Différents types de facteurs prédictifs…

Cancer du sein : facteurs
pronostiques et prédictifs
SFCP PONT A MOUSSON
19 septembre 2008
Docteur Elisabeth LUPORSI
Centre Alexis Vautrin
Vandoeuvre les Nancy
[email protected]
Différents types de facteurs
pronostics …
De la tumeur : taille, grade, micrométastase
évaluation moléculaire…
Des caractéristiques de l’individu : âge, caractère
ménopausé…
Du traitement local : conservation
De la chimiothérapie adjuvante
De la toxicité
Des séquelles
…
Différents types de facteurs
prédictifs…
De la tumeur : micrométastase, évaluation moléculaire
Du traitement local : conservation
Du traitement général: de l’hormonsensibilité, de la
chimiothérapie
Des traitements spécifiques en particulier ciblés
Du choix et de la durée du traitement mais aussi prolongation:
par exemple l’ hormonthérapie
De la toxicité
Des séquelles radioinduites
De l’amélioration de la qualité de vie
De la 1ere ligne métastatique
Du cancer controlatéral
Du 2ème cancer
…
Les différents facteurs
Facteurs
validés
Pronostiques
Âge
N
T
grade
RH
her2
UPA PAI1
en cours
de
validation
N-
21 gènes
70 gènes
à évaluer
p53
Prolifération
sous types moléculaires
Prédictifs
RE
Her2
p53
Prolifération Topo2
Map Tau, bcl2
pharmacogénétique
Un peu de
méthodologie
Prognostic and / or predictive factors
(e.g., for response)
Prognostic
60%
60%
40%
40%
20%
20%
0%
0%
Standard
Factor present
New
Predictive
Factor absent
Standard
Prognostic and predictive
60%
60%
40%
40%
20%
20%
0%
0%
Standard
New
New
Standard
New
Standardisation des phases d’évaluation
Hypothèse :
Cible moléculaire potentielle
Phase 1
Objectif
:
Acteur(s)
Méthodes
:
:
caractérisation et mesure de
la cible : définition de la
méthode analytique
laboratoire de recherche
étude de faisabilité
Phase 2
Phase 3
Objectif
:
Acteur(s)
Méthodes
:
:
standardisation, contrôle
laboratoire expert
étude pilote
Objectif
Acteur(s)
:
:
Méthodes
:
Objectif
:
Acteur(s)
Méthodes
:
:
utilité clinique
réseau de laboratoires et
groupes cliniques
études rétrospectives, métaanalyses
Phase 4
valeurs pronostique et/ou
prédictive
groupes cliniques
essai prospectif dédié
Utilité et Preuve
Utilité clinique
+++
- Critère spécifique de la décision
Niveau de preuve
Niveau I (LOEI)
clinique
- Standard dans la pratique clinique
-Activité clinique du biomarqueur
-Métaanalyse
-Validation par un essai prospectif
ou l’analyse des marqueurs est
l’objectif principal
++
- Information nouvelle et
indépendante
- Doit être pris en considération
dans des conditions spécifiques
+
- Signification biologique
- inutilisable
Niveau II
(LOEII)
-Technique analytique validée
-Études prospectives
-Analyse des marqueurs en objectif
secondaire
Niveau III
(LOEIII)
-Hypothèse biologique
-Large étude rétrospective
-Analyse rétrospective des
marqueurs
Marqueurs de substitution (surrogate marker)
ou critère intermédiaire ou critère composite
- L’effet du traitement doit être significatif sur le
marqueur (régression logistique)
- L’effet du traitement doit être significatif sur le critère
final (modèle de Cox)
- L’effet du critère intermédiaire doit être significatif sur
le critère final (modèle de Cox)
- Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il n’y
a plus d’effet traitement
Ce que peuvent nous
apporter les études…
Design de HERA
Survie sans maladie
Survie sans maladie
par sous groupes (1 an Herceptine vs
Observation)
Basal-like subtype
HER2
Basal
1. 10-20% of tumors
2. very proliferative, p53+
3. Triple-negative
= chemotherapy only
EGFR/HER1
CRYAB
TCF4
Frizzled 7
LY6D
c-KIT
Keratin 5
Keratin 17
P-Cadherin
CK 5-6
Luminal
Proliferation
BCIRG 006
DFS By Amplification Status
DFS Non Co-Amplified Topo II by Arm
1.0
1.0
0.9
0.9
% Disease Free
% Disease Free
DFS Co-Amplified Topo II by Arm
0.8
Patients Events Treatment
0.7
227
265
252
0.6
23
13
21
AC->T
AC->TH
TCH
0.8
Patients Events Treatment
0.7
458
472
446
0.6
Logrank P= 0.24
92
45
54
AC->T
AC->TH
TCH
Logrank P= <0.001
0.5
0.5
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Months
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1):S5. Abstract 1.
0
6
12
18
24
Months
30
36
42
48
Is HER-2 a surrogate predictive marker?
