HER2 - Free
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Implication du phénotypage moléculaire dans le ( dépistage, ) pronostic et le traitement des cancers Biomarqueurs Master 1 : Option Oncologie 14 Octobre 2011 - Dr Philippe Barthélémy Evolution des cancers 2011 …. - 2000 Apport dans le Cancer du poumon …. - 2000 2011 Inconnu 65% Carcinome non à petites cellules 100% (ADK, carcinome épidermoïde) autre2% Iressa Tarceva Ras 15% EGFR 10% Met 1% Ac anti-met PDGFRa 4% Ros Alk 4% 1% Crizotinib Constat en 2000 : • Approche classique de chimiothérapie a atteint un plateau • Arrivée de la biologie moléculaire Emergence de l’idée du ciblage moléculaire • Premiers succès – HER2 et cancer du sein – C-kit et GIST Méthodologie du développement des chimiothérapies et limites Drogues 1 tolérée (DMT) Phase 2 : toxicité/efficacité Phase 3 : Comparaison bras de référence Lignée cellulaire Phase 1 : dose maximale Sein Prostate Poumon Ovaire …… 2 3 4 5 6 Limites des statistiques ! • Jusqu’en 2000 : – Type de chimiothérapie basé sur études phase III => Données statistiques de réponse et toxicité Chimiothérapie A (n=544) 80 100 p = 0.145 80 60 Progression free survival Progression-free survival 100 60 p < 0.05 40 Bras A 40 Chimiothérapie B (n=544) 20 Bras B 20 0 0 0 6 12 24 30 36 42 Months 48 55 62 68 0 12 24 Months 36 48 satraplatine Zibotentan Oblimersen OGX Problème de sélection !!!! Traitement identique Hétérogénéité -Tumorale - Individuelle Objectif : Traitement à la carte Sélection des tumeurs et des patients !! Cible + Cible - Comment sélectionner ? • Pharmacogénétique – Etude du génome du patient • Polymorphisme des cytochrome P450 et réponse à une drogue • Analyse pangénomique des SNP (polymorphisme si >1% des patients) • Pharmacogénomique • Etude du génome tumoral Vers une médecine personnalisée ! • Moyens : technologies innovantes – Identification des cibles – Développer de nouvelles molécules • Identifier les mécanismes de résistance et comment les contourner – Ex: mutation PI3K, PTEN, KRAS etc • Monitoring des tumeurs durant le traitement : les biomarqueurs – Cellules Tumorales Circulantes (CTC) Du Passé au Futur Etude Histologique SBR grade modified by Elston and Ellis Grade I • Standardization of tumor grading • 50-60% are in the grade II / intermediate category • Use of mSBR to stratify grade II Grade II 8,9 Grade III Classical prognosis and predictive factors • • • • Age Histological subtypes Grade ER/PR and HER2 status • Vascular invasion • Tumor margins T N M Apparition de nouveaux moyens Technologies innovantes Monogénomique vs pangénomique Advance of Technology RT-PCR, CGH, Arrays, NGS Chromosomal Analysis Mutation Analysis Methylation Analysis ncRNA Profiling mRNA Profiling miRNA Profiling Personal Genomic Sequencing Pharmacogénomique : les moyens - Choix du bon outil Analyses à l’échelle génomique Qualité des échantillons Echantillons Extraits ADN Tumeur Tumorothèques ARN Protéine Sang : Protéines, CTC, -mics Génome (FISH,CGH array, SNP...) Transcriptome (cDNA microarray...) Protéome (Spectrométrie de masse...) Approche « mono-génomique » • Recherche d’anomalies de une ou plusieurs cibles thérapeutiques ou voies de signalisation (amplifications, mutations, translocations, polymorphismes…..) • Facteurs prédictifs de réponse aux thérapies ciblées HER-2 : Signal de prolifération HER2 HER 1 ; 3 ; 4 I I II II III