PPTX - 2,27 Mo Hépatites B et C et coinfection VIH/hépatites 15/06
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DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Infection par les virus des hépatites B et C Co-infection VIH Juin 2014 – P8S3 Médecins, pharmaciens Cédric Arvieux – CHU de Rennes – Université de Rennes 1 1 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Objectifs 2 • Savoir décrire l’évolution naturelle de la maladie liée au VHB et au VHC et l’impact du VIH sur celles-ci • Savoir poser les indications du traitement de l’hépatite B dans le contexte de la co-infection • En cas de décision de mise sous traitement anti-VHC, savoir expliquer au patient les modalités de traitement et de suivi • Savoir donner des conseils d’hygiène de vie à un patient porteur d’une co-infection VIH/VHB ou VIH/VHC DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Quels sont les moyens pour investiguer une hépatite ? • Cliniques – HMG, signes de cirrhose • Biologiques – Détection du virus – Effet inflammatoire sur le foie • Transaminases, bilirubine – Insuffisance hépatocellulaire • TP et facteur V • Morphologiques – Echographie – Fibroscan – …biopsie 3 4 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites LE VIRUS DE L’HEPATITE B • • • • • Virus ADN double brin Cible principale: hépatocytes Retrouvé dans le sang et les liquides biologiques Plus « infectant » que le VIH (100 fois +?) Transmission – Sang, rapports sexuels – Mère-enfant 5 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites TERMINOLOGIE • Antigène HBs: – Antigène de surface du VHB – Indique une infection active • Antigène HBc – Antigène du core du VHB – Détecté seulement dans le foie • Antigène HBe – Si positif, témoigne d’une infection VHB active – Absent ou plus rare chez les patients ayant des mutations précore et du core 6 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites LE VIRUS DE L’HEPATITE B Basse < 2% Intermediaire : 2 – 7% Haute > 8% 7 Génotype Distribution A Europe du Nord, Afrique, USA B et C Asie, USA D Europe du Sud, Moyen Orient, USA E Afrique F et H Amérique centrale et du Sud G Afrique DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Une prévalence variable en Afrique 8 Barth, RE Intern J Infect Dis, 2010 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Epidémiologie au Burundi • Prévalence de la sérologie VHC + et de l’AgHBs+ au Burundi en fonction de l'âge Hépatite B 1982 : 11% (AgHBs+) 1996 : 4.7% (AgHBS+, adulte) 12- 9 Ac VHC AgHBs DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Hépatite B Infection périnatale/enfance 30-90 % Infections aiguës de l’adulte 5% HEPATITE CHRONIQUE 25% des adultes infectés dans l’enfance vont décéder pématurément d’une cirrhose VHB ou d’un cancer du foie. 10 Kane M, Vaccine 1995 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB 11 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites HISTOIRE NATURELLE DE L ’INFECTION PAR LE VHB Hépatite B aiguë Infection chronique VHB Porteur Ag HBs chronique 12 90% asymptomatique 10% symptomatique (1/1000=fulminante) Contamination 3% 10% Hépatite B 7% chronique +/- active 90% Guérison 3-5%/an Cirrhose CHC DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites HISTOIRE NATURELLE très variable 13 • Influencée par: – – – – – Le degré de réplication virale La présence de mutations L’âge et le genre de l’hôte La réponse immunitaire Les comorbidités • Alcool • Co-infections virales Fattovitch Sem Liv Dis 2003; 23: 47-58 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites FACTEURS DE GRAVITE • Corrélation réplication virale et cirrhose Corrélation réplication virale et cancer Ne pas oublier la co/sur infection delta 14 Iloeje U, Gastroenterology 2006: 678-686 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB 15 Quelle est, pour vous, l’influence du VIH sur l’évolution de l’hépatite B ? DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites VHB = maladie grave ! • Cirrhose – incidence à 5 ans: 8-20% • Cancer du foie – 2-5%/an – 55-60% des CHC sont dus HBV – CHC: 5ème cancer au monde • 10ème cause de décès dans le monde – 650 000 /an 16 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites FACTEURS DE GRAVITE VHB si VIH 17 • Plus fréquent • Plus grave – + Cirrhose – + Cancer – + Décès • Guérissant spontanément moins souvent • Plus difficile à traiter HISTOIRE NATURELLE HEPATITE B DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Chez les patients VIH positifs Hépatite B aiguë Contamination Infection chronique VHB >20% 10% 10% % + Hépatite B chronique -+/- active ++/- fibrosante 18 + 90% asymptomatique 10% symptomatique (1/1000=fulminante) 90% Guérison 3-5%/an Cirrhose + CHC + DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Hépatite