Phase clinique - Newsroom Interpharma

décembre 2015 (à modifier dans le masque de titre)
La genèse d’un médicament
Intervenant, fonction (à saisir dans le masque de titre)
Aperçu des phases de
développement
Recherche
Les découvertes de la
recherche
fondamentale sont la
base du
développement de
nouveaux
médicaments
À l’aide de diverses
méthodes de test, on
détermine les
substances actives
candidates pour la
prochaine phase
Phase
préclinique
On perfectionne les
substances actives
et on réalise
différents tests de
sécurité et
d’efficacité
Phase clinique
Phase I: le nouveau
médicament est
administré à quelques
douzaines de volontaires.
Phase II: de premiers
malades reçoivent le
nouveau médicament.
Phase III: un grand
groupe de patients reçoit
le nouveau médicament.
En même temps, on
continue à le tester sur
l’animal.
Autorisation et mise sur le marché
Le médicament est contrôlé et
autorisé par Swissmedic.
Phase IV: on continue à observer
le médicament pour enregistrer
d’éventuels effets secondaires.
Des mises à jour de sécurité
(«safety updates») sont
régulièrement effectuées.
Besoin urgent de nouveaux
médicaments novateurs et sûrs
On connaît plus de 300 000 maladies*, mais on ne
dispose de traitements adéquats que pour environ un tiers
d’entre elles
Pour de nombreuses maladies, on a des traitements, mais
on ne peut pas (encore) les guérir
Sur environ 1 million de nouvelles substances, ~ 9 seront
utilisées chez l’être humain et 1 arrivera finalement sur le
marché
Photo: vfa
* Reallexikon der Medizin, Urban & Schwarzenberg (1971)
Exemples de besoins urgents en
nouveaux médicaments
Maladies infectieuses


Sida
Résistance aux antibiotiques
Maladies chroniques



Diabète
Appareil locomoteur (p. ex. ostéoporose)
Hépatite C
Société vieillissante



Maladies cardio-vasculaires
Cancer
Maladies neurodégénératives (p. ex maladie d’Alzheimer)
Maladies orphelines («OrphanDiseases»)

Souvent des maladies génétiques ne touchant que de petits groupes de
patients
…
4
Quelques questions avant d’entamer
un projet de recherche...
Y a-t-il de nouvelles découvertes sur les causes de la
maladie?
Y a-t-il de nouvelles approches mécaniques de traitement?
Est-il possible de réduire les effets secondaires de
médicaments existants?
Est-il possible d’améliorer l’application
(p. ex. par voie orale au lieu d’intraveineuse)?
5
Processus long et risqué
Aperçu des phases de
développement
Recherche
Recherche
Les découvertes de la
recherche
fondamentale sont la
base du
développement de
nouveaux
médicaments
À l’aide de diverses
méthodes de test, on
détermine les
substances actives
candidates pour la
prochaine phase
Phase
préclinique
On perfectionne les
substances actives
et on réalise
différents tests de
sécurité et
d’efficacité
Phase clinique
Phase I: le nouveau
médicament est
administré à quelques
douzaines de volontaires.
Phase II: de premiers
malades reçoivent le
nouveau médicament.
Phase III: un grand
groupe de patients reçoit
le nouveau médicament.
Autorisation et mise sur le
marché
Le médicament est contrôlé et
autorisé par Swissmedic.
Phase IV: on continue à observer
le médicament pour enregistrer
d’éventuels effets secondaires.
Des mises à jour de sécurité
(«safety updates») sont
régulièrement effectuées.
