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3ème colloque de la SFDOC FIBROTHERME : 1ère étude de phase 3 évaluant le SMR de la cure thermale à orientation dermatologique dans la fibrose post radique sévère mammaire. Dr Guillaume VOGIN, MCU-PH La Bourboule, le 20 mai 2016 1 Contexte incidence du cancer : 355 000/an ; 50 % traités par RT 50 000 pour cancer du sein 60 % des adultes et 80 % des enfants survivent à 5 ans; la RT participe à 50 % des guérisons 10-15 % des patients confrontés à une toxicité « inhabituelle » : réactions tissulaires nocives et cancers radio induits Incidence cumulative des séquelles à ≥30 ans : 73,4% INCa, INVS, ICRP, FRANCIM, CCSS 2 Effets sur les tissus (sein) Réactions précoces • • • • • • ± tous les pts ds les 3 premiers mois pdt/après RT tissus à renouvellement rapide faible sensibilité au fractionnement déterministes (seuil, proba fdose) transitoires, cicatrisation complète mais lit possible de réactions tardives • mort cellulaire - dépopulation Réactions tardives • • • • • • 10% des pts + de 6 mois après fin de RT tous tissus forte sensibilité au fractionnement déterministes généralement définitives, chroniques, séquellogènes • fibrose – destruction des cellules souches – altération du microenvironnement – nécrose Origine de la toxicité en RT : le facteur balistique PTV Diffusion Latérale (cm) PTV ICRU 4 Origine de la toxicité en RT : le facteur individuel RS individuelle = variabilité de l’effet tissulaire d’une même dose selon l’individu qui la reçoit Burnet NG., Int. J. Cancer (Pred. Oncol.), 1998 5 Pistes de développement de tests CDB H2AX Tests génomiques; protéomiques, SNPs pATM MRN PI3K Detection par des kinases Régulation transcriptionnelle Complexes multiprotéiques Transduction et amplification du signal PI3K PI3K P53 PI3K MRN Réparation M G2 Tests fonctionnels de réparation G. Vogin, Cancer Radiother, 2011 A. Granzotto et al., CRASS, 2011 G. Vogin & N. Foray, In Prep Apoptose Sénescence Cycle G1 S Réponses cellulaire globale médiée par les kinases effectrices Arrêt du cycle cellulaire Tests de mort cellulaire MORT MITOTIQUE 6 déficit de reconnaissance des CDB Lien clinique-moléculaire double marqueur déficit de réparation des CDB Granzotto A, Vogin G & al., 2016 7 Rationnel Enjeux pathologie orpheline surcût individuel et sociétal > > > > > O2HB antiinflammatoires PTX-vitE Chirurgie réparatrice Thérapie cellulaire : autogreffe CSM, CSK > Modulation de la voie TGFβ dénominateur physiopathologique commun avec les cicatrices de brûlures sans lesquelles la CT est un standard 2 cures annuelles permettent l’atténuation du prurit et des dysesthésies, de l’inflammation locale, de l’hypertrophie et de la sclérose et favorise la cicatrisation des érosions superficielles chroniques. Les cicatrices fibreuses, mêmes anciennes, réagissent favorablement aux cures thermales Δ surface fibrosée à 6 mois (%) pas de traitement réellement efficace Delanian, JCO, 2003 9 Critères d’inclusion de non-inclusion Femme Age ≥ 18 ans et < 80 ans Cancer du sein in situ ou invasif Maladie non métastatique Etat général OMS 0-1 Maladie non évolutive Radiothérapie post opératoire achevée il y a au moins 6 mois Radiothérapie mammaire unilatérale Toxicité cutanée ou des tissus mous (– modules : Affections de la peau et du tissu sous-cutané / Affections musculosquelettiques/ Affections des organes de reproduction et du sein) de grade CTCAE v4.0 > 2 Absence de poussée inflammatoire ou infectieuse à l’inclusion Information de la patiente et signature du consentement éclairé Affiliation à un régime de sécurité sociale Age < 18 ans ou ≥ 80 ans