IV hétérodimérisation III IV SOS P P P P Grb 2 RAS GTP RAS RAF MEK GDP ERK Prolifération cellulaire HER-2 Cancer du sein : Amplification Her-2 et Detection • ADN, ARN ou protéine Her-2 by IHC Her-2 by FISH • This diagram gives the ratio of Her2 signals to a chromosome 17 centromeric probe • FISH can also be done with a single Her2 probe and reported as the number of probe signals visualized Her-2 by CISH or SISH AJCP 2009 132:539 Biomarqueur : Her-2 Intérêt clinique dans le cancer du sein – Facteur de mauvais pronostique – Facteur de résistance aux traitements hormonaux – Prédictif de réponse aux anthracyclines car souvent co-amplification HER2 et gèneTOPO2 (topoisomérase =cible des anthracyclines) – Prédictif de réponse au Trastuzumab/Herceptin Facteur de mauvais pronostic Biomarqueur : Her-2 Intérêt clinique dans le cancer du sein – Facteur de mauvais pronostique – Facteur de résistance aux traitements hormonaux – Prédictif de réponse aux anthracyclines car souvent co-amplification HER2 et gèneTOPO2 (topoisomérase =cible des anthracyclines) – Prédictif de réponse au Trastuzumab/Herceptin Cross-talk RE et HER-2 Biomarqueur : Her-2 Intérêt clinique – Facteur de mauvais pronostique – Facteur de résistance aux traitements hormonaux – Prédictif de réponse aux anthracyclines car souvent co-amplification HER2 et gèneTOPO2 (topoisomérase = cible des anthracyclines) – Prédictif de réponse au Trastuzumab/Herceptin Cible des anthracyclines Biomarqueur : Her-2 Intérêt clinique – Facteur de mauvais pronostique – Facteur de résistance aux traitements hormonaux – Prédictif de réponse aux anthracyclines car souvent co-amplification HER2 et gèneTOPO2 (topoisomérase = cible des anthracyclines) – Prédictif de réponse au Trastuzumab/Herceptin Etude HERA : Apport de la cible Approche « génomique globale » • Etude par puces à ADN de signatures moléculaires – Apport pronostique – Apport prédictif – Identification de nouvelles cibles thérapeutiques Signatures moléculaires : Puces à ADN 1.Extraction ARN tumoral 2. RTPCR => ADNc 3. Marquage fluorescent de l’ADNc (Cy5 => ADNc tumoral; Cy3 => ADNc étalon 4. Hybridation Mix ADNc – Puce à ADN 4. Processus d’analyse Signatures moléculaires Gènes • Pronostiques Rouge : Surexpression Vert : Sous-expression Echantillons • Prédictives de réponse aux traitements Apport du phénotypage moléculaire 1. Etablissement d’une nouvelle taxonomie de cancer du sein 2. Définition d’index pronostiques basés sur les caractéristiques génétiques (OncotypeDX, Mammaprint) 3. Prédiction de la réponse aux différents traitements antitumoraux 4. Identification de cibles moléculaires permettant de nouveaux traitements ciblés Intrinsic Subtype Classifier New Taxonomy & Prognostic Tool – 115 tumors & 534 intrinsic genes – Cluster analysis divided tumors into subgroups • Basal, HER2, Luminal – Represent biologically distinct subtypes Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10869-74. ER- ER+ HER2 associated genes ER associated genes Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10869-74. Classification moléculaire des cancers du sein « LUMINAL» « HER2 + » KRT 8/18 + ESR1 ESR1 + ESR1 +++ GRB7 ESR genes regulated TP53 * 71% BCL2 + RAS pathway «BASAL» « Normal like » TOP2A MYC KIT pathways « BRCA1 » ESR1KRT5/17 + HER2 – TP53 * 82% BCL2 EGFR Perou et al, Sorlie et al, Bertucci et al, Sotiriou et al, Hedenfalk et al, West