B chronique chez les sujets VIH+ Facteurs prédictifs de sévérité 19 • Facteurs généraux / liés au VHB –Age avancé –ADN VHB et AgHBe+ –Génotype VHB G • Cofacteurs liés au VIH –CD4 bas, ancienneté de l’infection par le VIH • Cofacteurs non liés au VIH –VHC et/ou alcool > 40g/jour (1 primus) –Hépatite delta –Hépatotoxicité médicamenteuse: Anti-TB 100 90 VIH négatif VIH positif, CD4 VIH positif, CD4 80 % de cirrhoses DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites IMPACT VIH SUR CIRRHOSE VHB 70 Age > 33 ans , RRx4,6 CD4 < 200/mm3 , RRx4,6 Forte AH , RRx1,27 Pas de Trt IFN, RRx2,63 > 200/mm3 < 200/mm3 60 50 40 p=0.005 30 20 10 0 0 20 1 2 3 4 5 6 Suivi (années) 7 8 9 10 Di Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123: 1812-1822 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Le VHB augmente la mortalité du VIH ? 21 • Peu de données en Afrique – Kenya, n=389 VIH+ (VIH/VHB 6.9%) – Mortalité globale à M18 • 22% VIH/VHB • 9% VIH mono-infectés Kim et al. J Viral Hepatitis 2011 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB 22 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Réduction charge virale (ADN VHB) et efficacité clinique 23 Copies/mL <100 000 <10 000 <1 000 <seuil corrélation clinique → → → → moins d’inflammation hépatique Réponse durable (perte AgHBe) Moindre risque de résistance Clairance du VHB possible DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB 24 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Traitements anti-VHB Traitements antiviraux Lamivudine Emtricitabine Ténofovir Adefovir Entecavir 25 Traitements immunomodulateurs Interferon DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB 26 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Recommandations de traitement des patients co-infectés VIH et VHB au Burundi • Recommandations OMS/Burundi • Traiter contre le VIH tout patient AgHBS+ • Avec molécule(s) efficace(s) contre le VHB • Autre stratégie possible : Ag HBs + ADN VHB non disponible ADN VHB Disponible > 2000 UI Transaminases normales < 2000 UI Ne pas traiter Traiter Ne pas traiter Surveiller les transaminases 27 Transaminases anormales Traiter DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Réglens de co-traitement • Bithérapie efficace sur VHB en cas d’AgHBs positif chez un patient VIH+ – TDF + FTC – TDF + 3TC – Associé à un 3ème agent pour le VIH • Attention en cas de changement du traitement anti-VIH – Conserver une bithérapie anti-VHB 28 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Prévention 29 • • • • Sécurisation transfusionnelle Sécurisation des soins Rapports sexuels protégés ET… DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB 30 Aucune contre-indication Immunisation efficace +++ Pas d’effets secondaires spécifiques Espoir : Vaccination universelle à la naissance DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Couverture vaccinale en Afrique couverture 90-100% Jemal, A Cancer 2012 31 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Discrimination dans les thérapies antivirales * * Si je n’attrape pas rapidement le VIH, je vais mourir 32 World Hepatitis Alliance, 2012 33 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites LE VIRUS DE L’HEPATITE C • • • • • Virus Cible principale: hépatocytes (cellules du foie) Retrouvé essentiellement dans le sang Plus « infectant » que le VIH (10 fois +?) Transmission – Sang – Transmission sexuelle ? • – Transmission mère-enfant • 34 En cas de traumatisme (sang) Rare (si la charge virale est très élevée) DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites La progression de la maladie hépatique 35 Foie Normal Hepatite minime Hépatite sévère Cirrhose Infection VHC : DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Histoire naturelle Recidive post TH Délai médian = 38 ans Contage Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose F4 Cirrhose compliquée Cancer CHC F0F1 F2 F3 Guérison spontanée 36 transplantation Décès lié à la cirrhose Co-infection VIH-VHC : DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Histoire naturelle Recidive post TH + Délai médian =7 = à 25 Délai médian 38 ans Contage Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose Cirrhose compliquée F4 Cancer CHC F0F1 F2 F3 Guérison spontanée + 37 transplantation + + + Décès lié à la cirrhose Prévalence de la cirrhose chez les patients VIH DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Impact des co-infections 70 60 50 (%) 40 30 20 10 0 VHB 38 VIH seul VHC VHB-VHC VHB-VHD-VHC Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Elévation des ALT/AST chez les patients VIH+ Hépatites virales HCV- HBV - HDV - HAV Antirétroviraux OH IVDU Reconstitution immunitaire Autres ??? Troubles métaboliques (NASH) Diabètes- Dyslipidémie 39 Infections opportunistes Cholangiopathie Autres médications DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Stéatose et co-infection VIH/VHC – 40 - 67 % des cas ? – Sous-estimée – Sévère = 7 % ? – Multifactorielle – Traitement ?? – Microvésiculaire – Macrovésiculaire Sulkowsky, AIDS, 2005; BaniSadr, AIDS 2006; Castéra et al., Lemoine et al., Marks et al, Agarwal et al, AASLD, 2004 40 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Traitements anti-VHC • Jusqu’en 2010 • Ribavirine + Interferon • Traitement long, couteux • Guérison • Variable en fonction du génotype : seulement 30 à 70% • Effets secondaires +++ • Depuis 2011 • Antiviraux « directs » • Multiples molécules • Guérison : 90 à 100 % ! 41 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Les nouvelles molécules Combinaisons d’AVD Gilead BI Phase I Roche Autres Japan Tobacco RO622 (Roche) BMS Vertex Medivir/Tibotec Phase II GL59393 (GSK) IMO2/25 Nitazoxanide (Romark) Phase III Inhib. de la capsase (Gilead) INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) Enregistré R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-7977 = Sofosbuvir IDX-184 (Gilead) (Idenix) AZ07259 NSSA (AZN) Idenix BMS824393 NSSA (BMS) Biocryst INX189 (Inhibitex) GS-5885 = Lédipasvir Bocéprévir (MSD) ABT-267 Télaprévir (J&J/Vertex) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) GSK Presidio PSI93-8 (Pharmasset) BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS) Filibuvir (PFE) BMS790052 = Daclatasvir MSD Enanta Vaniprévi r MK7009 (MSD) GS9256 (Gilead) GS9190 (Gilead) ANA598 (Anadys) BM5650032 = Asuprénavir B/201335 = Faldaprévir (BI) GS9451 Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Gilead) (Roche) ABT450/r ACH1625 MK5172 (ABT) (Achillion) (MSD) Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs de protéase 42 Inhibiteurs de polymérase Nuc Préclinique ABT333 – ABT072 (ABT) VX222 (Vertex) IOX375 (Idenix/NVS) B/201127 (BI) Inhibiteurs de polymérase non Nuc DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites En pratique au Burundi 43 • Dans tous les cas : – Obtenir arrêt de l’alcool – Limiter / éviter les hépatotoxiques • Excès paracetamol • AINS – Traiter la maladie VIH si indication – Vacciner contre HBV en l’absence d’immunisation • Si hépatite B connue – Co-traiter VIH / VHB – Ne pas arrêter brutalement un ARV anti-HBV DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites En conclusion, pour l’hépatite C 44 • On approche les 100 % d’efficacité • Avec des traitements simples – Trithérapie en un seul comprimé par jour ? • Avec des durées courtes – Traitements inférieurs à 12 semaines • Sans interféron • Guérison définitive DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Objectifs / Conclusions 45 • Savoir décrire l’évolution naturelle de la maladie liée au VHB et au VHC et l’impact du VIH sur celles-ci • Savoir poser les indications du traitement de l’hépatite B dans le contexte de la co-infection • En cas de décision de mise sous traitement anti-VHC, savoir expliquer au patient les modalités de traitement et de suivi • Savoir donner des conseils d’hygiène de vie à un patient porteur d’une co-infection VIH/VHB ou VIH/VHC DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites 46 Supplément au cours Toxicité hépatique des antirétroviraux DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Mécanismes de la toxicité hépatique des antirétroviraux (1) • Toxicité mitochondriale – analogue nucléosidiques (didanosine, stavudine) – survenue après exposition prolongée • Hypersensibilité – névirapine, abacavir, efavirenz – survenue précoce (<S12) – souvent associée à un rash cutané – liée à l’HLA ; non favorisée par le VHC ou le VHB 47 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Mécanismes de la toxicité hépatique des antirétroviraux (2) 48 • Toxicité directe – anti-protéases et analogues non-nucléosidiques – variable en fonction de la molécule – effet dose-dépendant • Reconstitution immunitaire – IRIS VHB (1er mois) suivant l’initiation du traitement antirétroviral 49 nNRTI’s NRTI’s IPs amprenavir saquinavir mesylate saquinavir ritonavir indinavir nelfinavir zalacitabine zidovudine abacavir didanosine lamivudine + zidovudine lamivudine stavudine delavirdine efavirenz nevirapine DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Tolérance hépatique des ARV Déclarations “d’hépatites” aux ARV (FDA Database : 1996-2000 ) Taux de déclaration [Pts/TR*10000] 4 2 0 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Durée (médiane) estimée de cirrhose VHC : Traitement par IP, alcool et immunité IP Alcool <50g/j CD4>200/µL IP Alcool >50g/j CD4<200/µL 0 50 10 20 30 40 50 60 années Benhamou Y et al. Hepatology 2001.