Phase évolutive du cancer Maladie métastatique Patiente en cours de traitement spécifique pour le cancer du sein (excepté hormonothérapie adjuvante et/ou herceptine adjuvant) Radiothérapie mammaire/pariétale bilatérale Porteuse de prothèse mammaire IMC >40 ou <18,5 Ulcération cutanée patente au niveau du sein traité Contre-indication à la cure thermale (maladie inflammatoire en poussée, infections actives, insuffisance cardiaque avec un stade NYHA > 1, insuffisance respiratoire chronique, hypertension artérielle labile, maladie bulleuse) Maladie dermatologique chronique évolutive Hypersensibilité à la pentoxifylline ou à l'un des excipients du comprimé. Phase aiguë de l'infarctus du myocarde. Hémorragie en cours ou risque hémorragique majeur Prise d'anticoagulants oraux Femme enceinte ou susceptible de l’être dans les 6 mois ou en cours d'allaitement Personnes privées de liberté ou sous tutelle 10 FIBROTHERME : objectifs Montrer que la qualité de vie dermatologique est améliorée 6 mois après une CT à orientation dermatologique Montrer que la qualité de vie dermatologique est améliorée 12 mois après une cure thermale à orientation dermatologique chez des patientes présentant des réactions tardives sévères touchant la peau et/ou les tissus mous au moins 6 mois après la fin d’une radiothérapie postopératoire pour cancer du sein. Comparer la qualité de vie générale entre les deux bras à 6 mois Comparer l’efficacité du traitement sur les lésions post radiques entre les deux bras Comparer l’aspect cosmétique du sein traité entre les deux bras 11 critères cliniques Terminologie CTCAE v4.0 Définition Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Atrophie mammaire Trouble caractérisé par une rétraction de la poitrine. Asymétrie/atrop hie minime Asymétrie/atrop hie modérée Asymétrie >1/3 du volume mammaire; atrophie sévère - - Fibrose Trouble caractérisé par le durcissement d’une zone cutanée et/ou des tissus mous profonds Induration légère, possibilité de faire glisser la peau sur les tissus sous cutanés et de la pincer Induration modérée, possibilité de faire glisser la peau sur les tissus sous cutanés, impossibilité de pincer, limitation des activités instrumentales de la vie quotidienne induration sévère, impossibilité de faire glisser la peau sur les tissus sous cutanés ou de la pincer, limitation des mouvements articulaires, impact sur l’autonomie Fibrose généralisée; risque vital par retentissement sur les fonctions respiratoire ou d'alimentation décès 12 RT après chirurgie Δt> 6 mois Toxicité tardive Fibrose cutanée / mastopathie fibrosante tardive / atrophie mammaire de grade CTCAE v4.0 ≥3 Intervention Suivi M6; M12 PTX/vitE + Cure thermale Randomisation PTX/vitE n = 71 n = 71 biospie de peau saine Prise de sang Biopsies biospie de peau fibrosée déroulement 3M fin 9M Inclusion Note d’information et Signature du consentement éclairé Vérification des critères d’inclusion et de non inclusion Inclusion Recueil des traitements concomitants Auto évaluation DLQI Cotation CTCAE v4.0 Cotation qualité de vie QLQ C30 Score cosmétique HBCS Echographie mammaire Randomisation Prescription de l’ATP Prescription de soins de support début ATP +/cure 4M 5M 6M 7M 8M Bilan sanguin X X X X X X X X X X X X X X X X (+/-) X X X X ATP Cure thermale 6 M après ATP 12 M après ATP option option X (option) X (option) (+/-) X X X X X 14 étude ancillaire rechercher et valider de nouveaux biomarqueurs de fibrose radioinduite > sanguins > cellulaires caractériser la radiosensibilité individuelle des patientes incluses collection biologique de lignées fibroblastiques non transformées 15