Recherche
Recherche fondamentale
Est pratiquée le plus souvent dans les universités
Le fonctionnement et les troubles du vivant sont étudiés
(en général) au niveau cellulaire
Élucide les mécanismes qui sous-tendent la genèse d’une
maladie
De nombreux examens peuvent être réalisés sur des
cellules et des tissus (in vitro, c’est-à-dire dans un tube à
essai)
Les modèles animaux ne sont utilisés que s’il n’y a pas de
modèle de substitution in vitro et que les découvertes sont
pertinentes pour l’être humain
Recherche
«3R»
Si des expériences sur animaux sont nécessaires, elles
s’orientent toujours selon les directives générales de
protection des animaux et des animaux de laboratoire
La directive «Reduce (réduction) – Refine (amélioration)
– Replace (remplacement)» (3R) est le principe de base
de l’expérimentation animale
Reduce: réduction du nombre d’animaux par expérience
Refine: amélioration des conditions pour les animaux, de manière à
réduire autant que possible les contraintes
Replace: remplacement des modèles animaux par des expériences
in vitro ou sur ordinateur
La dignité de l’animal est toujours au premier plan et elle
est protégée par la loi suisse
Recherche
«3R»
Replace –
remplacement
Pas d’utilisation d’animaux
vivants pour des tests si
d’autres méthodes sont
disponibles.
Reduce – réduction
Réduire le nombre
d’animaux d’expérience
au strict minimum.
Refine – amélioration
Lorsque l’expérimentation
animale est nécessaire ou
obligatoire, réduire autant
que possible les
contraintes et améliorer la
qualité de vie des
animaux
Recherche
Recherche d’une cible
La recherche fondamentale fournit les connaissances qui
sous-tendent le développement d’un nouveau médicament
Bien souvent, la maladie est causée par un
dysfonctionnement de l’organisme et il faut tout d’abord
trouver un point d’attaque («cible») dans l’organisme
Le but est que le nouveau médicament agisse sur ce
point d’attaque de manière à guérir ou soulager la
maladie
Recherche
Qu’est-ce qu’une enzyme?
Fondamentalement, les enzymes sont responsables de
tous les processus chimiques de l’organisme (p. ex.
digestion, coagulation sanguine, production et destruction
de cellules)
Exemples: la thrombine est une enzyme sanguine qui,
lors de la coagulation, produit la fibrine dont sont
constitués les caillots sanguins et la croûte des plaies. Elle
est la cible de plusieurs substances actives contre la
formation de caillots.
Les virus de l’hépatite C utilisent une enzyme appelée
protéase du VHC pour former de nouveaux virus dans les
cellules du foie. Les substances actives de la catégorie des
inhibiteurs de la protéase du VHC empêchent ce processus
et peuvent donc guérir l’hépatite C.*
*http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html
Recherche
Qu’est-ce qu’un récepteur?
Les récepteurs sont en quelque sorte les «antennes
réceptrices» d’une cellule. Ils reçoivent les hormones et
d’autres messagers chimiques envoyés aux cellules
Exemple: les récepteurs bêta des cellules cardiaques
servent d’«antennes» pour l’adrénaline, une hormone.
Lorsqu’ils en reçoivent, ils ordonnent au cœur de battre
plus rapidement. Mais ils sont aussi la cible des
bêtabloquants, un groupe de substances actives qui
bloquent les récepteurs bêta. On prescrit des
bêtabloquants par exemple pour empêcher que le cœur ne
s’épuise à battre trop vite ou pour abaisser la tension
artérielle.*
*http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html
Recherche
Recherche d’une cible
Criblage à haut débit (high-throughput screening, HTS)
permettant de tester jusqu’à 200 000 substances
différentes à partir de ce que l’on appelle des
chimiothèques
Quelle substance agit sur la cible?