et al Van de Rijn et al Am J Pathol 2002, Abd El Rehim et al J Pathol 2004 Intrinsic Subtype Classifier Significant Prognostic Information Luminal A Luminal B HER2 Basal Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10869-74. – – – – Luminal A pts had best overall & recurrence free survival Basal type patients had the worst HER2 patients had an intermediate Luminal B, though ER+, did significantly worse than Luminal A Intrinsic classification easily translated by IHC CK 8, 18, 19 EE 1-2-3 Luminal A ER /PgR+ HER2 -, Ki 67 < 15 % EE 2-3 Luminal B ER /PgR + HER2 -, Ki 67 > HER2+ HER2 + ER/ PgR+ 60 % Claudin Low Normal like 15 % EE 3 Basal Triple negative ER&PgR -, HER 2 - CK 5/6, 14, 17 EGFR, P53, ckit Pcad Application clinique 2. Définition d’index pronostiques basés sur les caractéristiques génétiques (OncotypeDX, Mammaprint) 3. Prédiction de la réponse aux différents traitements antitumoraux 4. Identification de cibles moléculaires permettant de nouveaux traitements ciblés Cancer du sein / traitements médicaux: 3 populations à prédire Cancer du sein Patientes en situation d’échec des traitements standard = signatures prédictives de l’efficacité des thérapies ciblées Patientes à faible risque de rechute avec traitement minimal (hormonothérapie) = signatures pronostiques pour éviter la chimiothérapie Patientes à risque de rechute spontané mais guéries par chimiothérapie = signatures prédictives de l’efficacité de la chimiothérapie Signatures génomiques pronostiques: chez qui éviter une chimiothérapie adjuvante ? • Mammaprint® (70 gènes) • Oncotype DX® (recurrence score) Objectif: identifier une population présentant un risque de rechute suffisamment faible pour ne pas nécessiter de chimiothérapie adjuvante Mammaprint • Signature génomique dérivée d’une étude rétrospective – 78 patients avec cancers du sein sans atteinte ganglionnaire sans traitement adjuvant – Deux groupes – “Low Risk” or “High Risk” – Nécessite du tissu frais ou congelé, impossible avec tissu inclus en paraffine – 70 gene cDNA microarray Mammaprint : Signature pronostique d’Amsterdam Tumeurs du sein (T<5cm; N0) Signature moléculaire Absence de métastases ( > 5 ans) Présence de métastases ( < 5 ans) 25 000 gènes 78 tumeurs N0 (training set) Signature moléculaire (70 gènes) 17 tumeurs N0 (validation set) Discrimination pronostique Nature, 415, 530-536, 2002 1.0 1.0 0.8 Overall survival Probability of remaining metastasis-free Amsterdam 70 Gene Profile: Devenir des Patients basé sur leur profil génétique Good signature 0.6 Poor signature 0.4 0.2 0 2 4 6 Years 0.8 0.6 Poor signature 0.4 0.2 p<0.001 0 Good signature 8 10 12 0 p<0.001 0 2 4 6 Years 8 10 12 van de Vijver MJ, et al. N Engl J Med 2002;347:1999–2009 Prospective Validation of Mammaprint: The MINDACT Trial Evaluation du risque selon Facteurs Clinicopathologiques + Mammaprint 6,000 LN (0-3+) patients High risk Chemo + Endocrine Low risk Endocrine Cas discordants: randomisation selon critères génomiques vs clinicopathologiques Eviter 10% de chimiothérapies Cardoso, F. JCO, 2008. Oncotype DX®: Caracteristiques Oncotype DX™ 21-Gene Recurrence Score (RS) Assay 16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 ESTROGEN RS = + 0.47 x HER2 Group Score - 0.34 x ER Group Score ER + 1.04 x Proliferation Group Score PR + 0.10 x Invasion Group Score Bcl2 + 0.05 x CD68 SCUBE2 - 0.08 x GSTM1 GSTM1 