• Augmentation non significative de :
• Aire sous la courbe
• Des concentrations maximales et minimales
• Pas d’accumulation de métabolites
• 1 étude signale une accumulation de métabolites chez
l’IR sans effets cliniques
24
Oxycodone et Insuffisance rénale
• Métabolites :
– Oxymorphone: 20x plus puissant que oxycodone
– Élimination principale rénale
– Accumulation si IR
• dialyse : Pas de données
• À éviter ou prudence ++ en cas d’insuffisance rénale
sévère et pour la dialyse (manque de
recommandations)
25
Méthadone et IR
•
•
•
•
Fixation protéique : 85%
Biodisponibilité: 80%
Catabolisme hépatique
Élimination digestive, mais 20% sous forme libre par
voie rénale
• Dans l’ IR on observe une  de l’excrétion digestive
• Cinétique peu influencée par la dialyse ( sauf
membrane de très haute perméabilité)
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Buprénorphine et Insuffisance Rénale
• Pas de modification significative
• Si insuffisance rénale sévère et administration
à forte dose : accumulation de norbuprénorphine et prolongation de l’effet
clinique
• Limitée par effet plafond et non antagonisable
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Codéine et insuffisance rénale
• T1/2  à 18H
chez le patient hémodialysé(4H pour le
volontaire sain)
• Peu liée aux protéines: 7%
• Métabolites peu actifs mais 16% sous forme inchangée
• Accumulation en doses répétées pour 2/3 des patients dialysés
(Guay et al)
• Plusieurs cas de dépression centrale et ventilatoire décrits
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Tramadol et Insuffisance rénale
• 2 mécanismes d’action :
• µ opioïde
• Inhibition de recapture des monoamines sur les voies de contrôles
descendantes
• Catabolisme hépatique : 85%
• 1 métabolite actif (O- Déméthyl tramadol) éliminé par le rein
• ½ vie d’élimination (5h) est x 2 si IR sévère
• Cas de dépression respiratoire pour IR
• Dialyse :Dose maximale recommandée 50mg x 2 /J
• Au minimum diminuer les doses et espacer les
prises(Murthag et al 2007)
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Nefopam (Acupan*) et Insuffisance rénale
• Mode d’action antalgique :
• Inhibiteur de la recapture de monoamines sur les voies de contrôle
descendantes
• Liaison protéique: 71 à 76%
• Catabolisme hépatique , élimination urinaire (85%)( 5 %
ss forme inchangée)
• Toxicité neurologique : convulsions
• Cas de toxicité neuro et tbles du rythme cardiaque pour des patients
insuffisant rénaux en administration continue
• dialyse : ??
• Les études sont claires : efficacité pour dlr abdominale en
période périopératoire, pour le reste : rien ! (Marketing ?)
30
Murtagh et al 2007
31
Prescrire un morphinomimétique
• Ordonnance sécurisée
• Règle des 28 jours
– Chevauchement, remplacement et annulation, …)
– 14 jours pour la méthadone
– 7 jours pour sufentanyl
• Rédaction en toutes lettres (on peut ajouter
les chiffres)
COMMENT RÉDIGER UNE ORDONNANCE
Dr JEAN ALAIN MEDECINE GENERALE
123 rue Maréchal
31 000 Toulouse
tél : 03 83 04 00 96
Le vingt cinq septembre deux mille trois
Identification du patient
Nombre d’unités par prise,
fréquence des prises,
durée et modalités
du traitement
Date
Mr Jules Valmont
68 ans, 1,75m, 72 kg
20 rue du Ménil 31 000Toulouse
1- DUROGESIC vingt cinq microgrammes par heure,
Un patch toutes les soixante-douze heures
pendant vingt huit jours :à délivrer en une fois,
soit DIX PATCHS.
2- Sulfate de morphine en comprimés à libération
immédiate, Comprimés à dix milligrammes
Prendre un comprimé en cas de douleur
Respecter un intervalle d’au moins une heure entre
chaque prise
Dosages prescrits
Durée prescription
QSP vingt huit jours
Nombre de spécialités
prescrites dans la case
Signature
2
KETAMINE
Anesthésique IV, IM, Per os, IR
hypnotique, analgésique,
psychodysleptique
Propriétés physico-chimiques
• Inscrit au tableau A,
• très liposoluble et soluble dans l’eau jusqu'à 20
%, pH = 4.3 à 4.45,
• il s’agit d’un dérivé du LSD
Pharmacocinétique
a. Administration
– IV, IM, Intra-rectale, Per os
b. Diffusion
– Rapide en entérale comme en parentérale,
– diffuse d’autant plus vite que l’organe est irrigué (foie, rein, cœur, cerveau, puis
muscles et enfin graisses,
– fixation aux protéines de 10 à 15 %
– passage des barrières hématoencéphalique et placentaire.
c. Métabolisme
– Principalement hépatique avec déméthylation, hydroxylation au niveau des
noyaux aromatiques,
– aboutit à 4 métabolites inactifs.
d. Elimination
– Urinaire sous forme de produits inactifs
– demi-vie plasmatique de 15 min à 2 heures.