Photo: Bayer
Recherche
La substance et la cible: comme une clé dans la serrure
Recherche
Recherche d’une cible
Le criblage a lieu in vitro sur des cellules et des tissus
Les candidats les plus prometteurs sont ensuite testés en
termes d’efficacité et de sécurité sur des modèles animaux
Recherche
Poursuite du développement des substances candidates
Sélection et poursuite du développement des candidats
médicaments convenant le mieux
Faisabilité de la fabrication chimique
Premières études sur la toxicité, le métabolisme et autres
processus généraux auxquels la substance candidate est
soumise dans l’organisme
Optimisation de l’efficacité et de la sélectivité de la
substance vis-à-vis de la cible
Recherche
Poursuite du développement des substances candidates
Aperçu des phases de
développement
Recherche
Phase
Phase
préclinique
Les découvertes de la
recherche
fondamentale sont la
base du
développement de
nouveaux
médicaments
À l’aide de diverses
méthodes de test, on
détermine les
substances actives
candidates pour la
prochaine phase
préclinique
On perfectionne les
substances actives
et on réalise
différents tests de
sécurité et
d’efficacité
Phase clinique
Phase I: le nouveau
médicament est
administré à quelques
douzaines de volontaires.
Phase II: de premiers
malades reçoivent le
nouveau médicament.
Phase III: un grand
groupe de patients reçoit
le nouveau médicament.
Autorisation et mise sur le marché
Le médicament est contrôlé et
autorisé par Swissmedic.
Phase IV: on continue à observer
le médicament pour enregistrer
d’éventuels effets secondaires.
Des mises à jour de sécurité
(«safety updates») sont
régulièrement effectuées.
Phase préclinique
Métabolisme du médicament
Pour chaque substance active, il faut faire une batterie
d’au moins 10 types de tests in vitro différents. Ceux-ci
servent par exemple à:
identifier une induction d’enzymes du foie (CYP P450)
ou une interaction d’enzymes
reconnaître les produits réactifs du métabolisme
déterminer la stabilité dans le plasma sanguin chez
l’animal et l’être humain
lier le nouveau produit à une protéine plasmatique
reconnaître les mécanismes de transport du candidat
actifs à l’intérieur des cellules
Phase préclinique
Exemple dans la catégorie «Refinement» à cette phase de développement
Développement d’un modèle permettant de prélever de la
bile chez le chien de manière non invasive
Ce nouveau modèle permet d’éviter la laparotomie, les
douleurs postopératoires et une longue convalescence
Phase préclinique
Assurer la sécurité pharmaceutique
 Lors des tests de sécurité du candidat médicament, on
suit des directives internationales, régionales et nationales
ayant un caractère de lois
L’«International Council for Harmonization of Technical
Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – ICH»
(Conférence internationale sur l’harmonisation des normes
techniques applicables à l’homologation des produits
pharmaceutiques à usage humain) joue un rôle
prépondérant, ses directives(*) s’appliquent pratiquement
dans le monde entier
* http://www.ich.org/products/guidelines.html
Phase préclinique
Sécurité pharmaceutique à la phase 0
Toxicité générale
Étude in vivo de 4 semaines avec utilisation répétée chez 2
espèces animales (rongeurs et non rongeurs, p. ex. rats et
lapins)
Mutations génétiques
 On teste in vitro si le nouveau médicament entraîne des
modifications chimiques du patrimoine génétique de la cellule
Effets du médicament pendant la grossesse
Test in vivo sur les cellules souches embryonnaires (lignée de
cellules souches de souris)
Aperçu des phases de
développement
Recherche
Les découvertes de la
recherche
fondamentale sont la
base du
développement de
nouveaux
médicaments
À l’aide de diverses
méthodes de test, on
détermine les
substances actives
candidates pour la
prochaine phase
Phase
préclinique
Phase clinique
Phase
clinique
On perfectionne les
substances actives
et on réalise
différents tests de
sécurité et
d’efficacité
Phase I: le nouveau
médicament est
administré à quelques
douzaines de volontaires.
Phase II: de premiers
malades reçoivent le
nouveau médicament.
Phase III: un grand
groupe de patients reçoit
le nouveau médicament.
Autorisation et mise sur le
marché
Le médicament est contrôlé et
autorisé par Swissmedic.
Phase IV: on continue à observer
le médicament pour enregistrer
d’éventuels effets secondaires.