Doxorubicin
IC 50
50
40
30
HER-2
amplified
topo 2 
deleted
20
HER-2 amplified
topo 2  normal
HER-2 amplified
topo 2  amplified
10
0
MDA - 361
BT - 474
UACC - 812
Modified from Jarvinen et al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000
Définition de l’hormono-sensibilité selon Saint-Gall 2005
attention : non hormonosensibilité ne veut pas dire
chimiosensibilité
Hormono-sensibilité
Absente
RE et RP absents
Incertaine
Sûre
RE et RP bas et/ou RE et RP hauts/
l’un de :
modérément élevés :
- PgR absent
- non
- UPA/PAI-1 haut
- non
- HER2+++
- non
- marqueurs de
- non
prolifération
- non
accrue SABCS 2005 – D’après Piccart M.J. et al., Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1 actualisé
Les critères des consensus: St Paul de
Vence(1), NCCN(2), St Gallen(3)
Critères décisifs
 Réponse à l’hormonothérapie (HT)
 Absence ou présence Her2
Mais HT inconstamment efficace :
- si grade tumoral élevé
- si taux élevé de prolifération
Critères secondaires
N, taille tumorale
(facteur de croissance tumorale et non pas
biologique)
(1) St Paul de Vence Oncologie 2007
(2) NCCN www.nccn.org
(3) Goldhirsch Annals Oncolog 2005
http : // www.Adjuvantonline.com : objectifs
 Prédire l’effet de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie
et de l’association (DFS et OS)
 informer le patient
 tient compte de la taille tumorale, N, RH
 ce n’est pas un outil de validation
Ravdin – San Antonio (Texas) JCO 2001
Bon pronostic ou mauvais pronostic?
En fait les questions actuelles…
Triple negative
Basal
Luminal A : ER+ HER2Luminal B : ER+ HER2+
HER2+ et RHHors ces classes
Key-issue : heterogeneity of HER-2
negative breast cancer
HER-2 negative
ER+ and PgR+
G1
↓ proliferation
Role of
chemotherapy
?
Moderately
hormonosensitive
ER and PgR-
↑ proliferation ↓ proliferation
Anthracyclines
?
↑
↓
proliferation proliferation
Anthracyclines
?
Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2 deficient
cells are particularly sensitive to topoisomerase II α inhibitors
BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2 deficient fibroblasts exposed to
etoposide
B transfection
Restored BRCAAfunction in both cell lines by plasmid
BRCA1 mut 1.0
BRCA1 wt
Surviving fraction
1.0
0.1
0.1
0.01
Surviving fraction
0
In presence of
a topo II α
inhibitor
(aclarubicin)
BRCA2 mut
BRCA2 wt
10
20
30
0
Etoposide Concentration (mmol/L)
A
B
1.0
1.0
BRCA1 mut/–
BRCA1 wt
0.1
5
10
BRCA2 mut/mut
BRCA2 wt
0.1
0
0.5
1.0
0
0.5
Aclarubicin Concentration (mmol/L)
1.0
Treszezamsky A et al, Cancer Res 67: 7078–81, 2007
L’ère des « omics »
(cDNA microarrays, oligonucléotides arrays et RT-PCR)
Corréler le niveau d’expression de gènes spécifiques et
les types histologiques et/ou les événements
(métastases)
ou
Sélectionner un grand nombre de gènes candidats
suspectés être associés à un type de cancer et de
trouver les plus robustes sur le plan pronostique
 essais cliniques dédiés
Un peu de méthodologie…
- Puces ADN  mesurent l’expression de plusieurs
gènes à partir d’un seul prélèvement
- Tissue-Arrays  étude simultanée de l’expression
d’un gène donné dans les prélèvements de plusieurs
patients
- MAIS
Études rétrospectives  interprétation biologique a
posteriori
Problème méthodologique :
- Petit nombre de patients avec milliers de variables
pour chaque patient
- Résultats instables et peu reproductibles
Profil d’expression génique : Sortiriou
(abs1047)
Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes
Confrontation des données génétiques et cliniques
pour montrer les corrélations entre le typage
moléculaire, les signatures pronostiques et les
facteurs pronostiques connus
Modèles moléculaires utilisés : gènes associés aux
voies de signalisation , RH, Her2, prolifération et
réponse immune.
9 signatures pronostiques : résultats homogènes, le
dénominateur commun est la prolifération (Ki67, mais
problème de sensibilité)
SABCS 2007
Profil d’expression génique : Sortiriou
(abst1047)
RH-, HER2 amplifié, niveau de prolifération élevé
RH+ faible risque, avec plus d’information grâce aux
signatures
Taille tumorale et envahissement ganglionnaire utiles
pour le stade
Signature moléculaire : meilleure idée de l’activité
tumorale
SABCS 2007
Méta-analyse : relation entre signature
et survie sans rechute
17 cohortes  2908 patients
suivi médian : 2 à 14 ans
52,6 % patientes classées haut risque sur expression
génétique
20,5 % ont fait des métastases dont 31,2% haut risque et
8,5 % bas risque
Lyman Clin Breast Cancer 2006; 7:372-379
En conclusion
 Pas d’attitude pratique à tirer de tout cela
 Manque de contrôles de qualité
 Validation obligatoire par des études rétrospectives et
prospectives
 Places des essais thérapeutiques (études en cours
pour confirmer le rôle des outils basés sur la biologie
moléculaire-gene expression profiling)
 Prélèvements tumoraux nécessaires
 Bonnes pratiques à diffuser avec classification des
phases de validation des « biomarqueurs »
Les différents facteurs
Facteurs
validés
Pronostiques
Âge
N
T
grade
RH
her2
UPA PAI1
en cours
de
validation
N-
21 gènes
70 gènes
à évaluer
p53
Prolifération
sous types moléculaires
Prédictifs
RE
Her2
p53
Prolifération Topo2
Map Tau, bcl2
pharmacogénétique