INVASION Stromelysin 3 Cathepsin L2 HER2 GRB7 HER2 BAG1 CD68 REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC - 0.07 x BAG1 Category RS (0-100) Low risk RS <18 Int risk RS >18 and <31 High risk RS >31 8 Nouveaux outils décisionnel en cancérologie du sein • Oncotype DX : score de récurrence; validé aux USA • Mammaprint (signature d’amsterdam): en cours de validation (Essai Mindact) • => probable outil décisionnel pour l’indication de chimiothérapie adjuvante du cancer du sein Cancer du sein / traitements médicaux: 3 populations à prédire Cancer du sein Patientes en situation d’échec des traitements standard = signatures prédictives de l’efficacité des thérapies ciblées Patientes à faible risque de rechute avec traitement minimal (hormonothérapie) = signatures pronostiques pour éviter la chimiothérapie Patientes à risque de rechute spontané mais guéries par chimiothérapie = signatures prédictives de l’efficacité de la chimiothérapie Signature prédictive de réponse à la chimiothérapie FAC/Taxol 19 813 gènes 133 patients Profil génomique (signature DLDA-30) (training set) Signature moléculaire (74 gènes) 51 patients (validation set) versus facteurs prédictifs anatomo-cliniques (âge, grade, RH) Prédiction pCR >92% (vs 61%) Ayers, 2004, Pusztai 2004, Hess 2006 Prédiction Réponse Docetaxel • Taxotère 100mg/m2 x 4cycles • Réponse clinique • Analyse cDNA • Profil d’expression de 92 gènes -> corrélation réponse au taxotère • VPP 92% et VPN 83% Chang JC Lancet 2003c Prédiction de la réponse à la chimiothérapie pré-opératoire • Résultats prometteurs (mais restent à valider) • Problèmes de méthodologie • Nécessité de standardisation des techniques • Faibles effectifs • Essais cliniques prospectifs Cancer du sein / traitements médicaux: 3 populations à prédire Cancer du sein Patientes en situation d’échec des traitements standard = signatures prédictives de l’efficacité des thérapies ciblées Patientes à faible risque de rechute avec traitement minimal (hormonothérapie) = signatures pronostiques pour éviter la chimiothérapie Patientes à risque de rechute spontané mais guéries par chimiothérapie = signatures prédictives de l’efficacité de la chimiothérapie Identification de nouvelles cibles Comment sélectionner les cibles? • Règles générales: Expression → Cible possible Expression + Activation → Cible prometteuse Expression + Activation + Mécanisme → Cible majeure Expression + Activation + Mécanisme + Drogue → Étude clinique Classification moléculaire et identification de cibles thérapeutiques « LUMINAL» « HER2 + » KRT 8/18 + ESR1 ESR1 + ESR1 +++ GRB7 ESR genes regulated TP53 * 71% BCL2 + RAS pathway «BASAL» « Normal like » TOP2A MYC KIT pathways EGFR « BRCA1 » ESR1KRT5/17 + HER2 – TP53 * 82% BCL2 EGFR Perou et al, Sorlie et al, Bertucci et al, Sotiriou et al, Hedenfalk et al, West et al Van de Rijn et al Am J Pathol 2002, Abd El Rehim et al J Pathol 2004 Identification de cibles potentielles ex. Cancer basal-like • Angiogenèse • EGF-R Thérapies ciblées • c-Kit • TOP2A → cible des anthracyclines • Instabilité génétique → DNA-damaging agents ( platinum compounds , . . . ) • p-53 → taxanes Principe: Identifier la voie moléculaire dérégulée Expression génomique CGH Hot spot mutations Cellule virtuelle Identification cible candidate bioinformatique Validation de la cible par analyses protéiques : RPPA / IHC / kinome arrays Programme