Des mises à jour de sécurité
(«safety updates») sont
régulièrement effectuées.
Phase clinique
Avant de commencer une étude, il faut obtenir
l’autorisation de la commission d’éthique compétente et de
Swissmedic
Ceux-ci soupèsent si l’étude peut être réalisée et est
judicieuse du point de vue éthique, médical et juridique
Ils vérifient la qualité et la sécurité du médicament étudié
Ils vérifient entre autres l’adéquation des institutions et
des médecins souhaitant participer à l’étude
Phase clinique
Tests parallèles au développement clinique
Programme d’études conformément aux directives de l’ICH avec utilisation
répétée chez le rongeur et le non rongeur.
Pharmacologie de sécurité
Études définitives sur les effets éventuels sur le système nerveux
central, cardio-vasculaire et respiratoire («Core battery», batterie de
tests indispensables)
Lésions pendant la grossesse
Développement de l’embryon et du fœtus chez la rate et la lapine
Étude de fertilité chez le rat
Développement des petits à la naissance et ultérieurement chez le
rat
Études spéciales
Études sur le jeune animal chez le rongeur
Lésions cutanées et vasculaires (pour les injections et les perfusions)
Le médicament est-il cancérogène?
Étude(s) à long terme chez le rat et/ou la souris
Étude «à court terme» sur des espèces animales (génétiquement
modifiées)
Phase clinique
Exemple dans la catégorie «Reduce» à cette phase de développement
Développement de modèles cutanés humains modifiés
pour tester les réactions à des vaccins et à d’autres
médicaments et produits chimiques
Jusqu’en 2013, ceci n’était possible que sur des rongeurs
car la peau artificielle n’avait pas de réactions immunitaires
naturelles
S’il s’avère que ce modèle est bien reproductible, il pourra
peut-être à l’avenir remplacer entièrement
l’expérimentation animale sur la tolérance et les
modifications cutanées
Phase clinique
Phase I
De petites quantités de la nouvelle substance active sont
administrées dans des conditions très contrôlées à
quelques douzaines de volontaires en bonne santé
Les spécialistes en galénique («techniciens» du
médicament) se basent sur ces études pour déterminer la
forme d’administration du nouveau médicament
Phase clinique
Phase II
Après des années de développement, on administre pour
la première fois le nouveau médicament à des malades
En moyenne, un essai de cette phase inclut entre 100 et
500 patient-e-s
Phase clinique
Phase II
Un groupe de patients reçoit le nouveau médicament,
l’autre groupe un médicament standard ou un placébo
(médicament ne contenant aucune substance active)
Les groupes sont formés de manière aléatoire par les
médecins
Graphique: vfa; Deutschsprachiges Original verfügbar
Phase clinique
Phase II
Un autre type d’étude est appelé «en double aveugle»
Pendant le traitement, on ne sait pas de quel groupe
chaque patient-e fait partie
Graphique: vfa; Deutschsprachiges Original verfügbar
Phase clinique
Phase III
À présent, on teste le médicament sur de grands groupes
de patients (parfois des milliers)
Ces études doivent établir la supériorité du nouveau
traitement par rapport aux traitements existants ainsi que
la sécurité du produit
L’évaluation se fait à l’aide de «points finaux»
préalablement fixés
Les interactions avec d’autres médicaments et
éventuellement avec d’autres pathologies sont étudiées
Phase clinique
Médecine personnalisée
Tous les êtres humains sont des individus et réagissent
différemment aux médicaments
Le principe «une dose pour tous» est dépassé
Le traitement doit être adapté à des conditions telles que
spécificités génétiques, métabolisme individuel ou
pharmacocinétique particulière
En lien avec la médecine personnalisée, les
caractéristiques individuelles du patient (p. ex. taux
sanguins ou particularités génétiques) sont de plus en
plus importantes
Phase clinique
Exemple de biomarqueur
Biomarqueur de cellules du cancer du sein: Human Epidermal
growth factor Receptor 2 (abréviation: HER2)
Un nombre accru de récepteurs HER2 sur les cellules
tumorales provoque une croissance plus agressive de la
tumeur
Environ 20% des patientes ont un cancer du sein dit «HER2
positif»
Que signifie HER2 positif?