Mode d’action
• Les influx sensoriels
– ne sont pas bloqués
• au niveau médullaire,
• ni au niveau de la réticulée,
– mais le sont
• au niveau thalamique et des aires d’associations corticales.
• Diminution de l’activité limbique
– donc dissociation entre l’activité néocorticale et
limbique responsable des hallucinations
• d’où le terme d’anesthésie dissociative (applicable à
l’analgésie par extension)
• Inhibition du système NMDA
De la bonne utilisation de la kétamine
a. Présentation
– ampoule de 5 ml soit de 10 mg/ml soit de 50 mg/ml.
b. Utilisation
« sédation hypnotique like» - anesthésie
– Intra musculaire : 7 à 8 mg/kg (action pendant 15-20 min).
– Intra veineux : 2 à 5 mg/kg à l’induction puis entretien à ½ dose à la
demande ou 1/5 de la dose initiale toutes les 5 min.
– En perfusion : 500 mg / 500 ml et on règle le débit.
Pour obtenir l’effet analgésique sans une profonde hypnose 1
mg/kg suffit
Inutile d’augmenter la dose  effet analgésique plafond et
induction d’une anesthésie dissociée !
• Pas médicament anodin surtout en utilisation prolongée
• Effet mémoire +++ (quelques jours suffisent !)
• Lire attentivement la littérature pour éviter mésusage
Action sur le système nerveux
a.
Système nerveux central
–
Hypnose en 1 min en IV, en 5-6 min en IM,
•
–
sommeil paraît superficiel et contraste avec l’analgésie somatique.
De 0.5 à 1 mg/kg,
•
–
malade paraît éveillé mais présente une désorientation temporospatiale avec incapacité
de mémorisation, hallucinations,
à des doses>2mg/kg,
•
•
•
perte de conscience de 5 à 10 min avec hypertonie musculaire,
diminution des réflexes cutanés, conservation des réflexes ostéo tendineux.
A l’EEG, activation de la région limbique, ondes lentes frontales puis corticales.
– Effet psychodysleptique : fonction de la personnalité du sujet et accompagné de
phénomènes somesthésiques. Augmentation de la pression intra crânienne et du
débit sanguin cérébral.
b. Système nerveux autonome
• Parasympathicomimétique, sympathicomimétique, histaminolibérateur.
Inhibition du système NMDA : propriétés antalgiques et analgésiques
Effets cardio-vasculaires
a. Actions myocardiques
– augmente le taux des catécholamines circulantes d’autant plus qu’il
s’agit de la voie IM.
– Chronotrope positif, dromotrope et bathmotrope négatif.
– Augmentation du débit cardiaque par la tachycardie.
– troubles du rythme exceptionnels
– pas de sensibilisation du myocarde à l’adrénaline.
b. Actions vasculaires
– Par voie IM, hypotension temporaire puis augmentation de la pression
artérielle par stimulation du sinus carotidien
•
•
•
•
avec augmentation de la contractilité myocardique secondaire
et augmentation du débit cardiaque.
résistances vasculaires inchangées ou peu abaissées.
Augmentation de la pression veineuse ventrale (PVC) et de la circulation
cérébrale.
Effets sur l’appareil respiratoire
• Faiblement dépresseur respiratoire si
l’injection est lente
– quand elle existe :
• diminution de la fréquence respiratoire
• augmentation du volume courant
– ainsi il y a peu de modifications gazométriques.
• Conservation des réflexes pharyngolaryngés
(intubation impossible)
• Bronchodilatatation
Autres appareils
a. Appareil urogénital
– Rein : pas d’action directe.
– Utérus : pour certains auteurs il y aurait augmentation de la tonicité utérine
pour d’autres il n’y aurait pas d’action.
b. Appareil digestif
– Foie : pas d’action directe.
– hypersalivation avec parfois vomissement, pas de trouble du transit, ni de
relâchement du cardia.
c. Actions sur les muscles striés
– Hypertonie
d. Œil
–
–
–
–
Dilatation pupillaire avec nystagmus vertical ou horizontal
parfois larmoiement
Augmentation de la pression intra oculaire
Diminution du réflexe palpébral et pupillaire.
e. Métabolisme
– Augmentation de la cortisolémie et catécholamines circulantes,
– Hyperglycémie
– Histaminolibération.
Autres effets et contre-indications
• La phase de réveil marquée essentiellement
– par effets dissociatifs
• épisodes de « terreurs ».
– assurer une ambiance la plus calme et la plus
sereine possible. Association BZD +++
• Hypersialorrhée et parfois vomissement.
• Contre-indication relative :
– sujet psychiatrique, éthylique, HTA,