PREDICT métastatique Vers une médecine personnalisée ! • Moyens : technologies innovantes – Identification des cibles – Développer de nouvelles molécules • Identifier les mécanismes de résistance et comment les contourner – Ex: mutation PI3K, PTEN, KRAS etc • Monitoring des tumeurs durant le traitement : les biomarqueurs – Cellules Tumorales Circulantes (CTC) Etude HERA : Apport de la cible Résistance au trastuzumab Approche monogénique Mécanisme de résistance • • • • • • Mutation PI3K Perte PTEN Mutation AKT Hétérodimérisation Déficit immunitaire ……… Drogue spécifique EVEROLIMUS => PERTUZUMAB => T-DM1 Association trastuzumab everolimus Pandolfi, NEJM, 2004 Vers une médecine personnalisée ! • Moyens : technologies innovantes – Identification des cibles – Développer de nouvelles molécules • Identifier les mécanismes de résistance et comment les contourner – Ex: mutation PI3K, PTEN, KRAS etc • Monitoring des tumeurs durant le traitement : les biomarqueurs – Cellules Tumorales Circulantes (CTC) Marqueurs tumoraux • • • • PSA CA125 CA15.3 ….. => => => Limites : - Spécificité, sensibilité - Délai de variation Prostate Ovaire Sein Model of tumor cell circulation and cancer dormancy Tumor cells with stem cell properties (red cells) and without stem cell properties (blue cells) are released from the primary tumor into the blood circulation. Pantel, K, Nature Reviews Clin Oncol, 2009 Méthodes de détection des DTC (disseminated tumor cells) au niveau médullaire on EDTA 1x10 6 CMN/cytospot X Same number of control slides Adapted from Pantel K, Nature Cancer Reviews, 2004, 4, 448 3 slides Détection dans le sang Pantel, 2008 Marqueurs Epithéliaux Phénotype différentiel cellules épithéliales / hématopoïétiques Antigènes Anticorps Epithelial Membrane Antigen (EMA) Epithelial Cell Adhesion Molecule EpCAM BerP4 Mucin 1 (TAG12) 2E11 Cytokératine pancytokeratin K 8,18,19 K 18 K8, 18 KL1,AE1AE3 A45B/B3 CK2 CAM5.2 Détection des cellules tumorales circulantes CellSearch™ System MagNestTM Epithelial Cell Kit Technique Cellsearch Taux de CTC avant traitement: facteur pronostique pour la survie globale au stade métastatique Colon n=451 %Probability of Survival Sein n=177 100 Prostate n=219 Logrank p < 0.0001 Logrank p< 0.0001 Logrank p < 0.0001 90 < 5CTCs n = 89 (50%) 80 < 5CTCs <3CTCs < n = 334 (74%) 70 n= 94 (43%) 60 21.9 Months 50 10.9 Months 40 21.7 Months 19.1 Months 8.5 Months 11.5 Months 30 10 n= 88 (50%) 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 > 5CTCs n=125 (57%) > 3CTCs n = 117 (26%) > 5CTCs 20 50 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Time from Baseline (Months) Cristofanilli et al NEJM August 2004 JCO March 2005 Cohen et al JCO July 2008 Cohen, Ann Oncol 2009 De Bono et al CCR October 2008 24 26 28 30 SWOG 0500 (Sponsor: Veridex) Metastatic Breast Cancer Starting 1st Line Chemotherapy N = 350 *Baseline blood draw / begin new therapy *2 x 8ml CellSave tubes 1 x 10mL EDTA Processed at: •Immunicon •Impath Labs End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle Group A – Same Therapy N = 246 <5CTC ≥5CTC Group B - Randomized N = 104 Arm 1- same therapy N = 52 End Therapy / Final Blood draw Analysis & Report 1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up) 2º End point = QOL (SWOG Method) Arm 2 – Δ Therapy N = 52 Concordance between DTC and CTC detection in breast cancer ICC: immunocytostaining; IMS: immunomagnetic selection Author Year Stage Technique N pts Concor dance Pierga149 2004 I-IV ICC 114 66% <0.001 Wiedswang150 2005 I-III ICC+ IMS 341 80% 0.09 Müller151 2005 I-III ICC 53 85% 0.03 Benoy152 2006 I-IV RT-PCR 148 68% 0.3 Fehm153 2009 I-III ICC/ RT-PCR 414 77% 0.05 39 69% 0.01 Correlation (p) Slade154 2009 I-III ICC/RTPCR/Cellsearch® Daskalaki155 2009 I-II RT-PCR 165 94% <0.001 Schindlbeck156, 157 2009 I-IV ICC/Cellsearch® 151 69% 0.001 Caractérisation phénotypique des cellules micrométastatiques Author n MRD HER2 status pT HER2 status DTC / CTC Concordance Juestock et al. 129 DTC 26% 38% 68% Braun et al. 24 DTC 29% 63% 56% Solomayer et al. 45 DTC 29% 44% 63% Becker et al. 105 DTC 25% 21% 77% Banys et al. 31 DTC 16% 26% 64% Wülfing et al. 27 CTC 11% 52% 52% Fehm et al. 56 CTC 12% 36% 56% Apostolokai et al. 214 CTC 11% 25% 63% Average - - 20% 38% 62% Etude des cellules circulantes -Standardisation des techniques de détection pour une utilisation en routine : obstacle à l’utilisation: avantage du CellSearch -Nécessité de techniques plus sensibles et plus spécifiques -Outils pronostique mais aussi prédictif (surrogate marker) suivi du traitement Etude des cellules circulantes -Reflet de la maladie métastatique BIOPSIE LIQUIDE qui peut-être répétée au cours de l’évolution tumorale? -La moelle osseuse est-elle un réservoir de cellules tumorales dormantes? Cible thérapeutique ? -L’étude des DTC (Disseminated Tumor Cell) au niveau médullaire doit se poursuivre car valeur clinique différente Phénotypage moléculaire et cancérologie personnalisée ! • Moyens : technologies innovantes – Identification des cibles – Développer de nouvelles molécules • Identifier les mécanismes de résistance et comment les contourner – Ex: mutation PI3K, PTEN, KRAS etc • Monitoring des tumeurs durant le traitement : les biomarqueurs – Cellules Tumorales Circulantes (CTC) Evolution sur 10 ans cancers du sein RE+ 6% 32% 27% Thérapies ciblées Hormonothérapie Chimiothérapie 49% 67% 18% 2001 2011 Vision du future • 100aines de molécules dans le pipeline • Cibler la bonne drogue • 2 challenges : – Comprendre la génétique des cancers – Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques CONCLUSION : Avenir Cancer localisé Cancer métastatique 1e ligne Biopsie HT CTC 3e ligne Analyse moléculaire Analyse moléculaire Traitement A Traitement A Traitement A Traitement B Traitement B Traitement B Traitement C Traitement C Traitement C Analyse Signature moléculaire moléculaire CT 2e ligne BACK UP EGFR : cible variable Erbitux, Vectibix => Colon, ORL Iressa, Tarceva => Poumon EGF-R EGFR et Cancer du poumon • Réponse aux Inhibiteurs de tyrosine kinase ( ITK ) – Non corrélée à l’expression de EGFR – Corrélée à : • • • • Adénocarcinome Non fumeur Asiatique Sexe féminin Facteur moléculaire prédictifs de réponse ? Mutations de l’EGFR et Sensibilité au Gefitinib / Erlotinib EGF ligand binding Tyrosine kinase TM 718 18 G719A/C DFG 745 GXGXXG Exon: K Domaine de P Y Y Y Y 858 861 K 964 DFG L L 19 LREA deletion 20 21 L858R Lynch et al ’04; Paez et al ‘04; Pao et al ‘04 22 L861Q 23 24 Survie : Statut EGFR et ITK 1. 0 ITK Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) 0. 8 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 4 8 12 Months 16 20 24 EGFR mutation negative Probability of progression-free survival Probability of progression-free survival EGFR mutation positive 1. 