Nombre normal de récepteurs HER2
…fait croître la tumeur
plus rapidement
Nombre accru de récepteurs HER2
à la surface...
L’Herceptin se lie à HER2 et
stoppe le signal de croissance
Phase clinique
Exemple de biomarqueur
Les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif
avaient des chances de survie nettement moins bonnes
De nouveaux médicaments permettent aujourd’hui d’agir de
manière ciblée contre ces récepteurs et d’améliorer nettement
la situation de ces patientes
Aperçu des phases de
développement
Recherche
Les découvertes de la
recherche
fondamentale sont la
base du
développement de
nouveaux
médicaments
À l’aide de diverses
méthodes de test, on
détermine les
substances actives
candidates pour la
prochaine phase
Phase
préclinique
On perfectionne les
substances actives
et on réalise
différents tests de
sécurité et
d’efficacité
Phase clinique
Autorisation
mise
Autorisation etet
mise
sur le sur le
marché
marché
Phase I: le nouveau
médicament est
administré à quelques
douzaines de volontaires.
Phase II: de premiers
malades reçoivent le
nouveau médicament.
Phase III: un grand
groupe de patients reçoit
le nouveau médicament.
Le médicament est contrôlé et
autorisé par Swissmedic.
Phase IV: on continue à observer
le médicament pour enregistrer
d’éventuels effets secondaires.
Des mises à jour de sécurité
(«safety updates») sont
régulièrement effectuées.
Autorisation et mise sur le marché
Swissmedic est responsable de l’évaluation de la
sécurité, de la qualité et de l’efficacité des médicaments
ainsi que de leur autorisation de mise sur le marché
(AMM) en Suisse
L’OFSP (Office fédéral de la santé publique) vérifie
l’efficacité, l’adéquation et le caractère économique (EAE)
et décide de l’inscription dans la liste des spécialités
remboursées par les caisses. Le prix définitif à
rembourser est fixé sur la base des évaluations suivantes
CT (comparaison thérapeutique):
comparaison des coûts du nouveau médicament avec ceux
de médicaments déjà autorisés ayant le même effet
CPE (comparaison avec les prix pratiqués à l’étranger):
Les prix sont comparés avec ceux pratiqués dans neuf
pays de comparaison (Allemagne, Angleterre, Autriche,
Belgique, Danemark, Finlande, France, Pays-Bas et Suède)
Autorisation et mise sur le marché
Après la mise sur le marché
Phase IV
Observation permanente de l’effet sur les patients
Collecte systématique de toutes les données pour relever
les effets secondaires et, le cas échéant, les notifier aux
autorités
Mise à jour régulière des données sur la sécurité («safety
updates»)
Réalisation d’études pour examiner les effets secondaires
inattendus
Après la mise sur le marché
Conclusion et résumé
Sur environ 1 million de nouvelles substances, 9
seulement en moyenne seront utilisées chez l’être humain
et 1 seule arrivera finalement sur le marché
Les raisons d’arrêter le développement d’un nouveau
médicament sont par exemple une efficacité insuffisante ou
des effets secondaires graves
Huit à douze ans s’écoulent en moyenne avant qu’un
médicament ne soit prêt à être mis sur le marché
Les coûts sont d’environ 1 000 000 000 CHF
 Pour aboutir, la recherche a besoin de beaucoup
de temps et de patience
Merci pour votre attention
25 septembre 2010 (à modifier dans le masque de titre)
Intervenant, fonction (à saisir dans le masque de titre)
Interpharma, Petersgraben 35, case postale, 4009 Bâle, www.interpharma.ch