0 ITK Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85) 0. 8 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 4 8 12 16 20 Months Mok et al ‘09 24 Poumon et Gène de Fusion EML4ALK Fusion de la partie N terminale de EML4 (Echinoderm Microtubule- Associated Protein-Like 4) et de la région codant la partie intracellulaire d'ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) avec une activité tyrosine kinase 1 Détermination par FISH HELP 496 Basic EML4 1 981 WD 496 1059 EML4-ALK variant 1 1 1058 ALK La protéine ALK induit 1620 Kinase TM une prolifération et une inhibition de l'apoptose 4 à 5 % des caucasiens et 7 à 8% des asiatiques Y. Bang et al. ASCO 2010. Abstract 3 Thérapeutique EML4-ALK • Identification d’une cible => sélection des patients => amélioration de la survie Cancer du poumon : Identification de multiples sous-types Adaptation de traitements différents selon le statut moléculaire Nouvel arsenal thérapeutique: -Anti-EGFR si mutations EGFR Inconnu 65% -Inhibiteurs EML4-ALK -Chimiothérapie à base de sels de platine si déficit du mécanismes de réparation (défaut ERCC1 – système NER) …….. autre2% Ras 15% EGFR 10% Met 1% PDGFRa Alk 4% Ros 4% 1% EGFR et Cancer du colon • Absence de réponse aux ITK mais réponse aux anticorps • Pas de corrélation avec l’expression EGFR en IHC Facteur prédictif de réponse au mab anti-EGFR ? K-Ras et B-Raf : mutations et réponses thérapeutiques EGFR PI3K Mutations EGFR rares Ras Mutations Raf Akt mTor MEK ERK prolifération Importance du statut K-ras K-ras muté 7.4 vs 7.3 sem K-ras sauvage 12.3 vs 7.3 sem Amado, R. G. et al. J Clin Oncol; 26:1626-1634 2008 Conclusion • Mutation K-RAS : facteur prédictif de non réponse aux anti-EGFR • Adaptation du traitement sur les données de biologie moléculaire • Distinction entre plusieurs sous-types – Kras muté – Braf muté (a valider) …. GIST et Imatinib / Sunitinib • Tumeurs rares développées à partir des cellules de cajal (Gastro-Intestinal Stromal Tumor) • Expression de c-kit (réc. transmembranaire à activité tyrosine kinase) et PDGFR • Traitement par Glivec, Sutent… • Facteurs prédictifs de réponse ??? Mutations de KIT et PDGFRa dans les GIST Mutations activatrices PDGFRa KIT (8%) (78%) Sensible au Glivec® Fréquence des mutations : 86% Exon 9 (10%) Exon 11 (67%) Membrane Exon 12 (0.9%) Exon 13 (0.5%) Exon 14 (0.3%) Cytoplasme Exon 17 (0.5%) Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR. 2003 Exon 18 (6.3%) Résistant au Glivec® Survie sans progression selon statut c-KIT 100 KIT exon 9 mutants 90 80 Median SSP (months) 6 / 19 70 3-year estimate (%) 5 / 17 60 P value (logrank test) 0.017 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 Years KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg GLIVEC Other patients: 400 mg / 800 mg GLIVEC 4 5 Comment sélectionner les cibles? • Règles générales: Expression → Cible possible Expression + Activation → Cible prometteuse Expression + Activation + Mécanisme → Cible majeure Expression + Activation + Mécanisme + Drogue → Étude clinique Take Home Message • Pharmacogénomique – Approche indispensable à l’évolution vers un traitement à la carte – Identification de multiples sous-types différents de cancers => classification moléculaire – Problèmes futurs des études cliniques (effectifs faible et difficultés de recrutement) – Modèles mathématiques et statistiques
